復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

轉(zhuǎn)移性大腸癌化療方案的選擇

郭偉劍

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

轉(zhuǎn)移性大腸癌；化療；新藥應用

近10年來，轉(zhuǎn)移性大腸癌的內(nèi)科治療效果取得了較大進步。盡管有效的化療藥物并不多，但作為主要治療手段已將轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的中位生存期延長，分子靶向藥物也是在應用化療的基礎上進一步延長生存期。目前治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的國際標準化療藥物包括3種：5-FU或口服藥xeloda、奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)、伊立替康(irinotecan，CPT-11)。此外，雷替曲塞、替吉奧也在轉(zhuǎn)移性腸癌的治療中取得了一定療效，提供了新的選擇。由于患者的病情不同，如何選擇與優(yōu)化藥物組合與治療方案以提高療效、減輕藥物引起的不良反應是學者們應該思考的問題?，F(xiàn)回顧相關的臨床試驗結(jié)果，并依此對如何優(yōu)化選擇治療藥物與方案進行分析與探討。

治療方案的選擇需根據(jù)不同的治療目的、患者的身體狀況等做出合理的選擇。由于近年充分肯定了大腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的療效(切除可獲得40%以上的5年生存率，如此效果可認定為“根治性切除”)，從而使轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療目的除過去的延長生存、提高生活質(zhì)量以外，增加了“治愈性”這一更為積極的目標。對于可切除的肝轉(zhuǎn)移應積極切除或輔以圍手術期的化療，對于潛在可切除病灶則應先采用內(nèi)科治療，使病灶縮小以爭取獲得根治性切除的機會。

1 化療藥物與方案的選擇

5-FU或其衍生物為治療腸癌的最有效及最常用的藥物，也是聯(lián)合方案的基礎藥物。由于5-FU的半衰期短，且屬于細胞周期特異性藥，故療效與藥物的持續(xù)作用時間有關，采用持續(xù)靜脈滴注(civ)的方法可提高療效，另靜脈滴注時采用生化調(diào)節(jié)劑亞葉酸鈣(CF，LV)可增敏，最常用的為每2周重復的LV/5-FU(de Gramont)方案。5-FU的前體藥物xeloda與CF/5-FU的療效相近，但口服更為方便。

研究發(fā)現(xiàn)，對于轉(zhuǎn)移性腸癌的姑息治療，充分應用過5-FU、L-OHP、CPT-11共3種化療藥物的患者方可獲得最長的生存期［1］。然而，3種藥物在時間與空間上如何選擇、搭配與合理安排：單藥序貫，還是兩藥或三藥聯(lián)合。

1.1 兩藥聯(lián)合、序貫

目前，兩藥聯(lián)合為最常用的方案：CF/5-FU(civ)與L-OHP聯(lián)合組成的FOLFOX方案，或與CPT-11聯(lián)合組成的FOLFIRI方案。其中FOLFOX方案中的CF/5-FU可采用xeloda代替即為XELOX(xeloda+L-OHP)方案，其療效與FOLFOX相近；而xeloda與CPT-11的聯(lián)合方案XELIRI 則由于療效不如FOLFIRI，且藥物毒性大而一般不采用。

V308試驗［2］比較了一線FOLFOX序貫二線FOLFIRI與一線FOLFIRI序貫二線FOLFOX的療效，結(jié)果兩組均取得了較好的療效，一線治療緩解率(remission rate，RR，54% vs 56%)、中位總生存期(median overall survival，mOS，20.6 vs 21.5個月)差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而二線的RR(4% vs 15%)與二線的中位無進展生存期(median progression free survival，mPFS，2.5 vs 4.2個月)則以后者為高。從二線治療的RR與PFS考慮，以先用FOLFIRI再序貫FOLFOX為佳；而從OS考慮，孰先孰后對療效無明顯影響，均可采用。V308試驗結(jié)果提示兩藥聯(lián)合、序貫可取得較好效果，從而奠定了這一模式作為標準治療的地位。

不過，這樣的序貫治療中有一個問題需要考慮：一線FOLFOX或FOLFIRI失敗以后是否有必要在二線中繼續(xù)使用已在一線中失敗、抗藥的5-FU？有研究顯示，二線中FOLFOX還是優(yōu)于L-OHP單藥［3］，這可能因5-FU與L-OHP有協(xié)同作用。因此，盡管5-FU在一線中已用過，還是有必要在二線中與L-OHP聯(lián)合。但二線中FOLFIRI在V308試驗中的療效并不優(yōu)于CPT-11單藥在EPIC研究［4］中的療效(RR：4.0% vs 4.2%；mPFS：2.5 vs 4.0個月)；另外在包含多組的FOCUS Ⅲ期對照研究中，一線5-FU失敗后二線FOLFIRI組與CPT-11單藥組的療效相似。因而，一線FOLFIRI失敗后二線宜采用FOLFOX，而一線FOLFOX失敗后二線采用FOLFIRI并不一定優(yōu)于CPT-11單藥，尤其對于身體情況欠佳者更宜采用CPT-11單藥。

除了含5-FU類的方案，還有L-OHP與CPT-11兩藥聯(lián)合的IROX方案。一線治療中IROX方案療效不如含5-FU類的聯(lián)合方案而不被推薦，但NCCN指南推薦其可以應用于一線采用5-FU類單藥治療失敗后的二線治療。

化療持續(xù)應用所帶來的不良反應也不容忽視。OPTIMOX1/OPTIMOX2研究則提示在應用FOLFOX方案3個月后可采用CF/5-FU單藥維持，至腫瘤進展后再用FOLFOX，療效不受影響而不良反應明顯減輕。這種“打打停停”、單藥維持的方式也可推之于應用XELOX方案或FOLFIRI方案者，在聯(lián)合化療3～4個月，腫瘤獲得控制以后可采用單藥維持；維持藥物CF/5-FU也可以由xeloda代替，更為方便。

1.2 單藥序貫還是兩藥聯(lián)合

CARIO研究［5］采用隨機分組，一組給予單藥序貫：一線xeloda，二線CPT-11，三線L-OHP＋xeloda；另一組給予兩藥聯(lián)合、序貫：一線XELIRI (xeloda＋CPT-11)，二線XELOX (xeloda＋L-OHP)。結(jié)果一線化療的RR兩藥聯(lián)合組明顯高于單藥組(41% vs 20%)，一線的PFS也以兩藥聯(lián)合組為長，但兩組OS差異無統(tǒng)計學意義，不良反應以單藥組為輕。其他還有FOCUS、FFCD等研究取得了類似的結(jié)果。這就提示兩種方法的總體療效相近，均可采用，但又各有所長，單藥組不良反應輕，而兩藥組腫瘤緩解率高。因而對于高齡、體弱、一般情況欠佳、腫瘤負荷小、發(fā)展緩慢、非重要臟器轉(zhuǎn)移、無癥狀時宜采用單藥序貫，以減少藥物不良反應、保證生活質(zhì)量；相反，對于年輕、身體情況好、腫瘤負荷大、發(fā)展迅速、重要臟器轉(zhuǎn)移、或存在腫瘤引起的癥狀時則宜采用兩藥聯(lián)合，以盡快控制腫瘤、緩解癥狀并提高生活質(zhì)量、延長生存期。但需要注意的是，CARIO研究中的兩藥聯(lián)合組一線所采用的XELIRI方案并非標準方案，療效不如FOLFIRI方案；此外，數(shù)項單藥序貫治療研究的mOS均不如V308研究中所采用的FOLFOX、FOLFIRI兩藥聯(lián)合、互為一、二線序貫的結(jié)果。因而，兩藥聯(lián)合、序貫仍被認為標準方案，適用于身體狀況良好的多數(shù)患者；對于年老體弱、或腫瘤負荷小且發(fā)展慢的患者可采用單藥序貫的方式。

1.3 兩藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合

有兩項研究采用三藥聯(lián)合方案 FOLFOXIRI(CF/5-FU＋L-OHP＋CPT-11)，并與兩藥聯(lián)合的FOLFIRI對比。一項研究采用CPT-11(150 mg/m2)第1天，L-OHP (65 mg/m2)第2天，LV(200 mg/m2)第2～3天，5-FU 400 mg/m2靜脈滴注后600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，第2、3天，相比在RR、PFS、OS方面差異均無統(tǒng)計學意義［6］。另一項研究采用CPT-11(165 mg/m2)第1天，L-OHP(85 mg/m2)第1天，LV(200 mg/m2) 第1天，5-FU(3 200 mg/m2) 48 h civ，結(jié)果在RR、PFS、OS方面均明顯優(yōu)于FOLFIRI方案，尤其RR高達66%，明顯高于FOLFIRI的41%，但同時不良反應明顯增加［7］。比較上述的兩項研究可以發(fā)現(xiàn)：前一項研究藥物劑量相對低，且CPT-11第1天用，另兩藥第2天開始用；后一項研究藥物劑量相對高且3藥同時開始應用，這可能是兩項研究取得不同結(jié)果的原因。提示采用劑量較高的方案可能取得更高的RR，但明顯增加的不良反應也不容忽視。因而，3藥聯(lián)合僅適合于年輕體壯、急需控制腫瘤、有可能爭?、蚱谇谐龣C會的患者。

綜上所述，化療方案需根據(jù)治療目的及患者身體情況、腫瘤負荷等不同情況進行選擇，對于潛在可切除的肝轉(zhuǎn)移患者，治療目的在于縮小腫瘤、爭取切除的機會，也就是爭取“治愈”或“長期生存”的機會，此時應采取RR高的方案，不惜藥物引起的不良反應與經(jīng)濟的代價，因暫時的不良反應可能換來長期生存的結(jié)果，可采用兩藥聯(lián)合的方案或同時結(jié)合靶向治療藥物，年輕體壯的可采用3藥聯(lián)合化療；對于沒有切除可能的轉(zhuǎn)移性腸癌，治療目的是姑息性的，在延長生存期的同時盡可能減少藥物不良反應、保證生活質(zhì)量：對于高齡體弱、一般情況欠佳、腫瘤負荷小且發(fā)展緩慢、非重要臟器轉(zhuǎn)移、無癥狀者可采用單藥序貫；對于一般情況良好、腫瘤負荷大、發(fā)展迅速、重要臟器轉(zhuǎn)移、存在腫瘤引起的癥狀時宜采用兩藥聯(lián)合、序貫；對于年輕體壯、急需控制腫瘤時也可以考慮采用3藥聯(lián)合，但要注意不良反應。此外，還需在治療過程中根據(jù)腫瘤的變化、患者身體狀況的改變及對治療不良反應的耐受性等及時、動態(tài)改變治療策略與方案，如對不能耐受聯(lián)合化療的患者可先采用單藥化療或結(jié)合靶向藥物，某些患者可因腫瘤得到一定控制而身體狀況得到改善，此時如腫瘤負荷仍較大可改為兩藥聯(lián)合方案，“乘勝追擊”以獲得更好的腫瘤控制效果；對于聯(lián)合化療控制腫瘤以后如變?yōu)榭汕谐蚓窒?，則及時采用手術切除或射頻治療等以清除殘留灶并爭取長期生存的機會，如仍無切除機會則可改為單藥維持，所謂“窮寇莫追”，因化療不可能治愈疾病，持續(xù)的聯(lián)合化療只會帶來更多的不良反應，而需要保存實力、在維持治療失敗腫瘤再次進展時再給予聯(lián)合化療；對于身體狀況良好、而腫瘤負荷小且發(fā)展緩慢、無切除可能的患者可給予一線5-FU類單藥化療，在腫瘤進展時如腫瘤負荷仍小可繼續(xù)單藥序貫方式，二線采用CPT-11單藥，如腫瘤負荷變大且發(fā)展變快時二線可改用兩藥聯(lián)合方案IROX，或結(jié)合分子靶向藥物。

2 新藥的應用

實際上，雷替曲塞、S-1并非真正意義上的新藥，只是因其在結(jié)腸癌中的研究還不多，應用尚不廣泛，還未成為國際標準，此處且稱之為“新藥”。

2.1 雷替曲塞

雷替曲塞的作用機制與5-FU有類似之處，均作用于TS酶，但其通過葉酸結(jié)合位點與TS酶結(jié)合。雷替曲塞的半衰期較長，只需3周用藥1次(靜脈滴注15 min)即可，較為方便，一般沒有5-FU類的心臟毒性與口腔黏膜潰瘍等不良反應，但可導致部分患者的肝功能損傷。早年的研究發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞治療晚期腸癌的療效近于傳統(tǒng)用法的CF/5-FU［8］；國產(chǎn)雷替曲塞的Ⅲ期臨床試驗由李進教授牽頭開展［9］，對照組采用傳統(tǒng)用法(bolus)的CF/5-FU聯(lián)合L-OHP每3周方案(FLO方案)治療轉(zhuǎn)移性腸癌；研究組采用雷替曲塞(3 mg/m2)聯(lián)合L-OHP (130 mg/m2)每3周方案，結(jié)果雷替曲塞組的RR達29.1%，高于對照組的17.0%(P=0.043)，雷替曲塞組的中位疾病進展時間(median time to progression，mTTP)也長于對照組(8.7 vs 7.2個月，P=0.043)；亞組分析則顯示，對于一線治療患者，兩組的RR差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而對于二線治療患者，雷替曲塞組的RR明顯高于對照組(29.4% vs 12.8%，P=0.045)。該項研究證實了雷替曲塞的治療價值，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組的總體療效優(yōu)于5-FU聯(lián)合奧沙利鉑組的原因可能有兩方面：5-FU沒有采用civ的方法影響其療效；研究包含一線、二線治療患者，二線治療的患者已在一線時應用過5-FU且失敗，二線再應用5-FU的療效相對有限。值得注意的是，盡管對照組5-FU未采取civ方法，但對于二線治療患者，對照組FLO的RR(12.8%)與V308試驗的二線FOLFOX(15%)相近，而雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組的RR明顯提高(29.4%)，提示二線治療中雷替曲塞優(yōu)于5-FU，對于一線5-FU失敗的患者改用雷替曲塞可能有助于提高療效。

5-FU類藥物仍是晚期腸癌一線治療的標準藥物，但對于不適合5-FU的患者包括不能耐受5-FU的毒性、或不能靜脈PICC置管以行5-FU civ者、已對5-FU耐藥者可考慮采用雷替曲塞替代。

2.2 S-1

S-1為口服復方制劑，由于含有DPD酶抑制劑而有助于抑制5-FU有效成分的降解，從而起到模擬5-FU civ的效果。S-1最早被用于胃癌的治療，療效不差于或優(yōu)于5-FU civ的效果。有一項Ⅲ期臨床試驗比較了S-1聯(lián)合L-OHP的SOX方案與標準方案XELOX(xeloda+L-OHP)一線治療轉(zhuǎn)移性腸癌的療效［10］，SOX方案組的mPFS非劣于XELOX組［8.5 vs 6.7個月，P(非劣效性檢驗)＜0.000 1，P(Log-Rank檢驗)=0.09］， SOX組RR高于XELOX組(47.3% vs 33.5%，P=0.012)。該項研究結(jié)果提示，SOX方案可成為晚期腸癌一線治療的新選擇。在二線治療中，也有隨機對照研究發(fā)現(xiàn)S-1聯(lián)合CPT-11的療效與標準方案FOLFIRI相近［mPFS 5.8 vs 5.1個月，P(非劣效性檢驗)=0.039］［11］。此外，在S-1治療晚期胃癌的國內(nèi)上市臨床試驗中曾發(fā)現(xiàn)，對照組5-FU civ治療進展后部分患者交叉到S-1的口服治療，仍取得了14%的RR，提示其確實可部分克服5-FU的抗藥性，可用于已對5-FU抗藥腫瘤的治療。對于晚期腸癌，也有小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)單藥S-1用于5-FU失敗的二線治療取得了7%的RR，也提示其可能部分克服5-FU抗藥性［12］。

綜上所述，S-1可作為晚期腸癌治療的新選擇，尤其對于不能耐受xeloda的手足綜合征、不適合靜脈PICC置管行5-FU civ的患者，S-1的骨髓抑制毒性略重于xeloda，而手足綜合征的發(fā)生率則明顯低于xeloda。

3 可切除肝轉(zhuǎn)移的圍手術期治療

大腸癌肝轉(zhuǎn)移的切除可獲得40%以上的5年生存率，療效已接近于Ⅲ期腸癌，如此效果可認定為“根治性”，圍手術期的化療稱之為“輔助治療”可能更為合適。EPOC研究發(fā)現(xiàn)，可切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移圍手術期采用FOLFOX(術前、后各行FOLFOX化療6次)3年無復發(fā)生存率可提高9.2%，盡管最終的總生存差異無統(tǒng)計學意義，還是顯示FOLFOX的圍手術期化療有一定價值，因總生存受到復發(fā)后的治療及非腫瘤原因所致死亡的影響［13］。最近，ASCO公布了新EPOC研究：采用FOLFOX聯(lián)合靶向藥物西妥昔單抗(EGFR抗體)圍手術期治療可切除及邊界可切除肝轉(zhuǎn)移的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用FOLFOX化療相比，療效不僅沒有提高反而降低［14］。這一結(jié)果也與Ⅲ期腸癌的輔助治療中增加靶向藥物并不能提高FOLFOX化療效果的結(jié)果相吻合。因而，對于可切除肝轉(zhuǎn)移患者，宜采用FOLFOX方案圍手術期輔助化療，不應采用靶向藥物。

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