李俊萱 于海食* 宋雨婷 賈強(qiáng)華

（1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方學(xué)院，河北 廊坊 065001)

黃藥子的現(xiàn)代研究進(jìn)展

李俊萱 于海食* 宋雨婷 賈強(qiáng)華

（1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方學(xué)院，河北 廊坊 065001)

本文就通過查閱近10年有關(guān)黃藥子的文獻(xiàn)，綜述黃藥子的化學(xué)成分，毒性及機(jī)制，減毒方法，藥理作用及臨床應(yīng)用，為黃藥子的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

黃藥子；化學(xué)成分；毒性及機(jī)制；減毒方法；藥理性質(zhì)；臨床應(yīng)用

1 藥物功效與主治

黃藥子正品為薯蕷科黃獨(dú)DNn.b lbifera L.的塊莖。味甘、性平。最早著錄于唐代孫思邈的《千金月令》，記載以萬州黃藥子浸酒可治癭疾，《開寶本草》、《嘉佑本草》、《圖經(jīng)本草》及《證類本草》等記載除了上述功效外還可治療惡腫瘡瘺，喉痹、蛇犬咬毒等，《證類本草》、《本草綱目》還增加了咯血、衄血方等[1]。

2 主要成分

黃藥子的化學(xué)成分較復(fù)雜，主要含二萜內(nèi)酯、甾體皂苷、黃酮及酚酸類、糖、淀粉、皂苷、鞣質(zhì)等多種成分。

2.1 二萜內(nèi)酯

二萜內(nèi)酯類是其發(fā)揮抗腫瘤、抗炎、抗菌生物活性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，同時(shí)也是其誘導(dǎo)肝毒性的主要毒性成分。日本學(xué)者從黃藥子中分得了8個(gè)降二萜內(nèi)酯類成分，即黃毒素A-H及2種苷類衍生物disbulbinoside D與F。孟加拉學(xué)者自黃藥子中分得了8-表黃毒素乙酸酯。國內(nèi)學(xué)者從黃藥子中分得了2個(gè)二萜內(nèi)酯類化合物，分別為diosbuibinoside I與J，還有從黃藥子中分離鑒定4個(gè)新二萜內(nèi)酯類化合物分別為黃毒素K-M和disbulbinoside G[2]。

2.2 甾體皂苷

我國學(xué)者在南京藥材站售出的黃藥子中檢測其含有薯蕷皂苷元、薯蕷次苷甲、箭根薯皂苷、胡蘿卜苷等。在云南師宗樣品種測含薯蕷皂苷元1.69%，楚雄、麗江、蒙自、車?yán)飿悠泛可跷?。印度產(chǎn)黃獨(dú)只含痕跡的皂苷，而巴西產(chǎn)的塊莖含皂苷5.77%。墨西哥產(chǎn)黃獨(dú)的塊莖含薯蕷皂苷元0.45%，約莫皂苷元0.02%和克里托皂苷元0.03%[2]。

2.3 黃酮類及酚酸類

黃藥子具有強(qiáng)抗氧化活性可能與其含有黃酮類和酚酸成分有關(guān)。黃酮類成分主要有3，7-二甲氧基山奈酚、3，7-二甲氧基槲皮素。山核桃素、3，5-二甲氧基山奈酚、3，5，3'-三甲氧基槲皮素、楊梅樹皮素[3]、3，7-二甲氧基-5，4'-二羥基黃酮、3，7-二甲氧基-5，3'，4'-三羥基黃酮和大黃素[4]。國產(chǎn)黃獨(dú)塊莖中還含有原兒茶酸、香草酸、異香草酸、琥珀酸、莽草酸、棕櫚酸等[3]。

2.4 其他成分

黃藥子中分得一種生物堿即二氫薯蕷堿，塊莖中含有鞣質(zhì)、蔗糖、淀粉[2]，另外，中還含有一些微量元素，諸如：鐵、錳、鎳、鋅等[4]。有學(xué)者從黃藥子中首次分離出正二十酸單甘油酯、山崳酸、2，3'-二羥基-4'，5'-二甲氧基聯(lián)芐、阿魏酸二十二酯、3，4'，5-三羥基-3'-甲氧基聯(lián)芐、腺苷等成分[5]。

3 毒性及機(jī)制

有關(guān)其毒性以上本草均未提及?！侗静菔斑z》中“土芋蔓生，葉如豆，其根圓卵，食后彌吐，人不可食”的著述是最早的記載，之后《本草匯言》載“今人不復(fù)用者，因久服有脫發(fā)之虞，知其為涼血、散血明矣”；明代《滇南本草》還記載“味苦，性大寒，不可入藥，醫(yī)馬之良藥”?！侗窘?jīng)逢源》：“黃獨(dú)，即土芋，甘辛寒小毒，不可溺灌，灌之則苦”[6]。

現(xiàn)代研究表明黃藥子的毒性主要對肝腎組織造成損害，表現(xiàn)為胃納減退、乏力、上腹部飽脹、惡心及肝脾腫大和黃疸等，嚴(yán)重者會出現(xiàn)肝腎衰竭甚至死亡[7，8]。此外，還有其對甲狀腺毒性的文獻(xiàn)的相關(guān)報(bào)道[6]。

3.1 對肝臟毒性機(jī)制

現(xiàn)代藥理研究表明，黃藥子對肝臟的毒性主要包括對肝臟細(xì)胞的直接損傷和破壞肝細(xì)胞代謝途徑（如對膽鹽的刺激）兩個(gè)環(huán)節(jié)所導(dǎo)致的肝結(jié)構(gòu)損害。其中細(xì)胞膜的氧化損傷和藥物代謝過程中生物轉(zhuǎn)化功能異常，是造成肝損傷的重要原因。有學(xué)者[9]發(fā)現(xiàn)黃藥子醇提物Caco-2細(xì)胞攝取對正常人肝細(xì)胞HL-7702和肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞活力有毒性，細(xì)胞上清液中，ALT、AST和MDA（是過氧化脂質(zhì)LPO主要成分之一）含量增加，GSH-PX含量減少。為闡明黃藥子肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)提供依據(jù)。

直接損傷機(jī)制：線粒體的氧化損傷是黃藥子的主要肝毒性機(jī)制之一[10]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝臟損傷主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞排列不規(guī)則，細(xì)胞核縮小，核膜曲度增加或細(xì)胞核皺縮，核仁體積增大，核異染色質(zhì)凝集，胞質(zhì)可見大量增生的脂滴和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，線粒體腫脹，可見髓樣變性線粒體，肝血竇周間隙結(jié)構(gòu)不清，肝竇間隙消失，肝細(xì)胞表面微絨毛融合，細(xì)胞內(nèi)脂滴明顯增多。線粒體可氧化糖類、脂肪為機(jī)體提供能量，若線粒體損傷，能量供應(yīng)減少，因此出現(xiàn)倦怠、對外界刺激不敏感和體質(zhì)量減輕等表現(xiàn)。另有實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)黃藥子損傷肝細(xì)胞線粒體后，肝細(xì)胞ATP缺乏，胞膜受損，跨膜Ca2+內(nèi)流增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等胞內(nèi)鈣庫釋放Ca2+增多，胞膜Ca2+泵排Ca2+能力和Ca2+-Mg2+-ATP酶攝Ca2+能力減弱，結(jié)果導(dǎo)致胞漿內(nèi)鈣超載，線粒體保護(hù)性攝取胞漿內(nèi)游離Ca2+以平衡鈣穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致自身鈣超載，肝細(xì)胞鈣超載必然伴隨線粒體鈣超載[11]。

破壞代謝途徑機(jī)制：黃藥子可抑制肝微粒中GST、GSH-PX及SOD的活性，表明其毒性作用的產(chǎn)生于抑制肝抗氧化酶和藥物代謝酶活性密切相關(guān)[4]。黃藥子的乙醇提取物及乙酸乙酯提取物為黃藥子的急性肝毒部分，從內(nèi)源性物質(zhì)膽汁酸代謝網(wǎng)絡(luò)分析中藥黃藥子及其所含主要成分黃獨(dú)素B的肝毒性。

膽汁酸是由膽固醇在肝臟合成的一系列膽甾烷類內(nèi)源物質(zhì)，正常情況下，膽汁酸的代謝處于平衡狀態(tài)，但由于膽汁酸的代謝、排泄受到阻斷造成膽汁淤積可以造成肝臟的功能性損傷，引起線粒體損傷，進(jìn)而造成肝細(xì)胞的凋亡和衰竭。因此用膽汁酸作為生物標(biāo)識物用來表征肝臟毒性。

黃藥子乙醇提取物和黃獨(dú)素B給藥后致肝毒性可能與膽汁淤積有關(guān)，其肝毒性和血清中膽汁酸濃度呈正相關(guān)[12]。在正常劑量下，由于肝臟的代償能力較強(qiáng)在一定范圍表現(xiàn)不明顯，當(dāng)累計(jì)用量＜1500g左右，其毒性有可逆性，超出此范圍，則呈現(xiàn)不可逆傾向，故臨床嚴(yán)格控制黃藥子的用量及給藥范圍，對預(yù)防毒性反應(yīng)的發(fā)生有重要意義[13]。

此外，通過實(shí)驗(yàn)分析證實(shí)了黃藥子甲醇提取物的氯仿層的肝毒性顯著[14]，其毒性機(jī)制與自由基損傷有關(guān)[15]。

3.2 對腎臟毒性機(jī)制

3.3 對甲狀腺的毒性

有文獻(xiàn)報(bào)道，黃藥子對甲狀腺也有一定的毒性。用黃藥子長期喂養(yǎng)小鼠，小鼠的甲狀腺質(zhì)量加大，濾泡至今變大，腔內(nèi)充滿濃稠的膠質(zhì)，濾泡上皮呈扁平狀，屬彌漫性膠質(zhì)性甲狀腺腫，與碘中毒所致的甲狀腺腫極為相似[6]。

4 炮制減毒方法

隨著近年來黃藥子臨床應(yīng)用研究的不斷發(fā)展，它的一些毒副作用逐漸顯現(xiàn)。運(yùn)用傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論探索減毒增效的有效方法和途徑，在降低或抑制其肝腎毒性的同時(shí)最大限度地發(fā)揮其特有的臨床療效。目前常用的減毒方法主要是通過配伍減毒，如當(dāng)歸配伍黃藥子，五味子配伍黃藥子，甘草配伍黃藥子。

當(dāng)歸水液煮黃藥子炮制法，當(dāng)歸對黃藥子導(dǎo)致的肝超微結(jié)構(gòu)的損害起保護(hù)作用[16]，其對黃藥子致肝臟grp78和bad基因表達(dá)上調(diào)的拮抗作用，降低ERS發(fā)生程度[17]，并可防治停藥后肝纖維化的發(fā)生。當(dāng)歸水煮黃藥子以及生黃藥子，用其水液與黃藥子同煮的醇溶性浸出物及水溶性浸出物含量明顯高于其他炮制法[18]。

用五味子與黃藥子配伍應(yīng)用，可為緩解黃藥子肝腎毒性的有效途徑[19]。五味子配伍黃藥子后對多種原因造成的急慢性肝損傷具有保護(hù)作用，能減輕肝細(xì)胞壞死，防止脂肪變性，抗纖維化，并使血清中ALT活性顯著降低。另外，五味子含多種成分能明顯誘導(dǎo)小鼠和大鼠肝微粒細(xì)胞色素P450的活性，配伍后增強(qiáng)肝臟的解毒功能。腎臟病理結(jié)果顯示五味子配伍后使得黃藥子對腎臟毒性降低，但其拮抗黃藥子腎毒性的作用尚待進(jìn)一步研究。

甘草配伍黃藥子[20]，甘草能明顯降低黃藥子的肝毒性，能顯著抑制黃藥子造成的小鼠肝臟腫大、體質(zhì)量增長緩慢，降低血清中ALT、AST、ALP的活性，改善肝臟組織學(xué)形態(tài)病變，其中黃藥子甘草（1∶2）配伍優(yōu)于（1∶1）、（2∶1）配伍組。

5 藥理影響及臨床應(yīng)用

5.1 抗炎

曾有研究表明：黃藥子的甲醇提取物及其氯仿部位能顯著抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹和角叉萊膠所致的大鼠足跖腫脹[21]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)對黃藥子的抗炎活性部位進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)分離，得到黃獨(dú)乙素、黃獨(dú)素、硬脂酸、β-谷甾醇以及胡蘿卜苷五個(gè)化合物，并證實(shí)了黃獨(dú)乙素是抗炎活性成分之一?？诜S獨(dú)素50mg/（kg·d）及200mg/（kg·d）對大鼠角叉萊膠性足跖腫及大鼠棉球肉芽腫有顯著的抑制作用[22]。臨床上用于盆腔炎、睪丸炎等急性、亞急性炎癥，尤其是對亞急性炎癥有顯著作用[23]。

從研究的便利性和實(shí)用性來看，基于抽樣調(diào)查和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的研究雖然明顯優(yōu)于基于個(gè)案分析的研究，但是也有許多局限性。由于調(diào)查問卷是調(diào)查者事先編制的，調(diào)查結(jié)果不容易反映調(diào)查對象原有屬性的全面表征。在問卷調(diào)查的基礎(chǔ)上采用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法整理得到的數(shù)據(jù)，畢竟是抽樣數(shù)據(jù)，即便是從嚴(yán)格的抽樣（樣本）數(shù)據(jù)歸納出來的“規(guī)律”，在向被測以外的群體進(jìn)行推論時(shí)，也具有一定的不確定性。

5.2 抗病毒

黃藥子的乙醇浸膏在0.017～0.034mg/mL不僅能抑制DNA病毒，還能抑制RNA病毒的轉(zhuǎn)錄，滅活病毒后的細(xì)胞或藥物對照仍舊能夠繼續(xù)分裂傳代。黃藥子的水浸劑對各類型的病毒均無抑制作用[24]。

5.3 對甲狀腺的影響

給藥28d后，黃藥子對碘缺乏性甲狀腺腫無治療作用，證明了黃藥子單味藥對碘缺乏性甲狀腺無治療作用[25]。但是，通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃藥子治療亞急性甲狀腺等甲狀腺疾病，多用其酒劑或與其他方藥配伍使用。因此，對甲狀腺的作用機(jī)制以及單味藥加大劑量或延長治療時(shí)間能否延長治療時(shí)間，能否達(dá)到治療效果，都需進(jìn)一步研究[26]。中醫(yī)理論認(rèn)為甲狀腺腫屬于癭瘤證范疇，黃藥子能化痰消癭散結(jié)，治癭痛結(jié)塊，使用黃藥子治療癭瘤是歷代醫(yī)者首選，臨床實(shí)踐證明療效確切[27]。

5.4 抗腫瘤

黃藥子素A，B，C以及薯蕷皂苷等均具有抗腫瘤作用，尤其對甲狀腺腫瘤有獨(dú)特的療效。黃獨(dú)油對子宮頸癌有一定的抑制作用[28]。黃藥子乙素可誘導(dǎo)人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞和人表皮癌細(xì)胞A431等腫瘤細(xì)胞凋亡。黃藥子的醚提取物一直腹水生長的起效劑量為8mg/kg，隨著劑量的增加，不僅具有殺傷腹水中腫瘤細(xì)胞的作用，而且能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞退化，增加機(jī)體對腫瘤的反應(yīng)性，抗腫瘤作用增強(qiáng)[29]。索晴等[30]研究發(fā)現(xiàn)黃藥子配伍當(dāng)歸后可以通過降低P-糖蛋白的表達(dá)增強(qiáng)其抗腫瘤作用。黃藥子可涼血解毒、降火消癭，被歷代醫(yī)者廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的治療。

黃藥子還可以與其他中藥制成復(fù)方治療多種婦科疾病，如卵巢囊腫、子宮腺肌病、子宮肌瘤。此外，黃藥子還可以治療慢性萎縮性胃炎、骨髓增生異常綜合征、男性乳房發(fā)育征、肝郁痰凝型慢性乳腺增生、肛竇炎等[31]。王新陸教授靈床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)用與治療肺癌、腰椎病、偏側(cè)面肌萎縮癥、口腔扁平苔癬，內(nèi)外治療結(jié)合，取得了良好療效[32]。

6 討 論

藥味表達(dá)毒性和發(fā)揮功效都必有其物質(zhì)基礎(chǔ)，在毒性和功效導(dǎo)向下判斷功效與毒性成分是否一致，進(jìn)一步明確毒性與功效和物質(zhì)基礎(chǔ)的相關(guān)性。已知二萜內(nèi)酯類既是黃藥子的有效成分也是其毒性成分，黃酮類也是其發(fā)揮抗炎、抗腫瘤作用的主要活性部分，目前對黃藥子完整毒性機(jī)制的闡述較少，且臨床常有不良反應(yīng)出現(xiàn)。因此，明確毒性物質(zhì)基礎(chǔ)以及功效物質(zhì)基礎(chǔ)的相關(guān)性，進(jìn)行功效成分與毒性成分分離或通過炮制、合理配伍等現(xiàn)代手段，嚴(yán)格監(jiān)控其不良反應(yīng)，增強(qiáng)有效成分的含量，以充分發(fā)揮其藥效作用擴(kuò)大其臨床應(yīng)用。

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R282.705；R282.707

A

1671-8194（2013）26-0052-04

*通訊作者：E-mail： yuhaishi2003@163.com