路景濤，何 偉，宋莎莎，魏 偉

(安徽醫(yī)科大學臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點實驗室，抗炎免疫藥物安徽省工程技術研究中心，安徽合肥 230032)

Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號轉導通路是一條十分保守的信號通路，從果蠅到脊椎動物發(fā)育中，該通路均發(fā)揮著中軸器官的形態(tài)發(fā)生作用［1］。該通路在動物的胚胎發(fā)育、組織分化等生命過程中調控著細胞分化與增殖，特別是調控著內胚層細胞的分化和增殖，而且對胚胎形成后的細胞生長和組織分化過程起著極其重要的調控功能。同時該通路還參與機體內環(huán)境穩(wěn)定、組織修復并調節(jié)著上皮-間充質細胞的形態(tài)轉化等生理過程［2］。該通路在腫瘤的發(fā)生中同樣發(fā)揮著重要的作用，且與腫瘤的侵襲轉移關系密切。本文就該通路及其在腫瘤侵襲轉移中的研究進展作一綜述。

1 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號轉導通路

Hedgehog基因由Nusslein-Volhard C和Wieschaus E于1980年在篩選可能引起果蠅突變的基因時首先發(fā)現的體節(jié)極性基因，該基因編碼一種分泌性信號蛋白。Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路包括分泌型信號糖蛋白配體 Hedgehog(Hh)、跨膜蛋白受體Patched(Pat)以及與G蛋白偶聯(lián)的磷酸化受體Smoothened(Smo)組成的復合體和膠質瘤相關癌基因同源物(glioma-associated oncogene homolog，Gli，一種核轉錄因子)等蛋白成分。果蠅僅有一個Hh基因，該基因突變能導致果蠅的幼蟲體表形成許多刺突，形狀與刺猬像似，因此以其英文“hedgehog”命名。而在人類和鼠 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路中有3種Hh同源基因，能編碼3種Hh蛋白，即 Sonic hedgehog(Shh)，Desert hedgehog(Dhh)和Indian hedgehog(Ihh)，在許多組織、器官的形成中發(fā)揮著重要作用。Hh信號的缺失和減少，引起多種發(fā)育缺陷而導致畸形發(fā)生［2］。3種Hh蛋白家均由2個氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)結構域組成，其中Hh-N有Hh蛋白的信號活性，而Hh-C有自身蛋白水解酶的活性，同時兼有膽固醇轉移酶功能。Hh蛋白是一種由上皮細胞分泌的信號蛋白，Hh可發(fā)生自身催化反應形成具有活性的雙重脂質修飾蛋白，該蛋白與其受體Pat和 Smo蛋白的復合物結合，從而傳導信號。Pat和Smo均為跨膜蛋白，介導信號向細胞內傳遞。人類有兩個Pat同源基因，即Pat-1和Pat-2，兩者分別編碼Pat-1蛋白和Pat-2蛋白。Pat蛋白家族成員為含12次跨膜結構域的膜蛋白，與Hh結合后，在Hh信號通路中起著負調控作用。Smo蛋白為7次跨膜蛋白，與G蛋白偶聯(lián)受體同源，其功能受Pat的影響，發(fā)揮著轉導Hh信號的關鍵作用。在哺乳動物中，Gli為具有鋅指結構核轉錄因子，分子量為155KD。人類有3個Gli的同源基因Gli-1，Gli-2和Gli-3，分別編碼 Gli-1，Gli-2 和 Gli-3 蛋白［1，3］。

3種核轉錄因子蛋白Gli均具有十分相似氨基序列，有5個高度保守的串聯(lián)鋅指結構及組氨酸-半胱氨酸相連接的序列。其中，Gli-l被證實與神經膠質瘤 (Glioma)形成有關而首先被命名，相對于核轉錄因子Gli-2和Gli-3，對Gli-l的研究較多。3種Gli具有不同的轉錄激活或抑制功能。一般來講，Gli-l僅有激活功能［4］，而 Gli-2，Gli-3 同時可以發(fā)揮轉錄激活與抑制的功能，因為后者的C、N末端存在不同的蛋白激活和抑制區(qū)域，即3種Gli-1，Gli-2，Gli-3蛋白的C末端均存在激活區(qū)，而Gli-2，Gli-3的N末端還具有轉錄抑制區(qū)域，同時C末端能與其他分子相互作用，并將其定位于胞質內，N末端則促其向胞核內轉移［5］?，F有的研究認為Gli-2基因與人類疾病較少相關，Gli-3基因的不同突變則引起不同的表型出現，包括軸前、中央及軸后多指等［6］。Gli-1在各種腫瘤中異常表達，近年的研究多集中探索核轉錄因子Gli功能狀態(tài)改變的上游蛋白及其他信號通路，如Costal蛋白、Fused激酶等，而對Gli-1調控的下游基因及其與下游信號通路相互作用研究較少。隨著對該信號通路在脊椎動物發(fā)育中研究不斷加深，使對其調控功能和機制的認識不再局限于生物的胚胎發(fā)育，在腫瘤特別是在上皮類腫瘤發(fā)生中作用的研究逐漸增多［7］。研究表明，該信號通路在多種內胚層來源的組織器官中異常激活，并誘發(fā)該類組織器官的腫瘤，占腫瘤的三分之一以上，該信號通路異常激活最早在痣樣基底細胞癌綜合征中被證實，其后在基底膜癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌及原發(fā)性肝癌等腫瘤中相繼被發(fā)現［8－9］。

當細胞間質中Hh缺乏時，細胞表面受體Pat與次跨膜蛋白Smo結合并阻止Smo轉位到細胞膜，從而抑制Smo的活性及在細胞表面的定位，該信號通路處于失活狀態(tài);當細胞間質中存在Hh信號存在時，Hh誘導Smo羧基端的多個絲/蘇氨酸殘基磷酸化，使Smo在細胞表面聚集并激活，驅動蛋白樣分子COS2及絲/蘇氨酸激酶Fus，Sufu形成復合物并從微管上解離下來，激活Gli，Gli轉運至胞核，最終激活目的靶基因的轉錄［10］。Gli為Hh信號通路的核轉錄因子，被激活直接導致Hh信號通路下游目的基因轉錄水平的改變［11］。而Hh通路中的上游蛋白并不能直接導致Gli功能狀態(tài)的變化，Gli通過與蛋白復合體內組成成份的激酶磷酸化或者其他相關因子的相互作用，在多種水平上被調節(jié)，影響Gli的活性及其在細胞內的定位［12］。

2 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與多種腫瘤的侵襲轉移

文獻報道Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路對多種類型細胞轉移與遷移的控制及血管形成發(fā)揮著重要作用［13－15］;該信號促進骨髓來源的內皮祖細胞的增殖、轉移，促進與腫瘤密切關系的血管生成。該信號通路與胃癌、胰腺癌、食管癌、膀胱癌、神經膠質瘤前體、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等腫瘤的再生、侵襲與轉移密切相關［16－22］。

2.1 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與胃癌侵襲轉移胃癌組織中，Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與腫瘤分化程度、淋巴結轉移呈正相關［19］。Wang等［23］通過免疫組化、PCR等方法檢測了該通路成分，并分析了通路與胃癌侵襲轉移的關系。結果表明，Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路的Shh，Smo與胃癌的侵襲、臨床分期及腫瘤細胞的分化有相關性。Yoo等等［24］報道，通路的配體Shh能夠誘導胃癌細胞的侵襲轉移，而通路的抑制劑KAAD-cyc或通路配體Shh的抗體減少了胃癌細胞的侵襲轉移，Shh誘導的胃癌細胞的侵襲轉移被TGF-β抗體或TGF-β1 siRNA拮抗。Shh增加了胃癌細胞的ALK5蛋白及Smad3的磷酸化，KAAD-cyc或Shh抗體、TGF-β1抗體減少了胃癌細胞的ALK5蛋白及Smad3的磷酸化，而ALK5抑制則明顯抑制了Smad3的磷酸化及MMPs的活性以及胃癌細胞的侵襲轉移。ALK5 siRNA或Smad3 siRNA轉染減少了Shh刺激的胃癌細胞侵襲與轉移。由此得出Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路促進了胃癌細胞的侵襲，其機制與TGF-beta介導的 ALK5-Smad3通路有關。Yoo［19］另一研究還發(fā)現Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路通過PI3K/Akt通路介導了MMP-9的表達，從而促進胃癌的侵襲轉移［43］。

2.2 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與胰腺癌侵襲轉移

Thayer等［9］對胰腺癌轉基因鼠模型和人胰腺癌進行對比分析發(fā)現，Shh信號通路中的各個蛋白質或mRNA不論在小鼠還是人的正常胰腺導管上皮中均無表達，但在胰腺上皮內瘤樣病變和浸潤性癌灶中有高強度的表達。通路的抑制劑Cyclopamine可以減少胰腺癌中Snail蛋白的表達，上調細胞粘附蛋白E-cadherin的表達，同時抑制細胞上皮-間質轉化，從而導致胰腺癌侵襲轉移的減少(P＜0.0001)，相反胰腺導管上皮腫瘤細胞Gli高表達而胰腺癌侵襲力增加，并伴有細胞粘附蛋白E-cadherin的下調;同時Cyclopamine抑制了移植性胰腺癌腫瘤小鼠的轉移(1/7)，而對照組7只小鼠全部發(fā)生轉移［21］。Nagai等［25］對 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路介導胰腺癌侵襲轉移的機制進行了研究，結果Cyclopamine抑制胰腺癌的侵襲與減少MMP-9的表達有關。Gli-1轉染胰腺癌細胞激活該通路，則增加了胰腺癌細胞的侵襲，同時增加了MMP-9的表達。同時又通過MMP-9 siRNA的干擾胰腺癌細胞后，MMP-9 siRNA抑制了胰腺癌細胞的侵襲，減少了MMP-9的表達，推測該通路通過上調MMP-9的表達而介導了胰腺癌的侵襲。Inaguma［26］對 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路介導胰腺癌侵襲轉移的機制進一步研究表明，作為胰腺癌的預后不良的主要標記MUC5AC是Gli的直接的轉錄靶點，Gli-1激活MUC5AC的啟動子，增加MUC5AC蛋白表達，從而干擾E-cadherin的在腫瘤細胞間的膜定位，導致腫瘤細胞間的粘附減少，增加胰腺癌的轉移和侵襲，Gli-1與Gli-2基因敲除后則減弱了胰腺癌的侵襲與轉移。Onishi［17］研究了低氧下條件下胰腺癌通路Smo的轉錄增加，直接誘發(fā)胰腺癌低氧條件下的侵襲與轉移，Gli-1通過MMP-9及雌激素受體介導胰腺癌的侵襲。

2.3 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與食管癌侵襲轉移Mori等［27］檢測34株食道鱗狀上皮細胞腫瘤細胞株，結果91%(31/34)的細胞株表達 Gli-1，而34株細胞全部表達Shh，Pat，Smo。且Gli-1與腫瘤位置的深度及淋巴結轉移、不良預后有關。同時他們檢測了通路抑制劑Cyclopamine，Gli-1siRNA等對食管癌ESCC細胞增殖與轉移的影響，結果Cyclopamine明顯抑制ESCC細胞Gli-1的表達，同時抑制其增殖與轉移，并且Gli-1siRNA同樣抑制細胞的生長與轉移。Isohata N等報道了Hh信號通路可以通過EMT信號介導食管的角質形成細胞及食管癌的侵襲與生長［28］，且Gli-1的表達與食管癌血管侵襲，淋巴侵襲，預后不良有相關性［29］。

2.4 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與膀胱癌侵襲轉移Azoulay等［30］研究了Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與膀胱癌淋巴結轉移的相關性，結果表明該信號通路的Shh上皮表達明顯與膀胱癌淋巴結轉移 (P=0.004)成正相關，同時信號通路Dhh與精囊腺轉移 (P=0.03)及膀胱頸轉移(P=0.0008)也具有相關性。He［31］也發(fā)現 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路的Shh，Pat-1，Gli-1陽性蛋白表達與膀胱癌的靜脈侵襲及淋巴結轉移明顯相關。但Mechlin［32］發(fā)現Gli-2的表達與膀胱癌的侵襲有關，而與增殖可能無關。

2.5 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與乳腺癌侵襲轉移Onishi［33］研究了 Hedgehog-Pat/Smo-Gli通路與乳腺癌的侵襲關系，結果該通路介導了乳腺癌的侵襲。Souzaki［34］進一步研究發(fā)現 Hedgehog-Pat/Smo-Gli增殖非依賴性介導乳腺癌非侵襲原位導管癌向侵潤性導管癌轉變，其機制與該通路Gli-1啟動VEGF的啟動子，從而上調VEGF的表達，促進血管內皮細胞生成有關，同時該通路還通過上調MMP-2以及MMP-9的表達，破壞腫瘤周圍的基質，從而增加乳腺癌的侵襲轉移。

2.6 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與神經細胞瘤的侵襲轉移 Shida［35］和 Fendrich［36］先后報道了 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與神經內分泌瘤及膠質瘤的侵襲轉移有關。敲除通路的Gli-1后，MMP-9的表達下調，而E-cadherin的表達上調［16］，從而抑制了腫瘤的侵襲轉移。Hsieh等［37］發(fā)現Hedgehog-Pat/Smo-Gli介導了IGF胰島素樣生長因子依賴的神經膠質瘤干細胞的侵襲轉移，而Gli-1的抑制劑抑制了胰島素樣生長因子依賴的神經膠質瘤干細胞的侵襲轉移。Cao［38］同樣報道了增加Gli-1的轉錄激活可以促進神經膠質母細胞瘤的侵襲轉移。

2.7 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與結腸癌的侵襲轉移 Ruiz等［39］發(fā)現Gli調節(jié)胚胎干細胞樣因子從而介導結腸癌的高侵襲及轉移。同時HHIP siRNA下調該通路拮抗蛋白HHIP的表達后，則促進了結腸癌的生長與轉移，同樣HHIP基因的超甲基化和染色體重組也導致了結腸癌的生長與轉移［40］。

2.8 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與肝癌的侵襲轉移Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路的異常激活在HCC的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。Cheng發(fā)現該信號激活與肝癌脈管侵襲及肝細胞的增殖成正相關［41］。Chen等［42］同樣報道了Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與肝腫瘤的干細胞的侵襲與耐受有關。而我們研究的也發(fā)現該通路參與了原發(fā)性肝細胞的侵襲轉移，其機制可能與該通路激活后，激活MAPK/ERK信號通路、最終增加MMP-9蛋白表達有關［43］。

2.9 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路與其他腫瘤的侵襲轉移 Karhadkar首次報道了Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路介導介導前列腺癌的侵襲［22］，同時具有侵襲性的前列腺癌的腫瘤干細胞伴有Hh通路的增強［44］。研究表明卵巢癌的侵襲與轉移伴有Gli-1的過表達［18］，KAAD-cyc處理卵巢癌細胞后，KAAD-cyc則抑制了卵巢癌細胞的侵襲轉移，而Alexaki［45］也發(fā)現Gli-2直接參與了黑色素瘤的侵襲與轉移。另有文獻報道Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路參與非小細胞肺癌的上皮間質轉化及轉移，抑制劑Shh siRNA則能抑制非小細胞肺癌轉移［46］。Liao［47］用免疫組化方法檢測了 Gli-1的表達，結果Gli－1與子宮內膜癌的非子宮肌層的侵襲(P=0.004)及淺表子宮肌層的侵襲(P=0.041)均有相關性。近年來還發(fā)現［48］選擇性剪接的Gli兩種亞型Gli1△N，tGli1，他們分別主要存在于正常和腫瘤組織，后者主要介導多種腫瘤的侵襲與轉移［48］。同時該通路還在腦腫瘤細胞的生長、轉移及局部侵襲中發(fā)揮關鍵性的作用［49］。

3 結語與展望

人們首先發(fā)現了Hedgehog-Pat/Smo-Gli信號通路參與了基底膜癌的發(fā)生發(fā)展，并以此認為該通路可能不參與腫瘤侵襲轉移，但隨著對其研究的深入，越來越多的證據證實了該通路參與了多種腫瘤的分化、侵襲與轉移，其異常激活是腫瘤侵襲轉移的主要原因之一。但該通路參與腫瘤侵襲轉移的具體機制不明，對其進一步研究必將有助于全面認識腫瘤侵襲轉移的分子機制，并針對該信號通路的特異性的分子靶向治療有望成為臨床上治療腫瘤侵襲轉移有效策略。

［1］Ruizi AA，Sanchez P，Dahmane N.Gli and hedgehog in cancer:tumours，embryos and stem cells［J］.Nat Rev Cancer，2002，2:361－72.

［2］Christopher W，Wilson A，Chuang P T.Mechanism and evolution of cytosolic hedgehog signal transduction［J］.Development，2010，137:2079－92.

［3］Sasaki H，Nishizaki Y，Hui C，et al.Regulation of Gli2 and Gli3 activities by an amino-terminal repression domain:implication of Gli2 and Gli3 as primary mediators of Shh signaling［J］.Development，1999，126:3915－24.

［4］Stepan V，Ramamoorthy S，Nitsche H，et al.Regulation and function of the sonic hedgehog signal transduction pathway in isolated gastric parietal cells［J］.J Biol Chem，2005，280:15700－8.

［5］Price M A，Kalderon D.Proteolysis of the hedgehog signaling effector cubitus interruPtus requires phosphorylation by glyeogen synthase kinase 3 and casein kinasel［J］.Cell，2002，108:823－ 35.

［6］Buttitta L，Mo R，Hui C C，Fan C M.Interplays of Gli2 and Gli3 and their requirement inmediating Shh-dependent sclerotome induction［J］.Development，2003，130:6233－ 43.

［7］Marini K D，Payne B J，Watkins D N，Martelotto L G.Mechanisms of hedgehog signalling in cancer［J］.Growth Factors，2011，29:221－34.

［8］Caro I，Low J A.The role of the hedgehog signaling pathway in the development of basal cell carcinoma and opportunities for treatment［J］.Clin Cancer Res，2010，16:3335－9.

［9］Thayer S P，di Magliano M P，Heiser P W，et al.Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis［J］.Nature，2003，425:851－6.

［10］Goetz J A，Suber L M，Zeng X，Robbins D J.Sonic hedgehog as a mediator of long-range signaling［J］.Bioessays，2002，24:157－65.

［11］Cohen M M Jr.The hedgehog signaling network［J］.Am J Med Genet，2003，123:5－28.

［12］Merchant M，Vajdos F F，Ultsch M，et al.Suppressor of fused regulates Gli activity through adual binding mechanism［J］.Mol Cell Biol，2004，24:8627－41.

［13］Merchan P，Bribian A，Sanchez-Camacho C，et al.Sonic hedgehog promotes the migration and proliferation of optic nerve oligodendrocyte precursors［J］.Mol Cell Neurosci，2007，36:355－68.

［14］Deshpande G，Swanhart L，Chiang P，Schedl P.Hedgehog signaling in germ cell migration［J］.Cell，2001，106:759－69.

［15］Vokes S A，Yatskievych T A，Heimark R L，et al.Hedgehog signaling is essential for endothelial tube formmion during vasculogenesis［J］.Development，2004，131:4371－80.

［16］Wang K，Pan L，Che X，et al.Sonic Hedgehog/GLI signaling pathway inhibition restricts cell migration and invasion in human gliomas［J］.Neurol Res，2010，32:975－ 80.

［17］Onishi H，Kai M，Odate S，et al.Hypoxia activates the hedgehog signaling pathway in a ligand-independent manner by upregulation of Smo transcription in pancreatic cancer［J］.Cancer Sci，2011，102:1144－50.

［18］Liao X，Siu M K，Au C W，et al.Aberrant activation of hedgehog signaling pathway in ovarian cancers;effect on prognosis，cell invasion and differentiation［J］.Carcinogenesis，2009，30:131－40.

［19］Yoo Y A，Kang M H，Kim J S，Oh S C.Sonic hedgehog signaling promotes motility and invasiveness of gastric cancer cells through TGF-beta-mediated activation of the ALK5-Smad 3 pathway［J］.Carcinogenesis，2008，29:480－90.

［20］Moil Y，Okumura T，Tsunoda S，et al.Gli-1 expression is associated with lymph node metastasis and tumor progression in esophageal squamous cell carcinoma［J］.Oncology，2006，70:378－89.

［21］Feldmann G，Dhara S，Fendrich V，et al.Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases:a new paradigm for combination therapy in solid cancers［J］.Cancer Res，2007，67:2187－96.

［22］Karhadkar S S，Bova G S，Abdallah N，et al.Hedgehog signalling in prostate regeneration，neoplasia and metastasis［J］.Nature，2004，431:707－12.

［23］Wang L H，Choi Y L，Hua X Y，et al.Increased expression of sonic hedgehog and altered methylation of its promoter region in gastric cancer and its related lesions［J］.Mod Pathol，2006，19:675－83.

［24］Yoo Y A，Kang M H，Lee H J，et al.Sonic hedgehog pathway promotes metastasis and lymphangiogenesis via activation of Akt，EMT，and MMP-9 pathway in gastric cancer［J］.Cancer Res，2011，71:7061－70.

［25］Nagai S，Nakamura M，Yanai K，et al.Gli1 contributes to the invasiveness of pancreatic cancer through matrix metalloproteinase-9 activation［J］.Cancer Sci，2008，99:1377－84.

［26］Inaguma S，Kasai K，Ikeda H.GLI1 facilitates the migration and invasion of pancreatic cancer cells through MUC5AC-mediated attenuation of E-cadherin［J］.Oncogene，2011，30:714－23.

［27］Mori Y，Okumura T，Tsunoda S，et al.Gli-1 expression is associated with lymph node metastasis and tumor progression in esophageal squamous cell carcinoma［J］.Oncology，2006，70:378－ 89.

［28］Isohata N，Aoyagi K，Mabuchi T，et al.Hedgehog and epithelialmesenchymal transition signaling in normal and malignant epithelial cells of the esophagus［J］.Int J Cancer，2009，125:1212－21.

［29］Wei L，Xu Z.Cross-signaling among phosphinositide-3 kinase，mitogen-activated protein kinase and sonic hedgehog pathways exists in esophageal cancer［J］.Int J Cancer，2011，129:275－ 84.

［30］Azoulay S，Terry S，Chimingqi M，et al.Comparative expression of hedgehog ligands at different stages of prostate carcinoma progression［J］.J Pathol，2008，216:460－ 70.

［31］He H C，Chen J H，Chen X B，et al.Expression of hedgehog pathway components is associated with bladder cancer progression and clinical outcome［J］.Pathol Oncol Res，2012，18:349－55.

［32］Mechlin C W，Tanner M J，Chen M，et al.Gli2 expression and human bladder transitional carcinoma cell invasiveness［J］.J Urol，2010，184:344－51.

［33］Onishi H，Katano M.Hedgehog signaling pathway as a therapeutic target in various types of cancer［J］.Cancer Sci，2011，102:1756－60.

［34］Souzaki M，Kubo M，Kai M.Hedgehog signaling pathway mediates the progression of non-invasive breast cancer to invasive breast cancer［J］.Cancer Sci，2011，102:373－81.

［35］Shida T，Furuya M，Nikaido T，et al.Sonic hedgehog-Gli1 signaling pathway might become an effective therapeutic target in gastrointestinal neuroendocrine carcinomas［J］.Cancer Biol Ther，2006，5:1530－8.

［36］Fendrich V，Waldmann J，Esni F，et al.Snail and sonic hedgehog activation in neuroendocrine tumors of the ileum［J］.Endocr Relat Cancer，2007，14:865－74.

［37］Hsieh A，Ellsworth R，Hsieh D.Hedgehog/GLI1 regulates IGF dependent malignant behaviors in glioma stem cells［J］.Cell Physiol，2011，226:1118－27.

［38］Cao X，Geradts J，Dewhirst M W，Lo H W.Upregulation of VEGF-A and CD24 gene expression by the tGLI1 transcription factor contributes to the aggressive behavior of breast cancer cells［J］.Oncogene，2012，31:104－15.

［39］Ruiz i Altaba A.Hedgehog signaling and the Gli code in stem cells，cancer，and metastases［J］.Sci Signal，2011，4:pt9.

［40］Taniguchi H，Yamamoto H，Akutsu N，et al.Transcriptional silencing of hedgehog-interacting protein by CpG hypermethylation and chromatic structure in human gastrointestinal cancer［J］.J Pathol，2007，213:131－9.

［41］Cheng W T，Xu K，Tian D Y，et al.Role of hedgehog signaling pathway in proliferation and invasiveness of hepatocellular carcinoma cells［J］.Int J Oncol，2009，34:829－36.

［42］Chen X，Lingala S，Khoobyari S，et al.Epithelial mesenchymal transition and hedgehog signaling activation are associated with chemoresistance and invasion of hepatoma subpopulations［J］.J Hepatol，2011，55:838－45.

［43］Lu J T，Zhao W D，He W，Wei W.Hedgehog signaling pathway mediates invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma via ERK pathway［J］.Acta Pharmacol Sin，2012，33:691－700.

［44］Klarmann G J，Hurt E M，Mathews L A，et al.Invasive prostate cancer cells are tumor initiating cells that have a stem cell-like genomic signature［J］.Clin Exp Metastasis，2009，26:433－ 46.

［45］Alexaki V I，Javelaud D，Van Kempen L C，et al.GLI2-mediated melanoma invasion and metastasis［J］.J Natl Cancer Inst，2010，102:1148－59.

［46］Maitah M Y，Ali S，Ahmad A，et al.Up-regulation of sonic hedgehog contributes to TGF-β1-induced epithelial to mesenchymal transition in NSCLC cells［J］.PLoS One，2011，6:e16068

［47］Liao X，Siu M K，Au C W，et al.Aberrant activation of hedgehog signaling pathway contributes to endometrial carcinogenesis through beta-catenin［J］.Mod Pathol，2009，22:839－ 47.

［48］Zhu H，Lo H W.The human glioma-associated oncogene homolog 1(GLI1)family of transcription factors in gene regulation and diseases［J］.Curr Genomics，2010，11:238－ 45.

［49］Mimeault M，Batra S K.Complex oncogenic signaling networks regulate brain tumor-initiating cells and their progenies:pivotal roles of wild-type EGFR，EGFRⅧ mutant and hedgehog cascades and novel multitargeted therapies［J］.Brain Pathol，2011，21:479－500.