李藝綜述，賈如意、王濤審校

秋水仙堿是一種由百合科植物秋水仙的球莖中提取而來(lái)的卓酚酮類(lèi)生物堿，目前主要用于抗腫瘤和治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作，預(yù)防復(fù)發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作。近年，秋水仙堿在心血管疾病領(lǐng)域中的應(yīng)用尚有若干進(jìn)展。

1 秋水仙堿預(yù)防急性心血管事件發(fā)生

穩(wěn)定性冠心病的二級(jí)預(yù)防最重要的目的就是降低急性心血管事件的發(fā)生率和死亡率。雖然目前抗血小板藥物、他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物是穩(wěn)定性冠心病藥物治療的基石，但急性心血管事件發(fā)病率仍較高。2013年，Nidorf等[1]開(kāi)展的研究納入532例穩(wěn)定性冠心病患者（93%患者口服阿司匹林或/和氯吡格雷，95%患者口服他汀類(lèi)藥物），隨機(jī)分為小劑量秋水仙堿組（0.5 mg/d）和無(wú)秋水仙堿組，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)秋水仙堿組主要復(fù)合終點(diǎn)事件（急性冠狀動(dòng)脈綜合征、院外心臟驟停和非心源性缺血性腦卒中）發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。結(jié)果表明，除了抗血小板藥物、他汀類(lèi)藥物等用于穩(wěn)定性冠心病二級(jí)預(yù)防外，小劑量秋水仙堿對(duì)預(yù)防穩(wěn)定性冠心病患者的急性心血管事件有一定價(jià)值。2012年，Crittenden等[2]開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究，入選了1288例痛風(fēng)患者，隨訪發(fā)現(xiàn)秋水仙堿治療組（n=576）患者的心肌梗死發(fā)病率明顯低于對(duì)照組（n=712），而且秋水仙堿治療組患者的全因死亡率及血漿C反應(yīng)蛋白水平均低于對(duì)照組。這項(xiàng)研究顯示，痛風(fēng)患者長(zhǎng)期服用小劑量秋水仙堿可預(yù)防心肌梗死發(fā)生，并降低全因死亡率及血漿C反應(yīng)蛋白水平。Nidorf 等[3]曾研究發(fā)現(xiàn)，在接受阿司匹林及大劑量阿托伐他汀治療、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）≥2.0 mg/L的穩(wěn)定性冠心病患者中，應(yīng)用秋水仙堿可使hs-CRP均明顯降低，平均值從（4.58±2.03）mg/L降至（1.78±1.38）mg/L（P≤0.001）。說(shuō)明長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量秋水仙堿可明顯降低穩(wěn)定性冠心病患者血漿hs-CRP水平，且其作用獨(dú)立于阿司匹林和阿托伐他汀治療的效益。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、潰瘍及繼發(fā)血栓形成被認(rèn)為是斑塊由穩(wěn)定性變?yōu)椴环€(wěn)定性而導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制。研究表明急性冠狀動(dòng)脈事件與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的“罪犯血管”內(nèi)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量明顯高于穩(wěn)定性冠心病患者[4]，C-反應(yīng)蛋白是高度靈敏的炎癥指標(biāo)，C反應(yīng)蛋白水平升高與心血管疾病危險(xiǎn)密切聯(lián)系，而秋水仙堿預(yù)防急性心血管事件發(fā)生的作用機(jī)制可能與其廣泛的抗炎作用如抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬等相關(guān)。

2 秋水仙堿預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療術(shù)后再狹窄

2013年，Deftereos等[5]開(kāi)展的研究將植入裸金屬支架的糖尿?。╪=196）患者隨機(jī)分為秋水仙堿組（1 mg/d）和安慰劑組。6個(gè)月后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影及血管內(nèi)超聲顯示，秋水仙堿組患者的支架內(nèi)再狹窄率明顯小于安慰劑組。秋水仙堿組和安慰劑組的管腔區(qū)域縮小面積分別是1.6 mm2和2.9 mm2（P=0.002）。此研究表明植入金屬裸支架的糖尿病患者長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量秋水仙堿對(duì)預(yù)防支架內(nèi)再狹窄及減少支架內(nèi)膜增生有效。曾有研究表明，秋水仙堿對(duì)于預(yù)防冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄無(wú)作用[6]。但冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)后狹窄的機(jī)制與支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制不同，球囊擴(kuò)張術(shù)后再狹窄的原因除了血管內(nèi)膜增生以及血管彈性回縮之外血管重塑起最主要作用，而后者支架內(nèi)再狹窄幾乎僅與內(nèi)膜增生有關(guān)[7]。秋水仙堿可抑制血管內(nèi)膜增生但對(duì)抑制血管彈性回縮及重塑影響不大，所以秋水仙堿可預(yù)防支架內(nèi)再狹窄而對(duì)球囊擴(kuò)張術(shù)后再狹窄無(wú)效。

炎癥反應(yīng)在支架術(shù)后再狹窄的分子學(xué)機(jī)制中起重要作用，秋水仙堿可通過(guò)抑制微管蛋白的組裝而抑制紡錘體的形成，有抗炎作用并作用于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫反應(yīng)組成細(xì)胞，而且抑制細(xì)胞增生過(guò)程，這可能為秋水仙堿預(yù)防支架術(shù)后再狹窄的機(jī)制。但秋水仙堿是否可大量應(yīng)用于預(yù)防行金屬裸支架治療的糖尿病患者的術(shù)后再狹窄需要更多、更大規(guī)模、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究證實(shí)。秋水仙堿是否可用于預(yù)防藥物洗脫支架術(shù)后再狹窄也有待進(jìn)一步研究。

3 秋水仙堿與心房顫動(dòng)

2012年，Deftereos等[8]開(kāi)展的研究入選了161例行肺靜脈隔離手術(shù)的陣發(fā)性心房顫動(dòng)（房顫）患者，隨機(jī)分為秋水仙堿（1 mg/d）治療組及安慰劑組，觀察3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)秋水仙堿組房顫的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，且術(shù)后第4天與第1天相比，C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素-6的降低程度在實(shí)驗(yàn)組明顯大于對(duì)照組。2011年發(fā)表在《Circulation》上的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)——CCPPS試驗(yàn)證實(shí)秋水仙堿不僅在預(yù)防心臟手術(shù)后房顫及并發(fā)癥方面安全有效，而且還可縮短患者的住院時(shí)間[9]。

炎癥在房顫的發(fā)生與維持中起重要作用。心臟外科手術(shù)及肺靜脈隔離術(shù)后炎癥反應(yīng)明顯增強(qiáng)，而秋水仙堿的抗炎作用也許為預(yù)防上述兩種術(shù)后房顫的作用機(jī)制。

4 秋水仙堿在其他心血管疾病中的作用

心包切開(kāi)術(shù)后綜合征是指心臟手術(shù)后出現(xiàn)的發(fā)熱、心包炎、胸膜炎等復(fù)雜并發(fā)癥，其發(fā)病率高達(dá)10%～45%，但至今仍無(wú)藥物（不論是非甾體類(lèi)抗炎藥還是糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物）可以有效預(yù)防心包切開(kāi)術(shù)后綜合征[10,11]。2010年，Imazio等[11]開(kāi)展的研究入選360例行心臟外科手術(shù)病人，隨機(jī)分為兩組，在術(shù)后第3天分別給予秋水仙堿（體重≥70 kg的病人術(shù)后前3天口服秋水仙堿2 mg/d，之后1個(gè)月給予1 mg/d維持1個(gè)月，體重＜70 kg或者不能耐受大劑量秋水仙堿的病人劑量減半）和安慰劑治療，隨訪12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)秋水仙堿組比對(duì)照組明顯降低了心包切開(kāi)術(shù)后綜合征的發(fā)生（P=0.002），復(fù)合終點(diǎn)事件（疾病相關(guān)住院、心包填塞、縮窄性心包炎）的發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組。既往研究證明，秋水仙堿預(yù)防及治療心包炎是安全有效的。2004年，歐洲心包炎治療指南中將秋水仙堿治療心包炎復(fù)發(fā)作為Ⅰ類(lèi)指證，治療急性心包炎列為Ⅱa類(lèi)指證[12]。此外，2011年，Imazio等[13]研究表明，秋水仙堿可有效預(yù)防心臟手術(shù)后早期心包積液及胸腔積液。

5 問(wèn)題與展望

目前，臨床醫(yī)生常給予痛風(fēng)急性發(fā)作患者短期秋水仙堿治療，雖然大量研究表明小劑量秋水仙堿的副作用與無(wú)秋水仙堿組無(wú)明顯差異[14]，但長(zhǎng)期口服秋水仙堿應(yīng)注意副作用，如胃腸道反應(yīng)、骨髓毒性反應(yīng)、肝腎功能損害、精神抑郁等，藥物過(guò)量甚至可導(dǎo)致死亡。而且有報(bào)道顯示，對(duì)于腎功能損害患者，秋水仙堿與他汀藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加肌痛和急性橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。秋水仙堿的毒副作用與其使用劑量和療程密切相關(guān)，故應(yīng)避免大劑量給藥，用藥前及用藥中應(yīng)監(jiān)測(cè)肝腎功能等，必要時(shí)檢測(cè)秋水仙堿的血藥濃度或及時(shí)停藥。

綜上所述，小劑量秋水仙堿可以起到預(yù)防及治療心血管疾病的作用，且藥物不良反應(yīng)較少，作為一種傳統(tǒng)且價(jià)廉的老藥可用于心血管疾病領(lǐng)域的治療和預(yù)防。但由于目前國(guó)外臨床證據(jù)少，國(guó)內(nèi)鮮有同類(lèi)研究，且秋水仙堿的藥理作用復(fù)雜，秋水仙堿在各種心血管疾病中的作用機(jī)制仍未明確，仍需更多大型、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究去探索，其作用機(jī)制及有效性和安全性也有待進(jìn)一步研究。

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