段紅菊 周 青

云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

樹(shù)突狀細(xì)胞與艾滋病相關(guān)性研究概述

段紅菊 周 青

云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

自首例艾滋病被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，抗艾成為全球相關(guān)領(lǐng)域研究人員共同奮斗的目標(biāo)。學(xué)者們通過(guò)30余年的努力，在艾滋病的發(fā)病機(jī)制及治療等方面已積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。近年來(lái)樹(shù)突狀細(xì)胞作為免疫學(xué)方面研究的熱點(diǎn)備受關(guān)注，筆者從DCC樹(shù)突狀細(xì)胞的分型及參與免疫耐受的過(guò)程、DC作用于HIV的過(guò)程、HIV感染后體內(nèi)DC的變化情況、DC在艾滋病治療方面的應(yīng)用等方面綜述相關(guān)研究概況，探索二者之間的內(nèi)在聯(lián)系，以期為艾滋病的治療開(kāi)辟新的途徑。

樹(shù)突狀細(xì)胞；人類免疫缺陷病毒；免疫治療；融合基因

獲得性免疫缺陷綜合征，即艾滋病，由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起，主要侵犯人體的CD4＋T淋巴細(xì)胞及表達(dá)CD4＋T淋巴細(xì)胞的樹(shù)突狀細(xì)胞（DC），最終并發(fā)各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的一種惡性疾病。樹(shù)突狀細(xì)胞作為目前功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，在免疫應(yīng)答、免疫監(jiān)視等諸多方面起效應(yīng)，而且與艾滋病病毒之間也有一定的相互作用。

1 樹(shù)突狀細(xì)胞的分型及參與免疫耐受的過(guò)程

樹(shù)突狀細(xì)胞廣泛分布于全身各組織器官 （除腦外），包括淋巴組織和非淋巴組織［1］。樹(shù)突狀細(xì)胞由多能造血干細(xì)胞分化而來(lái)，包括淋巴系樹(shù)突狀細(xì)胞和髓系樹(shù)突狀細(xì)胞［2］。細(xì)化又可分為淋巴樣樹(shù)突狀細(xì)胞 （LDC）、髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（MDC）、濾泡樣樹(shù)突狀細(xì)胞（FDC）、漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（PDC）［3］。按其發(fā)育階段可分為：祖細(xì)胞、DC前體細(xì)胞、未成熟DC、成熟DC四個(gè)階段［4］。

DC前體細(xì)胞經(jīng)血液到外周組織后轉(zhuǎn)化成未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞，此時(shí)因具有極強(qiáng)的抗原吞噬、吞飲能力，主要起提呈和加工處理抗原作用。而后繼續(xù)遷移至局部次級(jí)淋巴組織時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒鞓?shù)突狀細(xì)胞，此過(guò)程中，其攝取能力下降，提呈抗原能力增強(qiáng)。成熟樹(shù)突狀細(xì)胞表面的組織相容性復(fù)合體類分子 （MHC）與肽類抗原結(jié)合，有效的將抗原提呈給調(diào)節(jié)性T細(xì)胞并使之激活。樹(shù)突狀細(xì)胞隨之即出現(xiàn)凋亡。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)抑制骨髓系來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟過(guò)程，啟動(dòng)體內(nèi)的免疫耐受效應(yīng)［5－7］。

2 DC作用于HIV的過(guò)程

2.1 CD209作用于HIV的過(guò)程 CD209即DC－SIGN，是樹(shù)突狀細(xì)胞表面表達(dá)的一種特異性的Ⅱ型跨膜蛋白，屬于C型凝集素的一種。CD209粘附活性強(qiáng)，高表達(dá)于粘膜處（如人體的直腸粘膜、陰道、宮頸上皮層）髓系來(lái)源的未成熟DC［8］，其表達(dá)水平與樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)［9］。HIV表面的包膜蛋白gp120與DC－SIGN之間有較高的親和力，主要與其胞漿外區(qū)的碳水化合物識(shí)別區(qū) （CRD）結(jié)合。HIV被DC－SIGN吸附后，即刻內(nèi)化到PH值低的非溶酶體酸性小囊泡中［10］，融合成為樹(shù)突狀細(xì)胞的一部分，因HIV本身未被溶解，所以仍具有感染能力。進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)吞的DC被感染，并且大量復(fù)制，被感染的DC經(jīng)外周粘膜層向淋巴結(jié)區(qū)活動(dòng)后，將HIV提呈給T淋巴細(xì)胞的同時(shí)，將鄰近受體陽(yáng)性靶細(xì)胞感染。實(shí)驗(yàn)證明，樹(shù)突狀細(xì)胞表面吸附的HIV在體內(nèi)能夠保持長(zhǎng)達(dá)25天的感染力，并且較未吸附的HIV具有更強(qiáng)的傳染性［11］。由上可得出，CD209與HIV作用的過(guò)程中，CD209不但傳遞并保護(hù)HIV，為HIV的復(fù)制提供了場(chǎng)所，也增強(qiáng)HIV在人體內(nèi)的感染力。

2.2 MDC、PDC、FDC作用于HIV的過(guò)程 當(dāng)人體感染艾滋病病毒后，MDC在識(shí)別、提呈HIV抗原后，激活初始T淋巴細(xì)胞，分泌白細(xì)胞介素如IL－12、IL－18等，這些免疫細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子進(jìn)一步激活NK細(xì)胞，分泌IFN－γ，進(jìn)而誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化，產(chǎn)生細(xì)胞毒性 T細(xì)胞反應(yīng)（CTL）。PDC識(shí)別出HIV時(shí)，釋放大量的干擾素及炎性細(xì)胞因子，產(chǎn)生抗HIV作用。大量實(shí)驗(yàn)已證實(shí)MDC、PDC在清除感染者體內(nèi)HIV的過(guò)程均發(fā)揮一定的作用［15］。FDC僅捕捉極少量的艾滋病病毒，F(xiàn)DC自身不受HIV的侵襲，結(jié)合后的HIV不但感染性變強(qiáng)，存活周期也變長(zhǎng)，還可保持長(zhǎng)時(shí)間的記憶性免疫反應(yīng)［12］。在FDC可增強(qiáng)HIV感染［13］的基礎(chǔ)上，有學(xué)者通過(guò)更深層次的實(shí)驗(yàn)推測(cè)：FDC在增強(qiáng)HIV感染方面，與FDC促進(jìn)HIV調(diào)節(jié)基因的表達(dá)有關(guān)；而HIV的復(fù)制可能與FDC與T細(xì)胞相互作用時(shí)分泌的一些可溶性物質(zhì)有關(guān)［14］。由上可看出，髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞 （MDC）、漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（PDC）可清除體內(nèi)的HIV，對(duì)HIV產(chǎn)生拮抗作用；濾泡樣樹(shù)突狀細(xì)胞（FDC）在增強(qiáng)HIV對(duì)人體的感染方面產(chǎn)生協(xié)同作用。

3 HIV感染后體內(nèi)DC的變化情況

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HIV感染者外周血中淋巴樣樹(shù)突狀細(xì)胞（LDC）和髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（MDC）的數(shù)量均明顯減少，并且LDC數(shù)量下降時(shí)間早于MDC［16］。DC數(shù)量與HIV的病毒載量呈負(fù)相關(guān)［17］。MDC、PDC的絕對(duì)值與CD4＋T淋巴細(xì)胞呈正相關(guān)。對(duì)于艾滋病患者體內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞的數(shù)量、功能變化與HIV在人體內(nèi)的播散及復(fù)制的作用機(jī)制尚未明確，二者之間相互作用的具體過(guò)程有待于更深的探索。

4 DC在艾滋病治療方面的應(yīng)用

以樹(shù)突狀細(xì)胞為核心的免疫治療在多種免疫性疾病方面起效外，在抗病毒感染方面亦發(fā)揮效用。盡可能減小實(shí)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，目前多采用HIV分離株對(duì)患者自身抽取的DC進(jìn)行體外培養(yǎng)，再通過(guò)淋巴管或淋巴結(jié)回輸?shù)襟w內(nèi)。利用DC遷移至淋巴結(jié)，釋放的各種細(xì)胞因子激活T淋巴細(xì)胞以產(chǎn)生CTL反應(yīng)的原理，殺傷HIV［18］。經(jīng)HIV分離株刺激后的DC，使用安全性更高，同樣可誘導(dǎo)HIV產(chǎn)生特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)，減少被HIV感染的淋巴細(xì)胞的數(shù)量，降低血漿病毒載量。與高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 （HARRT）結(jié)合用于臨床治療，可減輕HARRT療法引起的耐藥性、毒副作用等不良反應(yīng)，通過(guò)臨床試驗(yàn)，也取得一定的療效［19］。

近幾年又開(kāi)辟了將 “融合基因”引入艾滋病治療的新途徑。通過(guò)“拮抗HIV并靶向DC融合基因的設(shè)計(jì)表達(dá)”的實(shí)驗(yàn)提示，融合基因在阻斷gp120與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合及刺激DC增值方面有一定的作用［20］。雖尚處于實(shí)驗(yàn)階段，HIV進(jìn)入/融合抑制類藥物已成為艾滋病治療新的研究靶點(diǎn)。與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑相比，HIV進(jìn)入/融合抑制類藥物受藥物依賴的影響較小。

5 總結(jié)

綜上所述，不同類型的樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)艾滋病病毒主要有促進(jìn)和抑制兩種作用。其中，濾泡樣樹(shù)突狀細(xì)胞可作為HIV的“避難所”，使HIV逃避機(jī)體的免疫清除、免疫監(jiān)視等過(guò)程，在增強(qiáng)HIV對(duì)人體的感染與損害方面起到協(xié)同作用。髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞及漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞所介導(dǎo)的CTL反應(yīng)所釋放的干擾素，在拮抗HIV方面發(fā)揮作用，能夠抑制HIV在體內(nèi)的傳播與復(fù)制。充分利用DC與HIV作用結(jié)果有利的一面，為艾滋病的臨床治療帶來(lái)新的曙光。隨著研究的不斷深入，樹(shù)突狀細(xì)胞作為專職的抗原提呈免疫細(xì)胞，會(huì)廣泛運(yùn)用于艾滋病的防治。

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R512.91

A

1007－8517（2013）12－0061－02

2013.05.03）

段紅菊（1983－），女，2010級(jí)中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究生。

周青（1962－），女，教授，研究生導(dǎo)師，郵箱：657693832＠qq.com。