汪潔何俏涂江龍劉昊鄧麗影

發(fā)作性睡病(narcolepsy)是一種多在青少年時(shí)期起病且持續(xù)終生不加重的慢性睡眠障礙性疾病[1]。發(fā)作性睡病這一概念于1880年由法國內(nèi)科醫(yī)師Gelineauin[1]首次提出，典型臨床表現(xiàn)為四聯(lián)征：日間過度嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓、睡眠幻覺[1-2]。發(fā)作性睡病對(duì)患者生活影響巨大，如教育、職業(yè)、人際關(guān)系及婚姻生活等[3]，但卻是非致命性的，除外意外事故，患者預(yù)期壽命與正常人無明顯差別[1-2]，因此老年性發(fā)作性睡病患者人數(shù)眾多。老年性發(fā)作性睡病是指患者年齡超過發(fā)作性睡病發(fā)病高峰年齡的人群即40歲以后發(fā)作性睡病患者，包括晚發(fā)、診斷延遲及隨年齡增長發(fā)展而來的發(fā)作性睡病。老年性發(fā)作性睡病具有其獨(dú)特臨床特點(diǎn)：患病率、漏診率、誤診率高，治療形式嚴(yán)峻，年齡相關(guān)睡眠模式改變以及共患其他疾病現(xiàn)象普遍[1-2,4-5]，因此老年性發(fā)作性睡病這一特殊人群應(yīng)引起臨床工作者足夠重視。本文將老年性發(fā)作性睡病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 流行病學(xué)

發(fā)作性睡病在不同種族、地域人群中患病率不同，所以精確患病率尚未知[6],但大多數(shù)研究估計(jì)發(fā)作性睡病患病率為0.05%[1-2]，然而目前關(guān)于老年性發(fā)作性睡病的患病率尚無相關(guān)報(bào)道[1]。盡管發(fā)作性睡病起病高峰年齡為10～30歲[1](30～40歲為另一小高峰[1,6]，稱為發(fā)作性睡病起病的“雙峰分布”現(xiàn)象[1])，但是也有研究報(bào)道發(fā)作性睡病在35歲甚至70歲后起病。這群35歲甚至70歲后起病者多是由于診斷延誤而并非晚發(fā)，Kelly等[7]曾報(bào)道兩例被誤診的老年性發(fā)作性睡病患者，分別在87、90歲才被正確診斷，由此可見老年性發(fā)作性睡病患者漏診及誤診很常見。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 遺傳與環(huán)境因素 盡管大部分發(fā)作性睡病是散發(fā)的，但是也有很多家族性發(fā)作性睡病報(bào)道[2]，而且發(fā)作性睡病患者一級(jí)親屬患病率是普通人群10～40倍[2]，因此認(rèn)為發(fā)作性睡病發(fā)病可能與遺傳因素相關(guān)[1-2,6]。Mignot[8]研究發(fā)現(xiàn)單卵雙胞胎同時(shí)患有發(fā)作性睡病機(jī)率為25%～31%，另外發(fā)作性睡病在出生時(shí)一般不出現(xiàn)，而是在十多歲后開始出現(xiàn)[6]，因此考慮環(huán)境因素可能也與發(fā)作性睡病相關(guān)。目前可以明確發(fā)作性睡病的發(fā)病與一些非特異性因素相關(guān)如腦外傷、腦卒中及睡眠覺醒周期改變[8]。最近的一些研究表明，鏈球菌感染[10]、H1N1 疫苗接種/感染[10]、暴露于重金屬環(huán)境、殺蟲劑、除草劑[17]亦與發(fā)作性睡病發(fā)病密切相關(guān)。

2.2 HLA表型 目前多數(shù)研究認(rèn)為HLA DQB1*0602與伴猝倒發(fā)作性睡病密切相關(guān)，85%以上伴猝倒患者表達(dá)HLA DQB1*0602，而對(duì)于不典型、癥狀輕微或不伴猝倒的發(fā)作性睡病患者只有一半表達(dá)HLA DQB1*0602[1-2，11]。近期中國進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也認(rèn)為HLA DQB1*0602與伴猝倒發(fā)作性睡病相關(guān)[11]，其它的HLA表型也可能與發(fā)作性睡病相關(guān)[11]但還需更進(jìn)一步的研究。

2.3 降食欲肽/Hypocretins降食欲肽/Hypocretins是睡眠覺醒系統(tǒng)的一種神經(jīng)調(diào)節(jié)肽，來源于下丘腦背外側(cè)，參與機(jī)體多種功能的調(diào)節(jié)包括睡眠覺醒周期、攝食及情感行為等[1-2]。Hypocretin 分兩種即 Hypocretins1、Hypocretins2，也被分別稱為食欲素A、食欲素B[2,6]。Hypocretin細(xì)胞與大腦內(nèi)的單胺能細(xì)胞群相互聯(lián)系，包括藍(lán)斑、結(jié)節(jié)乳頭體核、脊核、腹側(cè)蓋部[2]，這些區(qū)域各自分泌去甲腎上腺素、組胺、血清素、多巴胺[2]。由此可見，Hypocretin缺乏會(huì)導(dǎo)致單胺能系統(tǒng)異常，多巴胺及組胺有顯著的促覺醒作用，而腎上腺素能及血清素能系統(tǒng)改變與快速眼動(dòng)期(rapid eye movement，REM)睡眠異常相關(guān)[6]，因此Hypocretin缺乏會(huì)出現(xiàn)覺醒障礙及快速眼動(dòng)期(REM)睡眠紊亂。

2.4 自身免疫 發(fā)作性睡病患者尸檢分析結(jié)果顯示腦組織內(nèi)90%的Hypocretin細(xì)胞缺失，然而Hypocretin附近的黑色素能神經(jīng)元卻完全未受損[12]。因此研究者們認(rèn)為Hypocretin細(xì)胞的這種特異性凋亡可能是自身免疫性損傷所致[2,6,12]。許多研究發(fā)現(xiàn)伴猝倒發(fā)作性睡病患者體內(nèi)的Trib2自身抗體水平較對(duì)照組高[13-14]。還有部分研究者認(rèn)為發(fā)作性睡病與上呼吸道感染(如鏈球菌、H1N1流感病毒)相關(guān)亦是自身免疫所致(通過分子模擬破壞Hcrt細(xì)胞)[12]。

3 臨床表現(xiàn)

老年性發(fā)作性睡病患者臨床癥狀與年輕患者相似，主要表現(xiàn)為日間過度嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓、睡眠幻覺及其它一些癥狀如夜間睡眠干擾、自動(dòng)行為、記憶力下降、注意力不集中、視物模糊、口齒不清等[1,2]。

盡管老年性發(fā)作性睡病患者臨床癥狀與年輕患者相似，但老年性發(fā)作性睡病具有其獨(dú)特臨床特點(diǎn)。老年性發(fā)作性睡病患者存在年齡相關(guān)睡眠模式改變，共患其它睡眠障礙性疾病(如睡眠呼吸暫停綜合征/sleep apnea syndrome,SAS、不安腿綜合征/restless legs syndrome,RLS；周期性肢體運(yùn)動(dòng)/periodic limb movement,PLM等)、其他內(nèi)科疾病(如心腦血管病、肝病、腎病、惡性腫瘤等)以及存在合并多種用藥等情況[1]。年齡相關(guān)睡眠模式改變會(huì)出現(xiàn)夜間總睡眠時(shí)間減少、慢波睡眠減少、REM期睡眠減少、喚醒閾低、夜間睡眠破碎及日間小睡從而出現(xiàn)日間過度嗜睡(EDS)癥狀[15]；共患其它睡眠障礙性疾病(如SAS、RLS、PLM等)本身可導(dǎo)致夜間睡眠效率降低、睡眠破碎從而出現(xiàn)日間過度嗜睡(EDS)癥狀[6]；共患其它內(nèi)科疾病如腦卒中、慢性腎衰、惡性腫瘤腫瘤等均可出現(xiàn)日間過度嗜睡(EDS)癥狀。因此老年性發(fā)作性睡病中的一些癥狀(如EDS)可能并發(fā)于上述情況，從而使患者及臨床醫(yī)生認(rèn)為老年人出現(xiàn)日間過度嗜睡(EDS)這類癥狀是很尋常的事情而忽視可能合并存在發(fā)作性睡病，造成老年性發(fā)作性睡病的漏診及誤診。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 診斷 目前尚未制定專門針對(duì)老年性人發(fā)作性睡病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因而老年性發(fā)作性睡病診斷也主要依據(jù)睡眠障礙性疾病國際分類(International classification of sleep disorders 2nd,ICSD2)。ICSD2[16]診斷發(fā)作性睡病主要是依據(jù)臨床表現(xiàn)、多導(dǎo)睡眠描記術(shù)(polysomnography,PSG)、多次小睡潛伏試驗(yàn)(multiple sleep latency test,MSLT)、腦脊液Hypocretin水平，它將發(fā)作性睡病分為三類：伴猝倒發(fā)作性睡病、不伴猝倒發(fā)作性睡病、繼發(fā)性發(fā)作性睡病。伴猝倒發(fā)作性睡病診斷標(biāo)準(zhǔn)為[16]：①幾乎每天存在的EDS癥狀至少持續(xù)3月；②明確的猝倒發(fā)作史；③應(yīng)該得到PSG/MSLT的證實(shí)：睡眠潛伏期＜8分鐘、2次以上以快速眼動(dòng)期睡眠起始為特征的睡眠(sleep-onset REM sleep,SOREM)；④腦脊液Hypocretin≤110 pg/mL或者低于正常水平的1/3；⑤沒有更好解釋這些癥狀的其他疾病或藥物。不伴猝倒發(fā)作性睡病診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]：①幾乎每天存在的EDS癥狀至少持續(xù)3個(gè)月；②明確無猝倒發(fā)作史；③診斷必須被PSG/MSLT證實(shí)，睡眠潛伏期＜8 min、2次以上SOREM；④沒有更好解釋這些癥狀的其他疾病或藥物。繼發(fā)性發(fā)作性睡病(歸因于藥物或其他疾病)診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]：①幾乎每天存在的EDS癥狀至少持續(xù)3個(gè)月；②下述條件滿足一項(xiàng)：明確的猝倒發(fā)作史、無猝倒發(fā)作但PSG/MSLT證實(shí)睡眠潛伏期＜8min及2次以上SOREM、腦脊液Hcrt≤110 pg/mL；③有基礎(chǔ)用藥或神經(jīng)系統(tǒng)疾病可導(dǎo)致嗜睡；④沒有更好解釋這些癥狀的其它疾病或藥物。

MSLT是目前被普遍接受診斷發(fā)作性睡病的客觀工具[6]，但MSLT檢測結(jié)果陽性并不能特異性診斷發(fā)作性睡病[12]，因?yàn)樵S多其它疾病(如SAS、輪班工作睡眠紊亂、強(qiáng)迫障礙、PLM、Kleine-Levin綜合征、Prader-Willi等)甚至健康人均可出現(xiàn)陽性結(jié)果[2，6]。因此MSLT結(jié)果必須緊密結(jié)合臨床特征及其它輔助檢查，排除其它情況后才能作出正確的診斷。然而隨著年齡增長SOREM出現(xiàn)頻率減少、睡眠潛伏期延長[15]，因此MSLT對(duì)于老年性發(fā)作性睡病診斷缺乏靈敏性。目前研究認(rèn)為若具有明確的猝倒發(fā)作史及發(fā)作性睡病的其他癥狀，但MSLT/PSG檢查結(jié)果正?？尚蠧SF Hcrt檢測[2]，如果CSF Hcrt＜110 pg/mL高度提示發(fā)作性睡病，但是CSF Hcrt高水平并不能排除發(fā)作性睡病[17]。所以老年性發(fā)作性睡病診斷形式嚴(yán)峻。老年性發(fā)作性睡病高靈敏度、高特異度檢查措施有待進(jìn)一步研究。

4.2 鑒別診斷 ①睡眠障礙類疾?。核吆粑鼤和＞C合征(SAS)、特發(fā)性睡眠增多癥、周期性多眠癥(Kleine-Levin綜合征)、不安腿綜合征(RLS)、周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLM)、藥物性嗜睡、睡眠時(shí)相提前/延遲、睡眠剝奪[2，6]；②神經(jīng)系統(tǒng)疾?。号两鹕喜?Parkinson disease,PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)、神經(jīng)肌肉病、癲癇、腦卒中、大腦結(jié)構(gòu)破壞[2,18]；③其它系統(tǒng)疾?。涸S多其他系統(tǒng)疾病與日間嗜睡相關(guān)，如呼吸系統(tǒng)疾病(慢性阻塞性肺病、哮喘)、心臟疾病(充血性心力衰竭)、腎臟疾病(慢性腎衰)、肝臟疾病(肝功能衰竭)、風(fēng)濕免疫性疾病(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)以及惡性腫瘤[18]；④精神類疾病：許多精神類疾病的癥狀與發(fā)作性睡病癥狀(如功能缺損、失眠、嗜睡、睡眠幻覺、睡眠癱瘓[2，19])相似，REM睡眠潛伏期縮短也常常見于抑郁癥患者[6]，用于治療發(fā)作性睡病的興奮劑也會(huì)引起精神癥狀，所以發(fā)作性睡病常常被誤診為精神類疾病(如精神分裂癥等)[19]；⑤其他情況：癲癇、反復(fù)性暈厥、詐病[2，6]等。

5 治療

5.1 非藥物治療 非藥物治療是發(fā)作性睡病有效的輔助治療措施。臨床醫(yī)生首先應(yīng)讓患者了解發(fā)作性睡病是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，除了日間嗜睡、猝倒外，還可能出現(xiàn)睡眠癱瘓、睡眠幻覺等癥狀。并告知患者從事駕駛、機(jī)械操作、高空及水下作業(yè)危險(xiǎn)性大，避免獨(dú)自遠(yuǎn)行以免發(fā)生意外事故。保持規(guī)律的作息時(shí)間、白天小睡及加強(qiáng)白天活動(dòng)可能改善日間嗜睡癥狀，改進(jìn)飲食習(xí)慣如減少碳水化合物的攝入，睡前禁用含咖啡因、酒精的飲料均可減輕患者癥狀[1-2]?；颊哌€應(yīng)學(xué)會(huì)控制自己的情緒，避免憤怒、興奮、緊張以減少猝倒發(fā)作。存在抑郁、自卑等心理癥狀者，應(yīng)給予有效的心理干預(yù)。

5.2 藥物治療 盡管老年性患者大多不再有職業(yè)責(zé)任或需照顧年幼子女，但發(fā)作性睡病引起老年人的心理和社會(huì)障礙不容忽視，因此針對(duì)老年性發(fā)作性睡病的有效治療措施亦特別重要。出于藥物安全性考慮目前大多數(shù)用于治療發(fā)作性睡病的藥物在臨床試驗(yàn)中排除了老年人[20-21]。由于這些藥物的安全性在老年人中尚不明確，老年人代謝率低，而且老年患者經(jīng)常存在合并用藥現(xiàn)象[1][15]，因此對(duì)于老年性發(fā)作性睡病患者臨床醫(yī)生必須謹(jǐn)慎用藥。

5.2.1 中樞興奮劑 ①莫達(dá)非尼[22-23]：這類藥物已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病患者的嗜睡[24]。但是這類藥物安全性和有效性在65歲以上患者中尚未確定。臨床試驗(yàn)中該類藥物最常見副作用：頭痛、惡心、神經(jīng)質(zhì)、焦慮、失眠、眩暈及胃部不適?；谟邢薜?5歲以上人群使用該類藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，老年組使用該類藥物副作用發(fā)生頻率與年輕組相似[22]，但老年性患者體內(nèi)清除莫達(dá)菲尼能力下降，因此建議使用低劑量。②哌醋甲酯、苯丙胺類[23-24]：這些藥物也被批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病患者的嗜睡，但是在老年性患者中應(yīng)慎用。最常見副作用神經(jīng)質(zhì)、失眠，還會(huì)出現(xiàn)心跳加快、血壓升高及心律失常等副作用，從而增加老年性患者心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，因此高血壓、心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化患者應(yīng)避免使用該類藥物。老年性人使用該類藥物還可能出現(xiàn)精神癥狀如焦慮、幻覺甚至攻擊行為。

5.2.2 抗猝倒藥物 ①羥丁酸鈉[24]：該類藥物已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病患者的嗜睡及猝倒，然而這些藥物在老年人中的數(shù)據(jù)非常少。臨床試驗(yàn)顯示最常見的副作用：頭暈、頭痛、惡心、睡行癥、意識(shí)模糊、嘔吐、尿失禁。值得注意的是，約7%老年性患者夜間服用羥丁酸鈉6～9g后出現(xiàn)意識(shí)模糊，但停藥后完全緩解。羥丁酸鈉中含有大量鈉離子，因此心臟病、高血壓、腎功能不全者應(yīng)慎用。②氯米帕明、普羅替林、文拉法辛[24]：盡管抗抑郁藥沒有被批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病，但這些抗抑郁藥用于治療猝倒已有很長歷史。這些藥物有很多副作用：血壓變化、心率變化、心律失常、口干、視力模糊、便秘、精神癥狀、REM睡眠行為異常，這些副作用在老年性人中應(yīng)特別重視，另外抗抑郁藥與其它藥物合用可能存在風(fēng)險(xiǎn)，因此患者應(yīng)告知臨床醫(yī)生正在服用的所有藥物。

6 總結(jié)

老年性發(fā)作性睡病目前診斷及治療依然嚴(yán)峻，隨著年齡增長患者出現(xiàn)睡眠模式改變、共患其他疾病，所以患者癥狀需要頻繁的重新評(píng)估，藥物副作用需要頻繁密切的監(jiān)督。最后希望臨床工作者對(duì)老年性發(fā)作性睡病能引起足夠重視。

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