復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032

外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞的檢測在前列腺癌中的應(yīng)用

瞿元元 綜述 戴波 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032

前列腺癌是歐美國家最常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率明顯升高。腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致多數(shù)前列腺癌患者治療失敗的重要原因，而腫瘤細(xì)胞進(jìn)入外周血循環(huán)系統(tǒng)是遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的先決條件。外周血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)因能反映患者個體的腫瘤特征，且較易獲得而受到眾多學(xué)者的關(guān)注。本文就CTC的檢測方法以及CTC計數(shù)和分子標(biāo)志物在前列腺癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

前列腺癌；循環(huán)腫瘤細(xì)胞；檢測；計數(shù)；分子標(biāo)志物

前列腺癌是歐美國家最常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，病死率僅次于肺癌居第二位［1］。近年來，由于社會人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)的改變及各種檢查技術(shù)的廣泛應(yīng)用，我國前列腺癌的檢出率明顯升高［2］。多數(shù)前列腺癌患者治療失敗的原因是在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中出現(xiàn)了遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。前列腺癌最常出現(xiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是骨轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移途徑為經(jīng)血道轉(zhuǎn)移。

早在1869年，Ashworth［3］就報道在1例癌癥死亡患者的外周血中發(fā)現(xiàn)了類似腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞，并首次提出循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)的概念。CTC是指自發(fā)或因診療操作進(jìn)入外周血循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞。進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞絕大多數(shù)在短期內(nèi)死亡，只有極少數(shù)具有高度活力、高度轉(zhuǎn)移力的腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來，相互聚集形成微小癌栓，并在一定條件下發(fā)展為轉(zhuǎn)移灶。因此，從外周血中檢測出CTC并不意味著患者一定有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是腫瘤細(xì)胞的脫落、侵襲并進(jìn)入血液循環(huán)是實現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的重要一步，并為最終形成轉(zhuǎn)移病灶提供了可能。深入研究CTC有助于進(jìn)一步了解腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制、發(fā)現(xiàn)早期腫瘤患者的微轉(zhuǎn)移灶、為治療轉(zhuǎn)移性腫瘤提供科學(xué)依據(jù)。近年來，CTC檢測方法已取得突破性進(jìn)展，CTC計數(shù)及分子標(biāo)志物方面的研究也逐漸增多，本文針對CTC的檢測方法以及CTC計數(shù)和分子標(biāo)志物在前列腺癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CTC的檢測

由于CTC不能特異性區(qū)別于其他血細(xì)胞，且不同組織學(xué)類型和分子表型的腫瘤分別表達(dá)不同的標(biāo)志物，此外，外周血中CTC數(shù)量稀少，大約每105～107個單核細(xì)胞中才有1個CTC［4］，因此其精確分離非常困難。以往CTC的檢測通常包括細(xì)胞富集和細(xì)胞分析2個步驟。

富集技術(shù)通常是基于CTC的物理性質(zhì)(密度和大小)或免疫磁性將這些細(xì)胞特異性地富集起來，以提高CTC檢測的靈敏度。常用的細(xì)胞富集技術(shù)主要有過濾法、密度梯度離心法、免疫磁性細(xì)胞分選法等。過慮法和密度梯度離心法是根據(jù)細(xì)胞的物理性質(zhì)進(jìn)行的富集技術(shù)，缺乏特異度且靈敏度較低。免疫磁性細(xì)胞分選法是目前最常用的CTC富集方法，其基于特異性免疫識別原理，具有較高的特異性和富集效率，但該方法不能應(yīng)用于缺乏細(xì)胞表面標(biāo)志物的非上皮來源的實體瘤細(xì)胞(如肉瘤)。

分析技術(shù)主要依據(jù)腫瘤細(xì)胞本身的形態(tài)學(xué)特征或腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的某些腫瘤特異性或器官特異性標(biāo)志物來發(fā)現(xiàn)CTC［5］。常用的細(xì)胞分析技術(shù)主要有免疫細(xì)胞化學(xué)(immunocytochemistry，ICC)技術(shù)、流式細(xì)胞術(shù)(flow cytometry，F(xiàn)CM)、熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)及逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)等。ICC和FCM的靈敏度相對較差。FISH技術(shù)以基因分子探針作為示蹤物，雖然提高了檢測的準(zhǔn)確性，但由于基因的差異性表達(dá)，分子探針并不能標(biāo)記所有的靶細(xì)胞，因此限制了此技術(shù)在外周血樣本中檢測CTC的應(yīng)用。RT-PCR技術(shù)是較有效的CTC檢測方法，其雖有較高的靈敏度［6］，但不能進(jìn)行CTC計數(shù)，因而無法實現(xiàn)CTC數(shù)目動態(tài)監(jiān)測；此外，檢測過程中上皮細(xì)胞的污染、假基因干擾等因素可能造成假陽性結(jié)果。

近年來，隨著科技的日新月異和腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，美國Veridex公司開發(fā)了兼有CTC富集和分析功能的CellSearch檢測系統(tǒng),該技術(shù)檢測CTC的基本原理為: 上皮細(xì)胞黏附因子(epithelial cells adhesion molecule，EpCAM)抗體磁珠用于捕獲CTC、對細(xì)胞內(nèi)角蛋白具有特異性的抗-CK-藻紅蛋白(PE)用于識別上皮細(xì)胞、對白細(xì)胞具有特異性的抗-CD45-別藻藍(lán)蛋白(APC)用于識別白細(xì)胞、DAPI熒光核染料用于細(xì)胞核染色。最終符合腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征且表現(xiàn)出EpCAM+、CK-PE+、DAPI+和CD45-APC-表型的細(xì)胞被定義為CTC［7］。該系統(tǒng)完成一次檢測僅需要7.5 mL外周血標(biāo)本，檢測結(jié)果以CTC數(shù)目/7.5 mL血樣的形式報告。利用CellSearch檢測系統(tǒng)進(jìn)行CTC檢測具有以下優(yōu)勢：①CTC來源于患者體內(nèi)的腫瘤病灶，能夠反映患者個體的腫瘤特征；②CTC較易獲得，僅需要7.5 mL的外周血標(biāo)本；③如果能夠從患者外周血中分離出足夠的CTC用于相關(guān)腫瘤分子標(biāo)志物研究，其可以取代針對腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行的創(chuàng)傷巨大的活檢術(shù)。由于該技術(shù)創(chuàng)傷小，利于臨床醫(yī)生多次獲取標(biāo)本。目前，CellSearch檢測系統(tǒng)已被美國食品和藥物監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤外周血中CTC的計數(shù)研究。

2 CTC計數(shù)

應(yīng)用CellSearch檢測系統(tǒng)可以進(jìn)行CTC計數(shù)，觀察治療前患者外周血中基線CTC計數(shù)以及治療過程中CTC數(shù)目的變化，有助于評估預(yù)后、評價治療效果及指導(dǎo)個體化治療。由于幾項大規(guī)模臨床試驗結(jié)果均顯示，基線CTC計數(shù)及治療過程中CTC數(shù)目的變化為轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)直腸癌及前列腺癌患者無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和(或)總生存期(overall survival，OS)的獨立預(yù)后因素，故CTC計數(shù)已被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)測轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)直腸癌及前列腺癌的PFS和OS［8-10］。

在IMMC38臨床試驗中，De Bono等［10］應(yīng)用CellSearch檢測系統(tǒng)對入組的231例去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)患者進(jìn)行CTC計數(shù)并分析基線CTC計數(shù)及化療過程中CTC數(shù)目的變化與患者OS的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，基線CTC計數(shù)≥5的患者中位OS(11.5個月)顯著短于基線CTC計數(shù)＜5的患者(21.7個月)，前組患者的死亡風(fēng)險較后組患者高2.3倍(HR=3.3，P＜0.000 1)；化療后2～5周，6～8周，9～12周及13～20周CTC計數(shù)仍≥5的患者預(yù)后較CTC計數(shù)＜5的患者差(兩組患者中位OS分別為6.7～9.5個月及19.6～20.7個月，HR：3.6～6.5，P＜0.000 1)。De Bono等［10］還根據(jù)治療前后CTC計數(shù)的變化將患者分為4組，第1組：治療前后CTC計數(shù)均＜5(中位OS＞26個月)，第2組：治療前CTC計數(shù)≥5而治療后下降至＜5(中位OS為21.3個月)，第3組：治療前CTC計數(shù)＜5而治療后升高至≥5(中位OS為9.3個月)，第4組：治療前后CTC計數(shù)均≥5(中位OS為6.8個月)，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果證實第4組患者的預(yù)后顯著差于第1組和第2組患者(P＜0.000 1)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)與治療后PSA變化相比，CTC計數(shù)的變化更能預(yù)測患者的死亡風(fēng)險。正是基于此項臨床研究的結(jié)果，2008年2月，美國FDA批準(zhǔn)CTC計數(shù)可用于晚期前列腺癌患者以協(xié)助判斷患者的預(yù)后。Olmos等［11］對119例CRPC患者進(jìn)行類似的研究，亦發(fā)現(xiàn)基線CTC計數(shù)和治療后CTC數(shù)目的變化均為OS的獨立預(yù)后因素，治療使CTC計數(shù)降低至＜5的患者從治療中獲益較大。這些研究都充分證實了CTC數(shù)目的動態(tài)變化可用于檢測患者對治療的反應(yīng)，對于治療一段時間后CTC計數(shù)仍未下降的患者，可考慮更換其他治療方案以提高治療效果，同時又可以避免醫(yī)療資源的浪費。

CTC計數(shù)與激素敏感性前列腺癌患者內(nèi)分泌治療的療效亦有相關(guān)性。Okegawa等［12］對80例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者內(nèi)分泌治療前進(jìn)行基線CTC計數(shù)，其中44例CTC計數(shù)≥5的患者內(nèi)分泌治療中位有效期為17個月，而CTC計數(shù)＜5的患者，內(nèi)分泌治療中位有效期≥32個月，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)，表明CTC計數(shù)是內(nèi)分泌治療的敏感預(yù)測因子。Goodman等［13］的研究也顯示，CTC計數(shù)是轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)的重要預(yù)后因素。他們對33例mHRPC患者內(nèi)分泌治療前及內(nèi)分泌治療2個月后進(jìn)行CTC計數(shù)及血生化指標(biāo)的檢測，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示，盡管單因素分析中基線CTC計數(shù)、堿性磷酸酶濃度、乳酸脫氫酶濃度、睪酮水平及治療過程中CTC數(shù)目的變化與mHRPC患者進(jìn)展至CRPC有關(guān)，但在多因素分析中僅基線CTC計數(shù)為mHRPC患者進(jìn)展至CRPC的獨立預(yù)后因素。該研究結(jié)果提示，基線CTC計數(shù)可用于預(yù)測mHRPC患者對內(nèi)分泌治療的敏感時間，基線CTC計數(shù)較高的患者可能較快進(jìn)展至CRPC階段。

在CTC計數(shù)與患者預(yù)后關(guān)系的研究中，多數(shù)是以5作為CTC計數(shù)的臨界值［14-17］。Goodman等［18］對100例CRCP患者進(jìn)行CTC計數(shù)，并研究其對OS的預(yù)后作用及與其他生化指標(biāo)的相關(guān)性。閾值分析結(jié)果顯示，當(dāng)以4為CTC計數(shù)的臨界值時，CTC計數(shù)與OS及影像學(xué)檢測到轉(zhuǎn)移性病灶均有良好的相關(guān)性。多因素分析結(jié)果顯示，基線CTC計數(shù)為CRPC患者獨立的預(yù)后因素(P=0.001)。

大量研究已經(jīng)證實CTC計數(shù)為前列腺癌患者的敏感預(yù)后因子。但是，在CTC的臨床應(yīng)用中仍存在一些問題，例如對于CTC預(yù)測預(yù)后的最佳臨界值仍有爭議，CTC在低腫瘤負(fù)擔(dān)的晚期前列腺癌患者中的預(yù)測價值有待進(jìn)一步評估［18］。因此，仍需要開展大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗來解決這些問題，并進(jìn)一步完善CTC計數(shù)在前列腺癌中的應(yīng)用。

3 CTC分子標(biāo)志物檢測

由于在前列腺癌疾病進(jìn)展過程中，促進(jìn)腫瘤發(fā)展的分子標(biāo)志物可能會發(fā)生變化。為了實現(xiàn)有效的個體化治療，根據(jù)腫瘤所表達(dá)分子特征選擇治療方案至關(guān)重要。然而，這常因臨床工作中難以獲得腫瘤標(biāo)本而受到限制。CTC來源于腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移病灶，能夠反映患者腫瘤的分子特征［19-20］。因此，CTC分子標(biāo)志物的檢測可用于研究個體腫瘤的遺傳背景，發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測腫瘤對治療敏感性的分子決定因素，為靶向治療以及腫瘤耐藥機(jī)制的研究提供理論依據(jù)。近年來，CTC分子標(biāo)志物方面的研究受到眾多學(xué)者的關(guān)注，在前列腺癌領(lǐng)域研究較多的有雄激素受體(androgen receptor，AR)基因的擴(kuò)增和突變、PTEN的缺失、TMPRSS2-ETS基因融合及表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表達(dá)等［21-25］。

研究顯示，AR信號通路的異常激活在CPPC的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用［26-27］。AR屬于細(xì)胞內(nèi)受體超家族成員，能通過配體活化的轉(zhuǎn)錄因子來發(fā)揮生物學(xué)作用，AR自細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致AR信號通路的激活，從而促進(jìn)CRPC的發(fā)展［28］。Darshan等［21］在CRPC患者接受多西他賽化療期間利用CellSearch檢測系統(tǒng)分離其外周血中CTC，采用免疫熒光技術(shù)標(biāo)記AR后在共聚焦顯微鏡下對AR進(jìn)行亞細(xì)胞水平的定位。他們發(fā)現(xiàn)CRPC患者對多西他賽化療的反應(yīng)與AR的亞細(xì)胞水平定位有關(guān)，對化療耐藥的患者，CTC細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中均有AR分布，而對化療有效的患者CTC中AR僅分布于細(xì)胞質(zhì)中，且細(xì)胞內(nèi)的微管處于聚集狀態(tài)。該研究結(jié)果提示，多西他賽可能部分通過抑制AR自細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移而發(fā)揮抗腫瘤作用。

因此，檢測CRPC患者外周血CTC中AR的亞細(xì)胞水平定位可以預(yù)測患者對多西他賽化療的反應(yīng)，CTC細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中均有AR分布的患者可能對多西他賽化療反應(yīng)較差，應(yīng)更換其他治療方案。

腫瘤基因組學(xué)的變革極大地改變了腫瘤的診斷及治療模式，并引導(dǎo)我們進(jìn)入依據(jù)患者腫瘤的分子特征選擇治療方案的個體化治療時代。然而，要想在臨床實踐中實現(xiàn)這一目標(biāo)，還需要在大規(guī)模的前瞻性臨床試驗中進(jìn)一步驗證這些標(biāo)志物對治療的預(yù)測作用。

4 展望

目前，CTC的檢測已取得了突破性的進(jìn)展，但是各種檢測方法仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，仍需在未來的研究中建立標(biāo)準(zhǔn)化的檢測方法，以提高CTC檢測的靈敏度及特異度。CTC計數(shù)對前列腺癌患者預(yù)后的預(yù)測作用已得到了初步證實，在治療前進(jìn)行基線CTC計數(shù)及治療過程中檢測CTC數(shù)目的變化，有助于評價抗腫瘤藥物對前列腺癌的治療效果以及評估患者預(yù)后。另外，分析研究CTC的分子生物學(xué)特征，將有助于指導(dǎo)前列腺癌患者的個體化治療，尋找新的治療靶點，為新型抗前列腺癌藥物的開發(fā)提供理論依據(jù)，最終造福患者。

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Detection and clinical application of circulating tumor cells in peripheral blood of patients with prostate cancer

QU Yuan-yuan, DAI Bo (Department of Urology, Fudan University Shanghai Cancer Center, and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

DAI Bo E-mail: bodai1978@yahoo.com.cn

Prostate cancer is the most common urogenital malignant tumor among males in Western countries. Recently, more and more prostate cancer patients were diagnosed in China. Tumor metastasis is one of the main cause for the failure of prostate cancer treatment. Tumor cells entering into circulation system is the prerequisite for tumor metastasis in the distant organs. Many studies began to focus on circulating tumor cells in peripheral blood (CTC) because it could represent individual tumor characteristics. This review focused on the detection, enumeration and biomarkers of CTC.

Prostate cancer; CTC; Detection; Enumeration; Biomarker

R737.25

：A

：1007-3639(2013)01-0064-05

2012-08-27

2012-11-20）

聲 明

《中國癌癥雜志》2012年第22卷第8期第68-71頁刊登的文章“121例非小細(xì)胞肺癌患者新輔助化療前后腫瘤標(biāo)志物及免疫指標(biāo)的研究”，受廣西自然科學(xué)基金項目資助(No：2011GXNSFA018248)，情況屬實，特此聲明。

上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)項目(No：124119a7300)；上海市科委“創(chuàng)新行動計劃”國際學(xué)術(shù)合作交流項目(No：12410709300)；復(fù)旦大學(xué)“985工程”三期腫瘤研究項目Ⅱ(No：985Ⅲ-YFX0102)。

戴波 E-mail:bodai1978@yahoo.com.cn

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.01.012