楊 艷謝伯林*

（1 昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650031；2 解放軍昆明總醫(yī)院，云南 昆明 650032）

貝伐單抗治療眼部新生血管疾病的最新研究進(jìn)展

楊 艷1謝伯林2*

（1 昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650031；2 解放軍昆明總醫(yī)院，云南 昆明 650032）

眼部新生血管疾病是對(duì)人類(lèi)視力造成嚴(yán)重?fù)p害的重要因素，眼部新生血管的治療是眼科治療的一大難題。目前已有大量臨床研究證實(shí)貝伐單抗能夠有效的治療眼部新生血管疾病。本文就近幾年貝伐單抗用于治療眼部新生血管疾病的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，了解貝伐單抗治療眼部新生血管疾病的最新研究進(jìn)展。

貝伐單抗；新生血管；眼科

貝伐單抗（bevacizumab），商品名：Avastin，是由羅氏公司研制的一種重組的人源化單克隆抗體，包含了93%的人類(lèi)片段和7%的鼠源結(jié)構(gòu)；于2004年3月獲得美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市，最初用于惡性腫瘤的新生血管治療；它的作用機(jī)制為以VEGF為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性的VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體[1]。VEGF被認(rèn)為是血管發(fā)生的關(guān)鍵因素，VEGF廣泛分布于人和動(dòng)物的腦，腎，肝，眼等多種組織。VEGF對(duì)維持血管完整性起了重要作用，但過(guò)度表達(dá)就會(huì)促進(jìn)血管增殖[2]。

眼部新生血管疾病如角膜新生血管、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病、脈絡(luò)膜新生血管、新生血管性青光眼、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑病變、黃斑水腫等是損害人類(lèi)視力的主要因素，眼部新生血管的治療是眼科治療的一大難題。有研究證實(shí)，VEGF是新生血管發(fā)生的關(guān)鍵因素[3]。

1 角膜新生血管

正常角膜中不存在血管和淋巴管，這樣的角膜透明，同時(shí)才會(huì)使角膜“免疫赦免”。在一些疾病狀態(tài)下，角膜的無(wú)血管狀態(tài)會(huì)被破壞，角膜邊緣的毛細(xì)血管便會(huì)慢慢的長(zhǎng)出新生血管，侵入到角膜之中，影響角膜透明性，導(dǎo)致視力障礙。目前，貝伐單抗應(yīng)用于角膜新生血管的治療，已取得了一定進(jìn)展。

1.1 貝伐單抗和地塞米松可抑制角膜新生血管

常巖等[4]通過(guò)對(duì)家兔的角膜進(jìn)行燒傷和縫線等方法誘導(dǎo)新生血管生成，比較貝伐單抗滴眼液和含激素滴眼液兩種藥物在不同時(shí)期抑制家兔角膜新生血管的效果，同時(shí)對(duì)24例角膜新生血管病例應(yīng)用貝伐單抗滴眼液進(jìn)行治療，觀察其對(duì)人角膜新生血管的抑制作用效果，并評(píng)價(jià)其安全性；結(jié)果發(fā)現(xiàn)角膜燒傷急性炎癥期過(guò)后給予貝伐單抗滴眼液治療可有效抑制新生血管的生長(zhǎng)，且在用藥后可減少新生血管面積，在停藥后短期內(nèi)未見(jiàn)新生血管面積的增長(zhǎng)；對(duì)于縫線引起的角膜新生血管，貝伐單抗滴眼液治療能促進(jìn)新生血管消退，但在停藥后，由于縫線刺激的存在，新生血管仍繼續(xù)生長(zhǎng)，提示不同因素引起的角膜新生血管應(yīng)適當(dāng)調(diào)整用藥時(shí)間和方法；貝伐單抗滴眼液對(duì)不同因素引起的人角膜新生血管均有抑制作用，且在短期內(nèi)用藥未見(jiàn)不良反應(yīng)，安全性良好。林芳等[2]人通過(guò)Wistar大鼠進(jìn)行堿燒傷后隔日球結(jié)膜下分別注射0.1mL貝伐單抗和0.1mL地塞米松，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗和地塞米松均可有效抑制角膜新生血管，減少角膜內(nèi)VEGF表達(dá)，且大鼠角膜超微結(jié)構(gòu)在處理后無(wú)其他顯著改變，即對(duì)角膜無(wú)明顯毒性。另外沙翔垠等[5]人也通過(guò)構(gòu)建大鼠模型得出同樣的結(jié)論，貝伐單抗和地塞米松均能抑制角膜新生血管，二者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，可抑制角膜新生血管和降低炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

1.2 貝伐單抗治療角膜新生血管的臨床研究

李世宏[6]、陳利明[7]等通過(guò)臨床試驗(yàn)得出結(jié)膜下注射貝伐單抗可有效抑制角膜新生血管的形成和發(fā)展，方法簡(jiǎn)單方便，安全，且并發(fā)癥少，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。Symes等[8]發(fā)現(xiàn)在行板層角膜移植術(shù)同時(shí)在結(jié)膜下注射貝伐單抗能夠減少移植排斥反應(yīng)，此方法能有效的減少刺激物所引起的血管再生。

1.3 貝伐單抗治療角膜新生血管的治療濃度及時(shí)間研究

趙燕[9]通過(guò)將48只健康大耳兔隨機(jī)分為生理鹽水對(duì)照組和不同濃度貝伐單抗處理組，在堿燒傷后，光鏡下觀察角膜新生血管的變化，得出貝伐單抗能明確的抑制兔角膜新生血管，藥物最適濃度為6.25mg/mL，低于此濃度時(shí)藥物濃度與效果呈正相關(guān)，高于此濃度后療效無(wú)明顯改變。Lin等[10]通過(guò)構(gòu)建兔角膜新生血管模型，隨機(jī)分為即刻治療組，一周后治療組和一個(gè)月后治療組，分別觀察治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在早期和中期進(jìn)行治療能夠有效抑制角膜新生血管，晚期治療則無(wú)效，說(shuō)明角膜新生血管疾病宜盡早應(yīng)用貝伐單抗。

2 視網(wǎng)膜新生血管疾病

2.1 早產(chǎn)兒新生血管疾?。≧OP）

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變是早產(chǎn)兒發(fā)生的一種視網(wǎng)膜毛細(xì)血管發(fā)育異常的雙側(cè)眼病，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜缺血、缺氧引起新生血管形成。ROP主要源于視網(wǎng)膜新生血管的形成，因此可以用貝伐單抗抑制其新生血管的形成。

付浴東等[11]通過(guò)構(gòu)建小鼠視網(wǎng)膜新生血管模型研究玻璃體腔注射貝伐單抗對(duì)氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變新生血管的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射貝伐單抗可抑制視網(wǎng)膜新生血管的產(chǎn)生，其作用與貝伐單抗的劑量有關(guān)。宋湘梅等[12]在2008年3月至2009年11月期間，對(duì)8例后極部視網(wǎng)膜病變和4A期早產(chǎn)兒新生血管疾病，進(jìn)行貝伐單抗玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合光凝治療，得出貝伐單抗在治療早產(chǎn)兒新生血管疾病方面療效顯著。

2.2 增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）

增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變是較為常見(jiàn)的致盲性眼病，新生血管為其特征性改變，是視網(wǎng)膜內(nèi)血管生成因子間不平衡的結(jié)果[13]。許菲等[14]對(duì)確診為PDRⅣ期及以上的7例患者，分別于0、6、12周向玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗，每眼每次1.25mg（0.05mL），結(jié)果顯示有6例新生血管減退，滲漏減少，水腫減輕；7例患者的VEGF隨著時(shí)間逐漸下降，PEDF逐漸上升，可能會(huì)產(chǎn)生抑制新生血管的作用。胡潔[15]、錢(qián)彤[16]、Lala Ceklic[17]等所做的一系列臨床研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗治療糖尿病性黃斑水腫能顯著改善患者視力，減輕黃斑水腫。胡憶群等[18]還得出貝伐單抗聯(lián)合黃斑格柵光凝治療糖尿病黃斑水腫具有顯著作用，周云燕等[19]提出貝伐單抗聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔注射治療糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫具有顯著效果。Schmidinger G等[20]等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射貝伐單抗能顯著減少PDR患者視網(wǎng)膜內(nèi)的新生血管，同時(shí)發(fā)現(xiàn)每3個(gè)月為1個(gè)治療周期能有效控制視網(wǎng)膜的頑固性新生血管。

3 脈絡(luò)膜新生血管疾病

能引起脈絡(luò)膜新生血管性的疾病很多，常見(jiàn)的有年齡相關(guān)性黃斑變性和病理性近視等，貝伐單抗應(yīng)用于治療脈絡(luò)膜新生血管性疾病已取得一定研究成果，許多研究證明貝伐單抗對(duì)脈絡(luò)膜新生血管具有明顯的抑制作用。喬翠芳[21]對(duì)16例脈絡(luò)膜新生血管疾病患者進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗0.06mL（1.5mg）進(jìn)行治療1次～3次，觀察視力、眼壓、及脈絡(luò)膜新生血管情況，結(jié)果顯示玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗能有效的抑制脈絡(luò)膜新生血管的生成。Macky 等[22]對(duì)55例脈絡(luò)膜新生血管患者進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射1.25mg貝伐單抗，觀察視網(wǎng)膜電流圖和視覺(jué)誘發(fā)電位圖在注射前，注射1周后，6周后的差異；發(fā)現(xiàn)注射后1周和6周的視網(wǎng)膜點(diǎn)位圖的A波和B波，視覺(jué)誘發(fā)電位圖的振幅和延遲的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而注射1周和6周的明B波的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)玻璃體內(nèi)注射1.25mg貝伐單抗對(duì)視網(wǎng)膜和視神經(jīng)沒(méi)有毒性。

3.1 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）

年齡相關(guān)性眼科疾病是老年人致盲的常見(jiàn)原因，根據(jù)不同臨床表現(xiàn)和病理變化將其分為干性和濕性。其中濕性AMD的特點(diǎn)為黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管，常在較短期內(nèi)引起中心視力的不可逆損害。近年來(lái)，貝伐單抗已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外治療濕性AMD的新熱點(diǎn)。洪浩等[23]通過(guò)對(duì)22例22眼濕性AMD患者行玻璃體腔注射貝伐單抗治療，得出玻璃體腔注射貝伐單抗能夠提高濕性AMD患者的視力，減輕黃斑水腫，重復(fù)注射可以鞏固療效，減少?gòu)?fù)發(fā)。Freeman 等[24]通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射貝伐單抗能夠顯著減少AMD患者視網(wǎng)膜內(nèi)液體。Ferrara[25]報(bào)道全世界已經(jīng)大約有100萬(wàn)AMD患者接受貝伐單抗治療。

3.2 病理性近視（PM）

病理性近視也稱(chēng)為高度進(jìn)行性近視或變形近視。由于患者眼軸的拉長(zhǎng)，后幾部鞏膜變薄，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜也收到不同程度的牽拉，容易造成Bruch膜的破裂，后極部及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下脈絡(luò)膜新生血管形成，引起出血、滲出、纖維化，瘢痕形成，最終導(dǎo)致中心視力喪失。PM引發(fā)的脈絡(luò)膜新生血管，可造成視力的嚴(yán)重下降，貝伐單抗可明顯改善視力和減少黃斑中心厚度。光動(dòng)力療法（PDT）治療高度近視性血管新生疾病效果明顯[26]，王洪格等[27]通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)光動(dòng)力療法聯(lián)合貝伐單抗玻璃體腔注射治療高度近視性黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管，在消除或減輕患者的自覺(jué)癥狀、提高或穩(wěn)定患者的視力方面，較單純光動(dòng)力療法均無(wú)明顯差異。而胡憶群等[28]則發(fā)現(xiàn)PDT聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗治療并發(fā)CNV的PM安全有效，使CNV滲漏停止或減輕，視網(wǎng)膜水腫消退或減輕，但不同年齡的患者視力預(yù)后差別大，老年患者視力預(yù)后差，可能與其本身的進(jìn)行性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮有關(guān)。該兩臨床試驗(yàn)結(jié)果的差異，尚需要大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4 新生血管性青光眼（NVG）

新生血管性青光眼是繼發(fā)性青光眼中最嚴(yán)重的一種，是以虹膜和房角新生血管為特征表現(xiàn)，導(dǎo)致眼壓升高和劇烈眼痛。NVG的治療不僅要降低眼壓，還要治療視網(wǎng)膜缺血病灶以防止新生血管的形成和促進(jìn)已形成的新生血管退化。目前不少學(xué)者單獨(dú)或聯(lián)合其他方法使用此藥治療NVG取得了較好效果。

楊智等[29]對(duì)2009年1月至2011年6月治療的51例54眼NVG患者進(jìn)行回顧性觀察，分析的不同手術(shù)方式及治療方法治療NVG的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合睫狀體光凝術(shù)不僅可有效控制眼壓，還能保存患者視功能。賴銘瑩等[30]也通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ahmed引流閥植入聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗治療NVG安全有效。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前，通過(guò)構(gòu)建動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)，研究貝伐單抗治療眼部新生血管疾病已取得一定成果，貝伐單抗用于治療眼部新生血管疾病的有效性，安全性以及治療劑量和時(shí)間的研究都有大量報(bào)道。貝伐單抗有望成為眼部新生血管疾病的有效治療方法。

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*通訊作者：E-mail：bolin_xie@tom.com.