郭 震，李 欣

·專家論壇·

關(guān)于羥乙基淀粉體外循環(huán)應(yīng)用安全性的思考

郭 震，李 欣

羥乙基淀粉；人工膠體液；血漿代用品

2013年6月14日，鑒于安全考慮，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）發(fā)布聲明指出，藥品風(fēng)險評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）建議將羥乙基淀粉（hydroxyethyl starch，HES）退市[1]。之后的6月24日，美國食品和藥品管理局（FDA）在官網(wǎng)指出，鑒于增加死亡率和出血風(fēng)險并可能造成嚴(yán)重腎臟損傷的原因，對HES發(fā)出黑框警告[2-3]。而早在1978年，F(xiàn)DA就因增加血黏度和影響凝血功能將明膠類血漿代用品從市場上撤銷[4]。這些事件的發(fā)生為血漿代用品的研發(fā)和臨床使用蒙上了陰影。尤其是在當(dāng)前天然膠體來源緊張，價格昂貴，且有血源性疾病傳播風(fēng)險的大背景下，尋找理想的血漿代用品臨床意義重大。

在血漿代用品的發(fā)展史中，不同類型的膠體溶液為挽救人類的生命做出了巨大的貢獻(xiàn)。從第一次世界大戰(zhàn)，第二次世界大戰(zhàn)到越南戰(zhàn)爭，從動物源性明膠、天然白蛋白、右旋糖酐到植物源性的HES在臨危患者急救中扮演了重要的角色。然而在醫(yī)學(xué)和科學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)的今天，人們對血漿代用品的要求不僅僅局限在臨危狀態(tài)下對生命的急救，而對它的安全性和效果提出了更高的要求。近百年來，人工膠體不斷推陳出新，通過各種改良試圖達(dá)到最佳的擴(kuò)容效力和最小的副作用。

膠體溶液作為血漿代用品在臨床中主要用于補充血容量，維持有效循環(huán)血容量的穩(wěn)定。而在體外循環(huán)中，膠體溶液作為常規(guī)基礎(chǔ)預(yù)充液，主要用于彌補血液稀釋導(dǎo)致的血漿蛋白濃度降低，維持一定的膠體滲透壓，避免滲透壓過低對機體的損傷。這種情況在低體重患者，尤其是嬰幼兒中顯得格外重要。與危重癥患者補充血容量不同的是，體外循環(huán)是一個臨時性急性血液稀釋的過程，患者并沒有原發(fā)或持續(xù)的血容量丟失。所以在體外循環(huán)領(lǐng)域膠體液的選擇上，主要考慮膠體產(chǎn)品維持膠體滲透壓的效果（擴(kuò)容效果）和安全性，而對它擴(kuò)容持續(xù)時間（半衰期和代謝速度）的要求并不很高。

目前，臨床常用的膠體溶液由天然膠體和人工膠體兩大類，天然膠體主要指血漿和白蛋白，由于來源有限，價格昂貴，且具有傳染血源性疾病的可能，不可能在體外循環(huán)中普遍使用，僅限于在嬰幼兒和嚴(yán)重低白蛋白血癥的患者使用。人工膠體可以避免這些缺點，在成人體外循環(huán)中普遍使用，但其毒副作用不容忽視。

目前常見的膠體有右旋糖酐、明膠和羥乙基淀粉三大類。右旋糖酐作為第二代人造膠體于20世紀(jì)40年代應(yīng)用于臨床，因其對凝血功能影響較大，過敏反應(yīng)發(fā)生率高且嚴(yán)重已較少在臨床使用[5-6]。明膠類膠體液屬于第一代人造膠體，出現(xiàn)于20世紀(jì)初，是由動物的皮、骨、肌腱中的膠原經(jīng)水解后提取的多肽類高分子聚合物，早期因凝點高、黏度高等副作用未能臨床普及。隨著科技的發(fā)展明膠液體逐漸成熟，形成脲聯(lián)明膠（聚明膠肽）和改良液體明膠（琥珀酰明膠）兩大類，并廣泛應(yīng)用于臨床。明膠類液體分子量小，清除徹底，對腎功能影響較小，但其可能傳染動物源性疾病、過敏反應(yīng)相對高發(fā)，擴(kuò)容效果有限且對凝血功能會有一定影響。明膠類液體曾在1978年因增加血黏度和對凝血功能的影響被FDA撤銷。近年來，隨著HES類膠體液的日漸成熟，臨床應(yīng)用逐年減少。

HES出現(xiàn)于70年代，屬于第三代人造膠體，是源自植物的一類由支鏈粉衍生出的復(fù)合物。它的擴(kuò)容效能和時限以及副作用主要是由葡萄糖分子的羥乙基取代程度（即取代級）、平均分子質(zhì)量和葡萄糖C2與C6位上羥乙基基團(tuán)的個數(shù)比（C2/C6比率）決定。HES的平均相對分子質(zhì)量越大，取代級和C2/C6比率越高，在血管內(nèi)的駐留時間就越長，擴(kuò)容強度越大。但相應(yīng)也就越容易在人體內(nèi)蓄積，對凝血系統(tǒng)和腎功能的影響也越顯著。經(jīng)過第一代（HES 480/0.7）、第二代（HES 200/0.5）到目前臨床大規(guī)模使用的第三代HES（HES 130/0.4）的發(fā)展，隨著分子量、取代級的降低和C2/C6的優(yōu)化，與其他膠體液相比，第三代HES既保證了擴(kuò)容效果和時效的穩(wěn)定，同時也大幅降低了腎毒性和對凝血功能的影響。因此，在臨床得到廣泛的使用，并將使用范圍擴(kuò)展至嬰幼兒，成為目前最安全的血漿代用品。

自2009年，液體治療領(lǐng)域知名教授Boldt及其團(tuán)隊發(fā)表在《Anesthesia and Analgesia》上關(guān)于HES和白蛋白在體外循環(huán)中對臟器功能和炎性反應(yīng)評價的論文被證實造假后，其數(shù)十篇文章被證實存在造假行為，這影響了多篇重要薈萃分析的結(jié)果及相關(guān)指南的變更[7]。近來，剔除了Boldt的文章后，多項大樣本薈萃分析、Cochrane Library以及美國和歐洲的危重醫(yī)學(xué)會認(rèn)為HES在危重癥患者中應(yīng)用的結(jié)果并不優(yōu)于晶體，甚至在凝血和腎毒性方面有明顯的副作用，不建議使用HES或是明膠用于液體復(fù)蘇治療。2012年，三項重要的隨機雙盲對照研究（6S、CRYSTMAS、CHEST研究）顯示：與晶體液相比，在嚴(yán)重感染患者中，HES并不優(yōu)于晶體液，甚至增加死亡率和腎損傷[8-10]。近三年來，包括Cochrane Library以及JAMA和BMJ在內(nèi)的多項Meta分析也顯示了相同的結(jié)果[11-19]。另外在一項涉及需要體外循環(huán)心臟手術(shù)的970例患者和18個臨床對照試驗的Meta分析顯示，HES增加出血、出血導(dǎo)致的二次手術(shù)以及血制品的使用，且與HES的分子量和取代級無關(guān)[20]。鑒于以上這些證據(jù)，2013年6月14日，EMA發(fā)布聲明指出，PRAC建議將羥乙基淀粉退市[1]。10天后，F(xiàn)DA在綜合分析了這些數(shù)據(jù)后對羥乙基淀粉發(fā)出黑框警告，給出了如下建議[3]：①不要給包括敗血癥和ICU患者在內(nèi)的成人危重患者使用HES。②腎功能不全患者避免使用。③一旦出現(xiàn)腎損傷立即停用。④對于使用HES的患者均應(yīng)持續(xù)監(jiān)測腎功能至少90天。⑤需要體外循環(huán)的心臟手術(shù)患者應(yīng)避免使用HES。⑥一旦出現(xiàn)凝血功能障礙，應(yīng)立即停用。此外，歐洲危重醫(yī)學(xué)會和美國危重醫(yī)學(xué)會在敗血癥等危重患者液體復(fù)蘇時，不推薦使用HES或明膠類人工膠體，而將晶體液列為首選[21]。

在一些權(quán)威雜志和歐美藥品管理部門對HES安全性提出警示甚至建議退市的情況下，雖然我國目前官方還沒有給出指導(dǎo)性意見，但這些結(jié)果應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。雖然上述結(jié)果主要集中在危重醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但在腎毒性和凝血功能等的安全性方面并不局限于危重病患者。尤其是在心臟直視手術(shù)的體外循環(huán)中，出血和急性腎損傷是心臟術(shù)后常見的并發(fā)癥，膠體預(yù)充液的安全性不容忽視。在美國FDA給出的警示中，明確提出“需要體外循環(huán)的心臟手術(shù)患者應(yīng)避免使用HES”。但另一方面，與危重癥患者擴(kuò)容中晶體液和膠體液不同的是，在體外循環(huán)急性稀釋中，膠體液的主要作用是維持膠滲壓穩(wěn)定，而不是擴(kuò)容的需要，這在低體重患者中尤為重要。在天然膠體昂貴和匱乏的背景下，雖然人工膠體出現(xiàn)了這樣的問題，但在體外循環(huán)領(lǐng)域，完全避免人工膠體的使用目前尚不可能。據(jù)此，筆者提出下面這些建議：①密切關(guān)注歐洲、美國及中國的藥品監(jiān)管部門對人工膠體的評價及更新的強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)。以目前的證據(jù)尚不能完全否定HES甚至明膠在體外循環(huán)的使用。②在上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的警示下，對于具有腎功能不全和凝血功能障礙傾向的患者應(yīng)盡量避免或限制人工膠體的使用。③人工膠體的副作用都具有劑量依賴性，應(yīng)盡量減少人工膠體用量，而通過天然膠體、超濾、利尿等手段維持膠滲壓的穩(wěn)定。④HES和明膠對凝血功能的影響機制尚不明確，有可能只針對某類患者存在影響，所以有必要進(jìn)一步揭示凝血功能障礙的機制，從而針對不同類別患者，合理使用不同類型的人工膠體，使患者最大程度受益。

綜上所述，對于HES事件，既不可盲從，也不可忽視，應(yīng)該從臨床和科學(xué)的角度慎重思考，合理利用膠體溶液。同時也說明在血漿代用品方面，廣闊的前景與荊棘的道路并存。

[1] http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/06/WC500144446.pdf

[2] http：//www.fda.gov/Biologics Blood Vaccines/Safety Availability/ucm358271.htm＃data

[3] http：//www.fda.gov/Safety/Med Watch/Safety Information/Safety Alertsfor Human Medical Products/ucm358349.htm

[4] No authors listed.List of drug products that have been withdrawn or removed from the market for reasons of safety or effectiveness--FDA.Proposed rule.[J].Fed Regist，1998，63（195）：54082-54089.

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R654.1

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1672-1403（2013）04-0194-02

2013-07-22）

2013-08-10）

200123上海，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院體外循環(huán)室