華軍益 何煜舟

Wnt信號通路與血管再狹窄關(guān)系研究進(jìn)展及藥物干預(yù)前景

華軍益 何煜舟

冠脈支架術(shù)后再狹窄（restenosis，RS）一直是限制其遠(yuǎn)期療效的最大難題，藥物涂層支架的問世將RS率降至10%左右[1]，但并沒有從根本意義上消除RS。深入研究血管損傷后RS的基因調(diào)控機(jī)制可能是最終解決這個(gè)難題的關(guān)鍵。

經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）后RS的發(fā)生機(jī)制目前尚不十分清楚，如何預(yù)防RS仍然是當(dāng)前心血管病學(xué)研究領(lǐng)域所面臨的主要課題之一。目前認(rèn)為RS形成過程為：球囊擴(kuò)張對血管壁的直接損傷、血管壁的彈性回縮及血小板的黏附、聚集等始動因素，激發(fā)了血管壁炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多種炎癥因子、細(xì)胞生長因子的釋放，促進(jìn)原癌基因的異常表達(dá)和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)合成，其結(jié)果促進(jìn)血栓形成、細(xì)胞增殖和基質(zhì)堆積導(dǎo)致RS。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為中膜平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell,SMC）增生、遷移并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)形成增厚的新生內(nèi)膜是造成RS的直接原因[1-3]。在這個(gè)過程中，SMC通過自分泌、內(nèi)皮和外膜及血液成分通過旁分泌等形式共同參與了SMC的增殖、遷移和轉(zhuǎn)型。實(shí)驗(yàn)研究中，利用抑制SMC增殖的某些藥物可減輕血管成形術(shù)后RS的程度。需要指出的是：血管平滑肌細(xì)胞（vascular SMC,VSMC）和成纖維細(xì)胞的增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix, ECM)是造成血管內(nèi)膜增厚的最重要原因，另外還包括了內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和血細(xì)胞，成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞復(fù)雜的共同作用促成了血管RS。

Wnt是一組分泌型糖蛋白家族，哺乳動物有19個(gè)Wnt蛋白、10個(gè)Fzd受體、2個(gè)Lrp輔助受體。Wnt信號通路是一條在生物進(jìn)化過程中極為保守的通路，在正常生長發(fā)育中起關(guān)鍵作用。Wnt作用機(jī)制有兩種：經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路。近年有研究[4]認(rèn)為每個(gè)Wnt蛋白既可激活經(jīng)典通路也可激活非經(jīng)典通路，取決于細(xì)胞表面的Wnt-Fzd結(jié)合物的特異性。經(jīng)典Wnt通路即Wnt/βcatenin信號通路，常見且研究較為透徹。在沒有Wnt信號刺激的情況下，結(jié)直腸腺瘤性息肉（adenomatous polyposis coli,APC）基因產(chǎn)物、糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、軸蛋白和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（anxin or conductin）構(gòu)成降解復(fù)合體將β連環(huán)蛋白磷酸化，進(jìn)而與泛素蛋白（ubiquition,Ub）結(jié)合被泛素化降解，胞質(zhì)內(nèi)β-catenin維持低水平從而維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)細(xì)胞分泌的Wnt蛋白與細(xì)胞跨膜受體特異受體卷曲蛋白（frizzle,Frz）及輔助受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）結(jié)合后，活化細(xì)胞內(nèi)DVL-1蛋白，抑制胞質(zhì)內(nèi)β-catenin與Axin-APC-GSK-3β等形成降解復(fù)合物，導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)積累并轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子（TCF）/淋巴樣增強(qiáng)因子（LEF）相結(jié)合，啟動靶基因c-myc、cyclin D1等轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控細(xì)胞生長。已經(jīng)有很多研究表明Wnt信號通路參與了某些實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。近年來有研究提示W(wǎng)nt信號通路參與調(diào)節(jié)VSMC的發(fā)育以及損傷后的增殖；也有研究[5]發(fā)現(xiàn)大鼠頸動脈受損后Wnt通路的某些信號分子高表達(dá)，這些提示W(wǎng)nt信號通路可能在球囊損傷后血管RS中起作用，尤其可能參與調(diào)控了中膜SMC增殖、遷移和內(nèi)膜新生過程；Wnt信號通路有可能成為抗血管RS新治療的靶點(diǎn)。

1 Wnt信號通路和血管內(nèi)皮在RS中的作用

內(nèi)皮細(xì)胞是一層連續(xù)覆蓋于整個(gè)血管腔表面的扁平細(xì)胞，是血管基底膜的重要組成部分，是血液與血管壁和組織之間的物理屏障，能夠合成和分泌NO、PDGF、ET-1、FGF等多種活性因子。內(nèi)皮損傷是引起RS的始動因素，內(nèi)皮細(xì)胞受損后NO和PGI的分泌減少，炎癥細(xì)胞浸潤，抗血小板聚集和抗增殖作用減弱，VSMC在內(nèi)皮缺失的部位移行和過度增殖[6]。球囊損傷后內(nèi)皮功能障礙與血管重塑關(guān)系密切。

在內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)中，Wnt1和Wnt3a可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，同時(shí)誘導(dǎo)了下游β-catenin/LEF/TCF的表達(dá)增多[7-8]。在體實(shí)驗(yàn)也觀察到心肌梗死后梗死區(qū)的血管發(fā)生中，β-catenin的定位從內(nèi)皮細(xì)胞的胞膜轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)中同時(shí)伴DVL-1表達(dá)增加[9]，表明Wnt-frizzled信號通路參與了血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖調(diào)控。在血管損傷后愈合過程中，內(nèi)皮細(xì)胞的Wnt信號通路被激活，一方面可能通過自分泌方式促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮化，對創(chuàng)傷起到積極的修復(fù)作用。另一方面，也可能通過旁分泌方式（分泌Wnt蛋白）作用于中膜SMC，影響其增殖、移行。

2 Wnt信號通路和VSMC在血管重構(gòu)中作用

血管中膜SMC增殖、遷移并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)是動脈粥樣硬化和損傷后RS形成的核心病理過程，最終使新生內(nèi)膜形成、血管壁增厚。相對于主動脈來說，冠狀動脈和頸動脈屬于中動脈，中動脈的中膜主要由SMC組成，推測這可能是PTCA術(shù)后冠狀動脈和頸動脈容易發(fā)生RS的解剖特點(diǎn)。深入研究VSMC增殖、移行的調(diào)控機(jī)制是最終解決RS難題的必經(jīng)之路。

在血管RS過程中，SMC通過自分泌、內(nèi)皮和外膜及血液成分通過旁分泌等形式共同參與了SMC的增生遷移和轉(zhuǎn)型。因此，RS過程是多種細(xì)胞和血液成分通過眾多細(xì)胞因子、炎癥因子以及信號通路間復(fù)雜的交互網(wǎng)絡(luò)共同作用而形成。

PTCA術(shù)后血管內(nèi)膜被撕脫，內(nèi)皮下基質(zhì)和膠原暴露，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET-1、VEGF、黏附因子和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶等多種血管活性分子，中膜SMC在多種生長因子和血管活性物質(zhì)的刺激下被激活并不斷增殖[6]，局部激活因子表達(dá)增強(qiáng)并活化金屬基質(zhì)蛋白酶（matrixmetalloproteinases,MMPs），降解成份復(fù)雜結(jié)構(gòu)致密的ECM，使中膜SMC得以遷移到內(nèi)膜層[6,10]。已有文獻(xiàn)報(bào)道[11]，血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可以通過TGF-β/ Smad信號途徑促進(jìn)SMC的增殖和膠原合成。在粥樣硬化斑塊和血管RS的部位，TGF-β和Smad基因表達(dá)及活性明顯增高并延續(xù)至ECM形成的全過程[12-13]。

筆者在離體和在體兩個(gè)水平證實(shí)了Wnt信號通路參與調(diào)控了VSMC增殖和膠原合成。用AngⅡ刺激VSMC增殖，檢測到Wnt4/DVL-1/β-catenin高表達(dá)，以SiRNA技術(shù)阻斷Wnt通路可以抑制AngⅡ?qū)SMC的促增殖作用。與Tsaousi等[14]最新研究結(jié)果相一致；同時(shí)在球囊損傷的大鼠頸動脈檢測到Wnt4/DVL-1/βcatenin信號分子表達(dá)增加，而Wang等[5]研究顯示大鼠頸動脈受損傷后β-catenin/TCF信號激活，兩個(gè)結(jié)果結(jié)合起來，說明Wnt經(jīng)典通路參與血管RS病理過程調(diào)控。Chen等[15]研究指出DVL-1可能對心肌梗死后成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行有影響，對心肌梗死損傷后修復(fù)起重要作用。筆者在離體細(xì)胞和在體動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)增殖狀態(tài)下的VSMC和血管損傷后重構(gòu)的內(nèi)中外膜均存在dvl-1 mRNA和蛋白水平高表達(dá)，推測DVL-1可能對血管損傷后重構(gòu)過程中包括SMC、成纖維細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞激活、增殖和分泌ECM都有作用。

3 Wnt信號通路在血管重構(gòu)中ECM形成和降解中的作用

AngⅡ可以通過TGF-β/Smad信號途徑促進(jìn)SMC的增殖和膠原合成[12-13]。Rodrigues等[16]認(rèn)為AngⅡ可以不依賴TGF-β直接激活VSMC的Smad通路，促進(jìn)血管內(nèi)膜膠原合成。筆者的研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ可以通過Wnt經(jīng)典信號途徑促進(jìn)SMC的增殖和膠原合成，Wnt信號通路和TGF-β/Smad信號途徑有何交互聯(lián)系,AngⅡ可以直接激活以上兩個(gè)信號通路還是先激活其中一個(gè)信號途徑，進(jìn)一步通過信號途徑間的交互聯(lián)系使另外一個(gè)途徑激活，值得進(jìn)一步研究。

Wu等[17]離體研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin/TCF/LEF通路可以直接作用MMPs的啟動子，使MMP表達(dá)增加降解ECM，便于T細(xì)胞通過基底膜移行，首次揭示了Wnt通路對MMP家族有直接作用。這個(gè)結(jié)果使筆者聯(lián)想到在血管損傷RS過程中Wnt信號激活，使MMPs表達(dá)增加，可能有助于中膜VSMC通過被降解的ECM移行至內(nèi)膜。筆者的實(shí)驗(yàn)表明，Wnt信號通路的激活在AngⅡ刺激VSMC合成膠原過程中起作用。這與Wu的研究看似矛盾，其實(shí)不然，Wnt經(jīng)典通路的激活一方面促進(jìn)中膜SMC周圍的ECM降解利于其移行，另一方面促進(jìn)已經(jīng)移行至內(nèi)膜的SMC增殖和合成膠原。這是否意味著Wnt經(jīng)典通路對血管重構(gòu)過程中ECM的降解、合成具有雙向調(diào)控作用？如果這種雙向調(diào)控作用確實(shí)存在，就可以解釋為什么動脈RS僅僅是內(nèi)膜增厚而中膜變化不明顯，即Wnt信號在中膜主要與ECM降解和SMC移行有關(guān)，當(dāng)VSMC移行至內(nèi)膜后，Wnt信號主要參與了其大量增殖和分泌ECM，ECM在內(nèi)膜的合成遠(yuǎn)大于降解導(dǎo)致內(nèi)膜增厚。

Wnt信號通路可以調(diào)控成纖維細(xì)胞增殖以及心臟重構(gòu)過程中內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[18-19]，Chen等[15]研究指出DVL-1可能對心肌梗死后成纖維細(xì)胞增殖、移行有影響，對梗死后心臟重構(gòu)起重要作用。筆者在離體細(xì)胞和動物在體實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)增殖狀態(tài)下的VSMC和血管損傷后重構(gòu)的內(nèi)中外膜均存在dvl-1 mRNA和蛋白水平高表達(dá)，推測DVL-1可能對血管損傷后重構(gòu)過程中成纖維細(xì)胞增殖、分泌ECM有作用。血管外膜以大量成纖維細(xì)胞為主，當(dāng)血管受損傷時(shí)，成纖維細(xì)胞具有修復(fù)外膜的能力。目前認(rèn)為外膜成纖維細(xì)胞涉及血管損傷后RS過程，事實(shí)上對血管損傷反應(yīng)活躍的這種非肌性細(xì)胞僅少量存在于中膜，絕大部分分布在外膜，且具有增殖、遷移、黏附、表達(dá)n-SM actin及合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的能力。也就是說，在某些刺激因子作用下，成纖維細(xì)胞的表型可以轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，表達(dá)α-肌動蛋白，并從外膜遷移至內(nèi)膜。當(dāng)血管外膜受損，即便血管內(nèi)皮正常，同樣會出現(xiàn)動脈粥樣硬化病變，均提示血管壁外膜參與了血管RS過程[20]。深入研究Wnt信號通路對外膜成纖維細(xì)胞的調(diào)控作用對揭示血管RS機(jī)制和尋求有效干預(yù)措施非常重要。

4 藥物預(yù)防血管RS

血管重構(gòu)一旦形成，目前還沒有使其逆轉(zhuǎn)的有效方法，所以血管RS仍是以預(yù)防為主。目前研究已發(fā)現(xiàn)某些西藥和中藥對預(yù)防RS可能有效。

4.1 他汀類 目前認(rèn)為是最有效的預(yù)防PCI術(shù)后血管RS的藥物之一。他汀預(yù)防血管RS與其調(diào)脂外作用關(guān)系密切。包括抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗增殖、保護(hù)內(nèi)皮、抑制泡沫細(xì)胞形成等。但其預(yù)防血管RS的分子機(jī)制尚未完全研究透徹。阿托伐他汀可以通過抑制AngⅡ誘導(dǎo)的人腸系膜動脈VSMC NADPH氧化酶-活性氧通路，從而抑制SMC的增殖[21]。Chan等[22]研究指出辛伐他汀可以通過抑制細(xì)胞周期依賴的激酶抑制劑（CDKI）和p53途徑，抑制對葡萄糖刺激的主動脈SMC的增殖。也有研究指出，阿托伐他汀抑制高血壓誘導(dǎo)的血管重構(gòu)與其抗氧化特性直接相關(guān)[23]。筆者在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以通過下調(diào)Wnt經(jīng)典通路抑制VSMC的增殖和ECM合成，但很可能不是唯一途徑。

4.2 細(xì)胞有絲分裂抑制劑 如雷帕霉素、紫杉醇等，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于藥物洗脫支架并大大降低了PCI術(shù)后RS率。這類藥物可以在支架局部抑制SMC增殖從而減輕內(nèi)膜反應(yīng)性增厚，但這類藥物同樣也抑制了血管損傷處內(nèi)皮的生長導(dǎo)致支架內(nèi)皮化延遲，有增加支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 中藥 中藥預(yù)防PTCA術(shù)后RS的研究雖起步較晚，但實(shí)驗(yàn)研究表明其可作用于RS的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，臨床觀察亦證明有一定效果，值得深入研究和開發(fā)。許多具有活血化瘀功效的中藥如川芎嗪、丹參、三七總皂甙等被證實(shí)有抑制VSMC增殖的作用[24-25]。川芎嗪可以下調(diào)RS部位VSMC的成纖維細(xì)胞生長因子mRNA、原癌基因c-myc mRNA表達(dá)，上調(diào)抑癌基因p53 mRNA、內(nèi)皮衍化舒張因子mRNA表達(dá)，說明川芎嗪抑制內(nèi)膜增殖可能與調(diào)節(jié)VSMC增殖相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)系[26]。也有研究顯示川芎嗪、葛根素等可以抑制VSMC合成膠原[27-28]。某些具有抗炎作用的中藥，如大黃素、穿心蓮成分API0134等對RS的預(yù)防亦顯示出一定的作用[29-30]。發(fā)現(xiàn)大黃素可抑制正常動脈、硬化動脈及球囊損傷動脈壁的SMC增殖，主要機(jī)制為抑制細(xì)胞由G0期向S期轉(zhuǎn)化。筆者研究顯示大黃素對正常生長的VSMC抑制作用不明顯，對增殖狀態(tài)的VSMC有明顯抑制作用，其機(jī)制與下調(diào)Wnt信號有關(guān)，其抗炎作用和下調(diào)Wnt通路之間可能存在的關(guān)聯(lián)尚不清楚。某些具有抗血小板、抗凝作用的中藥如水蛭素、去纖酶也被證實(shí)能夠抑制內(nèi)膜增殖[31]。

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2013-02-27）

（本文編輯：馬雯娜）

浙江省衛(wèi)生廳科研基金（2010KYA155）；浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金（2011ZA027）

310006 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管科

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