陳英道綜述， 石勝良審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一種與老化密切相關(guān)的、以認(rèn)知功能障礙為主要臨床特征的神經(jīng)退行性疾病，其典型病理特征是老年斑(senile plaques SPs)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles NFTs)和廣泛的神經(jīng)元缺失等。AD的發(fā)病率高，病程長(zhǎng)，已成為嚴(yán)重危害老年人身心健康的主要疾病，給社會(huì)、家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。2011年，美國(guó)國(guó)立老齡研究院一阿爾茨海默病協(xié)會(huì)工作組(National Institute On Aging-A1zheimer;s Disease Association Workgroup)推薦了新的AD診斷指南，該指南將AD分為3個(gè)階段:(1)無癥狀性臨床前階段［1］;(2)輕度認(rèn)知功能損害(Mild Cognitive Impairment，MCI)階段［2］;(3)癡呆階段［2］。新診斷指南將AD的第二階段稱為AD源性MCI，是指AD癡呆前的有癥狀階段，患者有認(rèn)知障礙而又非癡呆，腦組織中已經(jīng)發(fā)生了AD標(biāo)志性的病理變化。目前研究發(fā)現(xiàn):AD源性MCI是與老年癡呆密切相關(guān)的輕微認(rèn)知功能損害狀態(tài)，平均每年有10% ～15%的MCI發(fā)展為癡呆，對(duì)MCI患者隨訪中發(fā)現(xiàn)部分患者可進(jìn)展為AD，對(duì)這些人群進(jìn)行早期診斷和干預(yù)可能有效遏制或減緩其進(jìn)展為 AD［3，4］。新診斷指南中對(duì)AD源性MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有兩部分:MCI臨床核心診斷標(biāo)準(zhǔn)和聯(lián)合應(yīng)用AD生物學(xué)標(biāo)志物的研究標(biāo)準(zhǔn)，生物學(xué)標(biāo)志物包括:(1)Aβ沉積的生物學(xué)標(biāo)志物;(2)神經(jīng)元損傷的生物學(xué)標(biāo)志物;(3)其他相關(guān)的生物化學(xué)改變，大部分AD源性MCI患者臨床核心癥狀往往不被察覺，而生物標(biāo)志物比較客觀，其標(biāo)本獲取簡(jiǎn)便，與AD病理過程聯(lián)系較緊密，尋找和研發(fā)敏感、特異的生物學(xué)標(biāo)志物具有十分重要的作用。本文就具有診斷AD源性MCI潛能的，能夠反映AD病理學(xué)特點(diǎn)的生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積的生物標(biāo)志物

1.1 腦脊液(CSF)中的Aβ42 Aβ是由淀粉樣前體蛋白(Amyloid Precusor Protein，APP)經(jīng)存在于腦膜血管或周圍血小板內(nèi)的β、γ分泌酶裂解而成，是AD患者SPs的主要成分。Aβ是由39～43個(gè)氨基酸組成、具有13片層結(jié)構(gòu)的多肽，其有兩種主要的 C端變異體，即含40(Aβ40)和 42(Aβ42)個(gè)氨基酸的多肽。AD患者 SPs中以 Aβ42居多，Aβ42最先沉積于腦中且毒性大，由于其在腦組織內(nèi)的沉積過多，使得CSF和血清中含量明顯減少。Aβ疏水性強(qiáng)，易聚集形成不溶性纖維絲沉積，聚集的Aβ可誘導(dǎo)腦神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基和活性氧，觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，并作用于鈣通道促進(jìn)鈣內(nèi)流，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這些變化可影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化，激活炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞以及通過抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)導(dǎo)致突觸傳遞障礙機(jī)制引發(fā)AD。

1992年首次報(bào)道檢測(cè)CSF中的Aβ水平可用以診斷AD，被認(rèn)為是AD研究中的重要進(jìn)展之一，CSF中的Aβ的檢測(cè)價(jià)值已被廣泛證實(shí)，其診斷AD的準(zhǔn)確率可達(dá)80%～90%［5］。很多研究顯示，與健康正常人相比，早期AD和進(jìn)展型 MCI患者 CSF 中 Aβ42 均明顯降低［6］。Diniz等［7］的一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入了16個(gè)研究，研究了由MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的患者的CSF中Aβ42水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，CSF中 Aβ42 水平［SMD=-1.57，95%CI:-2.30 ～ -0.84，P ＜0.01］降低，有助于預(yù)測(cè)MCI向癡呆的轉(zhuǎn)化。對(duì)100例MCI患者CSF中Aβ42研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)Aβ42異常的患者經(jīng)過13～24m的隨訪均進(jìn)展為AD［8］。另一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，Aβ42水平在MCI轉(zhuǎn)化為AD的前5～10年已出現(xiàn)明顯下降，90%初始CSF中Aβ42水平降低的MCI患者將在9～10年內(nèi)轉(zhuǎn)化為 AD［9］。Rie-menschneider等［10］的研究提示，進(jìn)展為癡呆或呈進(jìn)行性發(fā)展的MCI患者，其CSF中Aβ42水平比穩(wěn)定型MCI低。這些研究結(jié)果具有互補(bǔ)效應(yīng)，表明Aβ是各種原因誘發(fā)AD的共同通路，是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，CSF中Aβ42水平的變化與MCI的進(jìn)展、與AD的病程變化密切相關(guān)。

1.2 β淀粉樣蛋白(Aβ)PET成像 正電子發(fā)射斷層掃描儀(Positron Emissiom Tomography，PET)是目前常用于AD診斷研究的影像學(xué)工具，根據(jù)其示蹤劑不同可反映不同腦結(jié)構(gòu)或功能的改變。由于Aβ在大腦集聚是AD重要的病理征象，近年開發(fā)了能選擇性地與腦內(nèi)淀粉樣蛋白結(jié)合的PET放射性示蹤劑44C-labeled Pittsburgh Compound B(PIB)、18F-labeled Styrylpyridine、AV-45(Florbetapir)和 18F-flutemetamol等標(biāo)志物，以評(píng)價(jià)腦內(nèi)Aβ沉積情況。11C-PIB是目前臨床應(yīng)用最多的一種顯像劑。11C-PIB顯像劑是由美國(guó)匹茲堡大學(xué)Klunk WE發(fā)現(xiàn)的，為硫磺素衍生物，對(duì)腦內(nèi)Aβ的親和力高(Ki=4.3nmol/L)，是一種靶向性結(jié)合腦內(nèi)淀粉樣蛋白的分子探針，從而顯示Aβ斑塊沉積的部位。有基礎(chǔ)研究表明［11］采用11C-PIB PET顯像來活體檢測(cè)AD模型腦內(nèi)Aβ的分布情況，發(fā)現(xiàn)模型鼠腦內(nèi)有明顯的放射性高攝取部位，而對(duì)照組大鼠未見明確放射性分布增高區(qū)域，該顯像結(jié)果與免疫熒光染色結(jié)果一致，即模型鼠Aβ注射一側(cè)的皮質(zhì)和海馬部位可見大量的Aβ沉積。在一項(xiàng)前瞻性研究中，11C-PIB陽性的MCI患者比陰性的患者轉(zhuǎn)向AD的具轉(zhuǎn)化率更高，而且Aβ蛋白的沉積負(fù)荷量與轉(zhuǎn)化的時(shí)間成反比［12］。有研究者對(duì)MCI患者進(jìn)行11C-PIBPET顯像時(shí)發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)11C-PIB的滯留很高，跟蹤發(fā)現(xiàn)11C-PIB滯留很多的7例MCI患者最終都發(fā)展成了AD患者，而11C-PIB滯留相對(duì)較少的10例MCI患者兩年后無1例患上AD［13］。11C-PIB作為一種活體顯示腦內(nèi)病理改變的靶向分子探針，能夠替代病理學(xué)用于持續(xù)性檢測(cè)腦內(nèi)病理結(jié)構(gòu)的改變，AβPET成像可以在人體內(nèi)檢測(cè)到早期的AD病理變化，具有早期診斷MCI的優(yōu)勢(shì)。

2 神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物

2.1 腦脊液中的Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白

2.1.1 Tau蛋白 Tau蛋白是NFTs主要成分，是一種神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白，具有穩(wěn)定微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的功能，在病理情況下，神經(jīng)元軸突中的微管結(jié)合的Tau蛋白過度磷酸化，易于聚集，形成NFTs，導(dǎo)致神經(jīng)元微管破壞，胞體-軸突營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸及傳遞障礙，神經(jīng)元退化死亡。很多研究表明AD及MCI患者CSF中總Tau蛋白(T-Tau)含量增高，其原因可能是NFTs導(dǎo)致神經(jīng)元退化死亡，然后被膠質(zhì)細(xì)胞吞噬并向細(xì)胞外釋放大量T-Tau，一部分進(jìn)入CSF中所致。CSF中的Tau蛋白作為AD的生物學(xué)標(biāo)志物于1993年首次報(bào)道，隨后大量研究表明，AD患者CSF中T-Tau濃度較正常對(duì)照高2-3倍。目前廣泛認(rèn)為CSF中T-tau含量增高提示神經(jīng)元和軸突有損傷，常將T-tau作為神經(jīng)元變性指標(biāo)。

有研究認(rèn)為CSF中Tau蛋白升高是認(rèn)知功能減退的預(yù)測(cè)因素［7］。Riemenschneider等［10］在一項(xiàng)縱向研究中，隨訪18m后發(fā)展成為AD的所有MCI患者或進(jìn)展型MCI患者發(fā)現(xiàn)，在MCI階段CSF中Tau蛋白水平都升高，而隨訪后仍為靜止型的MCI患者，其CSF中的Tau蛋白水平卻沒有升高。Tang等［14］的一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，CSF中Tau蛋白和Aβ42水平與對(duì)照組相比，MCI患者的CSF中Tau蛋白顯著增高而Aβ42水平顯著減低，與AD患者類似，對(duì)于早期診斷MCI具有特異性。Leow等［15］研究報(bào)道了327例 MCI患者的Tau及Aβ42隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)258例CSF高Tau患者中226例轉(zhuǎn)為AD，36例低Tau患者26例保持穩(wěn)定。多項(xiàng)研究均表明，MCl患者CSF中高Tau蛋白水平有助于MCI的早期診斷，被認(rèn)為是預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的新生物學(xué)指標(biāo)。

2.1.2 P-Tau蛋白 近年來，用靈敏的單克隆抗體能檢測(cè)多種不同磷酸化位點(diǎn)的Tau蛋白水平，包括蘇氨酸181、231位點(diǎn)和絲氨酸199、235、396、404位點(diǎn)的磷酸化Tau蛋白(P-Tau)。多年來的研究證明CSF中高P-Tau蛋白是預(yù)測(cè)MCI向癡呆轉(zhuǎn)化的生物學(xué)指標(biāo)。Katsuya［16］通過檢測(cè)570例來自于包括AD等其他癡呆在內(nèi)的CSF樣本，發(fā)現(xiàn)由MCI進(jìn)展來的AD組的CSF中P-Tau含量明顯超過了未進(jìn)展為AD的MCI組，因此測(cè)量CSF中P-Tau的含量可能可以早期診斷AD和MCI。Buerger等［17］對(duì)77例MCI患者的縱向研究表明，是CSF中P-Tau 231而不是T-Tau蛋白與認(rèn)知功能障礙和MCI向AD轉(zhuǎn)化有關(guān)，說明P-Tau蛋白更能預(yù)示MCI發(fā)生。在跟蹤調(diào)查中，進(jìn)展為AD的MCI患者較穩(wěn)定型MCI患者CSF中P-Tau獨(dú)立于性別、年齡、MMSE得分及ApoE分型，因而P-Tau 231的增高被認(rèn)是與AD相關(guān)的腦和認(rèn)知損傷的準(zhǔn)確和特異的預(yù)測(cè)因子［18］。

CSF中Aβ42下降，T-Tau和P-Tau升高在預(yù)測(cè)MCI患者進(jìn)展為AD方面有重要意義，進(jìn)展型MCIAβ42基線水平比穩(wěn)定型MCI更低，T-Tau和P-Tau基線水平更高。由歐美12個(gè)研究中心共同進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)2年多的隨訪，研究750例MCI中有271例進(jìn)展為AD，Aβ42預(yù)測(cè)的敏感性為78%，特異性為65%;T-Tau預(yù)測(cè)的敏感性為83%，特異性為72%;PTau181預(yù)測(cè)的敏感性為84%，特異性為47%;聯(lián)合Aβ42/PTau181比值和 T-Tau預(yù)測(cè)的敏感性83%特異性72%［19］。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪研究中Aβ42/P-Tau181比值和T-Tau聯(lián)合預(yù)測(cè)MCI進(jìn)展為 AD的敏感性95%特異性87%［20］?？梢妼⑷呗?lián)合應(yīng)用于預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的價(jià)值最大。

2.2 海馬體積減小或顳葉萎縮 神經(jīng)元損傷是AD組織病理改變之一，AD早期及MCI患者腦內(nèi)可出現(xiàn)海馬體積縮小或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮。研究顯示海馬結(jié)構(gòu)的實(shí)際大小與活體神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)，通過神經(jīng)影像學(xué)測(cè)定是否存在海馬結(jié)構(gòu)萎縮可反映實(shí)際組織學(xué)損傷及神經(jīng)元丟失狀況［21］。研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬的萎縮程度介于健康對(duì)照者和AD患者之間［22］。有實(shí)驗(yàn)根據(jù)初始海馬體積把MCI患者分為3組，海馬體積最小的MCI組三年內(nèi)轉(zhuǎn)化為AD的比率為55%，明顯高于體積最大組的20%。一項(xiàng) Meta［23］分析表明，進(jìn)展型MCI比靜止型MCI有更小的左側(cè)海馬體積，進(jìn)展型MCI患者大腦灰質(zhì)損失的比例比靜止型MCI更多，他們顯現(xiàn)出海馬及海馬旁結(jié)構(gòu)容量相對(duì)其他部分萎縮得更明顯。因此，學(xué)者認(rèn)為，初始海馬體積是預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化的有效指標(biāo)［24］。Karas等［25］隨訪24 例 MCI患者 3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 3年后，46%患者發(fā)展至AD，顳中葉萎縮是轉(zhuǎn)化為AD患者的特點(diǎn)，左側(cè)顳葉及左側(cè)頂葉皮質(zhì)是預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化的獨(dú)立指標(biāo)。

2.3 腦萎縮的速率 大腦萎縮速率加快、程度加重是AD進(jìn)展的標(biāo)志。Smith等［26］對(duì)67例認(rèn)知功能正常者，156例MCI患者進(jìn)行常年隨訪研究，通過核磁共振(MRI)顯示白質(zhì)強(qiáng)度及大腦容積的變化，發(fā)現(xiàn)腦萎縮則可預(yù)測(cè)MCI向AD的轉(zhuǎn)化。有研究［27］對(duì)正常者、MCI和AD受試者進(jìn)行了海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、全腦和腦室的體積測(cè)定來計(jì)算1～5年大腦年萎縮速率，結(jié)果顯示3組受試者每年大腦均有萎縮，但是速率不同，遺忘型MCI后來進(jìn)展到AD者的年萎縮速率為最快。Jack等［28］通過對(duì)72例MCI患者的長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)腦室擴(kuò)大的體積和全腦萎縮的體積的年變化率(annual percent volume change，APC)與MCI是否向AD轉(zhuǎn)變密切相關(guān)，將該變化率與顳葉體積相結(jié)合更有助于對(duì)AD進(jìn)展的預(yù)測(cè)。因此，對(duì)皮質(zhì)萎縮程度進(jìn)行縱向分析，可以監(jiān)測(cè)MCI患者的疾病進(jìn)展情況。

2.4 氟脫氧葡萄糖-PET(F-fluorodeoxyglucose-PET)成像技術(shù) 葡萄糖是腦的主要能源物質(zhì)，18FDG是葡萄糖的類似物，以18FDG為示蹤劑的PET腦功能顯像(18F-FDGPET)可反映局部腦內(nèi)葡萄糖率，為MCI的病理學(xué)研究及臨床診斷提供一種新的可靠工具。頂葉是葡萄糖代謝減低在認(rèn)知功能改變方面較為敏感的部位，其次為顳葉，再次為額葉。腦葡萄糖代謝和神經(jīng)元活性相偶連，18F-FDGPET顯示的皮質(zhì)能量代謝情況實(shí)際上反映了突觸的功能和密度，代表神經(jīng)元功能狀況。正常老人可出現(xiàn)頂葉葡萄糖代謝的減低，但程度較輕，MCI患者頂葉葡萄糖代謝進(jìn)一步減低，可以發(fā)現(xiàn)MCI患者的顳葉內(nèi)側(cè)代謝降低，而早期AD最典型的改變是雙側(cè)顳頂區(qū)交界處皮質(zhì)及扣帶回代謝降低，且與AD早期的神經(jīng)病理改變程度相關(guān)［29］。Mosconi等［30］一項(xiàng)多中心研究通過18F-FDGPET技術(shù)研究結(jié)果顯示MCI患者扣帶回及海馬代謝降低，79%的多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域障礙的MCI患者和31%的遺忘型MCI患者行PET檢查時(shí)顯示出AD損害，結(jié)果表明18F-FDGPET掃描有助于預(yù)測(cè)和診斷MCI。

2.5 SPECT灌注成像技術(shù) 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影(single photon emission computerized tomography，SPECT)已廣泛應(yīng)用于臨床，用于診斷和評(píng)估AD患者的腦功能改變，其原理為通過示蹤劑監(jiān)測(cè)腦的血液灌注量而反映大腦各部位功能狀態(tài)。AD患者出現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉后部和額葉低灌注。Jellinger等［31］應(yīng)用SPECT對(duì)MCI患者腦血流和腦代謝進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者額葉、顳葉和頂葉腦血流灌注顯著減少，以左側(cè)額葉、顳葉最為顯著。研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期MCI患者的前額皮質(zhì)層有明顯的灌注減少，通過SPECT基線能確定大腦灌注的異常，從而確定MCI者是否處于進(jìn)展期［32］。單一采用SPECT或認(rèn)知功能障礙指標(biāo)作為診斷指數(shù)，預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的ROC曲線下面積均可達(dá)75% ～77%，兩者結(jié)合則可達(dá)82% ～84%，將SPECT與認(rèn)知功能檢查相結(jié)合可預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化。

2.6 其它尚需驗(yàn)證的神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物 功能性磁共振成像(fMRI)能對(duì)特定的大腦活動(dòng)的皮質(zhì)區(qū)域進(jìn)行定位，直接顯示腦區(qū)激活的部位及程度。在MCI早期，受損腦區(qū)活動(dòng)由周圍正常組織活動(dòng)增強(qiáng)代償時(shí)激活增高，反之則降低，因此，根據(jù)fMRI的不同激活狀態(tài)可敏感地預(yù)測(cè)MCI患者的病情進(jìn)展。Rombouts等［33］用視覺編碼fMRI研究血氧水平依賴(BOLD)反應(yīng)，結(jié)果顯示MCI的大腦枕葉的早期BOLD反應(yīng)顯著減低于正常對(duì)照組，而顯著高于AD患者。磁共振彌散成像(DWI)技術(shù)近年被用于MCI的研究，有研究發(fā)現(xiàn)DWI的病灶面積大小與腦功能的改變有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［34］。Kalus等［35］應(yīng)用彌散張量成像(DTI)檢測(cè)穿支通路，并與海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)體積測(cè)量進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示對(duì)于識(shí)別正常對(duì)照組和MCI患者，DTI優(yōu)于MRI的體積測(cè)量，并與認(rèn)知障礙顯著相關(guān)。磁共振在體波譜分析(MRS)作為新的診斷技術(shù)具有能進(jìn)行活體組織代謝定量分析的無創(chuàng)檢測(cè)特點(diǎn)，通過檢測(cè) N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、NAA/肌醇(MI)等多種化合物共振峰用于對(duì)MCI的診斷。

3 相關(guān)生化改變

3.1 炎癥生物標(biāo)志物 近年來研究表明炎性反應(yīng)在AD發(fā)病中起重要作用，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)以及一些急性時(shí)相反應(yīng)蛋白如C反應(yīng)蛋白、α1抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin，ACT)等。大量證據(jù)證明這些炎性反應(yīng)可能發(fā)生在AD早期甚至在Aβ沉積之前。Magaki等［36］研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者由植物血凝素刺激24h后外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6、IL-8和IL-10水平較正常組增高，然而用脂多糖刺激48h后，卻發(fā)現(xiàn)TNF-α/IL-10、IL-6/IL-10及IL-8/IL-10比率下降，提示由單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子水平變化在MCI患者早期即可檢測(cè)出，而這種變化經(jīng)常早于AD的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)。普遍認(rèn)為MCI患者IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α 明顯升高［37］，并且在對(duì) MCI患者的追蹤調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展為 AD的MCI患者CSF中有較高的TNF-α［38］。由此可見，對(duì)細(xì)胞因子的研究，給AD的神經(jīng)元退化的炎癥學(xué)說提供了證據(jù)，并且給AD早期及MCI的診斷和治療提供了新的途徑。

3.2 氧化應(yīng)激 已有研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致AD的一個(gè)重要因素，在AD早期即有氧化反應(yīng)增強(qiáng)，抗氧化劑減少。Schipper等［39］通過尸檢研究發(fā)現(xiàn)MCI患者顳葉皮質(zhì)和海馬區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)血紅素氧合酶-I(HO-I)明顯增多，說明皮質(zhì)和海馬區(qū)的氧化應(yīng)激過程是AD或MCI的重要病理機(jī)制。通過氧化還原蛋白組學(xué)研究，Butterfield等［40］確定了MCI患者海馬區(qū)中的氧化修飾蛋白是α-烯醇化酶、谷氨酰胺合成酶(GLUL)、丙酮酸激酶M2(PKM2)和肽酰-脯氨?；悩?gòu)酶-1(PIN1)，并認(rèn)為蛋白質(zhì)氧化對(duì)MCI向AD轉(zhuǎn)化具重要意義。soprostane8，12-iso-iPF(2α)-VI是體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的特異指標(biāo)，在AD患者的血漿中升高，Pratico等［41］發(fā)現(xiàn)MCI患者的大腦氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，其血漿、腦脊液和尿液中均檢測(cè)到8，12-iso-iPF(2α)-VI水平增高，且預(yù)示著有發(fā)展為AD的趨勢(shì)。通過soprostane的檢測(cè)可以辨別脂質(zhì)體過氧化增強(qiáng)的MCI亞型患者，且預(yù)示其有發(fā)展為癥狀性AD的趨勢(shì)。

3.3 其它的生化改變 MCI患者CSF、血漿、尿液中異前列腺含量高于正常。APP表型是預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的指標(biāo)。ApoEε4基因在MCI中出現(xiàn)的頻率介于AD和健康人之間，Roberto等［42］研究認(rèn)為ApoEε4基因攜帶者認(rèn)知功能明顯下降，較易發(fā)生癡呆。很多研究表明，氨基酸酸水平、炎癥因子、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、高半胱氨酸、膽固醇、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體(ZnT)、胰島素、HbAlc水平及線粒體功能等也都可能與MCI或MCI向AD發(fā)展有關(guān)，這些指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

4 展望

綜上所述，AD源性MCI是AD的高危人群，積極治療有可能防止或減緩MCI發(fā)展為AD，因此MCI的早期診斷具有重要的意義。目前許多研究已經(jīng)在使用生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)MCI患者的認(rèn)知下降或向AD進(jìn)展的可能性，但尚缺乏敏感而特異的指標(biāo)，找出更敏感更特異的診斷預(yù)測(cè)方法是今后關(guān)于MCI研究的重要方向之一，研究新的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物，特別是多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，有助于MCI的早期診斷，從而進(jìn)行及時(shí)合理的干預(yù)治療。

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