劉建瓊 黃堅(jiān)

丙基硫氧嘧啶導(dǎo)致抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性小血管炎12例臨床分析

劉建瓊 黃堅(jiān)

丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）是硫脲類抗甲狀腺藥，是目前治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）最常用的藥物之一，常規(guī)劑量為150～300mg/d。自Dolman于1993年報(bào)道PTU引起抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（antineutropilcytoplasmicantibody，ANCA）相關(guān)性血管炎后[1]，國(guó)內(nèi)外有多個(gè)關(guān)于PTU與ANCA相關(guān)性血管炎關(guān)系研究，其結(jié)果均發(fā)現(xiàn)甲亢患者服用PTU后可出現(xiàn)ANCA陽(yáng)性，并且少數(shù)患者會(huì)誘發(fā)ANCA相關(guān)性小血管炎。筆者通過(guò)分析義烏復(fù)元醫(yī)院收治的因服用PTU導(dǎo)致ANCA相關(guān)小血管炎的12例患者，以進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選自2003-12-2012-06義烏復(fù)元醫(yī)院收治的臨床確診甲亢、服用PTU后引起的ANCA相關(guān)性血管炎的患者12例，均為女性，年齡22～61歲，平均（39.3±3.1）歲；服用PTU 1.6～5.0年，平均（3.2±0.4）年。ANCA相關(guān)性小血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）服用PTU后新出現(xiàn)ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)；（2）ANCA檢測(cè)為陽(yáng)性；（3）停藥后相應(yīng)的臨床表現(xiàn)得到一定程度的減輕，ANCA滴度下降。

1.2 臨床表現(xiàn) 12例患者的首發(fā)癥狀中腎臟病變4例，肺部病變4例，發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛2例，皮膚小潰瘍1例，中度正細(xì)胞正色素性貧血1例。臨床表現(xiàn)：8例患者出現(xiàn)腎臟受累，均有蛋白尿、血尿，其中3例伴腎功能不全。4例行腎活檢的患者中纖維性新月體腎炎2例，腎小球局灶節(jié)段性壞死1例，腎小球輕微病變1例。4例腎小管間質(zhì)病變的患者均存在炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管輕度萎縮3例，腎間質(zhì)纖維化1例，免疫熒光檢查均為陰性。7例患者累及肺臟，均有咳嗽、咳痰，2例患者伴有咯血。9例患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、體重下降，2例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛，1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀。1.3 輔助檢查 11例患者表現(xiàn)為環(huán)核型ANCA（P-ANCA）及髓過(guò)氧化物酶（MPO）陽(yáng)性，1例胞漿型ANCA（C-ANCA）及蛋白酶3（PR3）陽(yáng)性。3例患者血肌酐升高，平均（357.85±65.32）μmol/L。8例蛋白尿患者的24h尿蛋白定量平均（2.3±0.6）g。12例患者血紅蛋白平均為（75.3± 11.2）g/L，白細(xì)胞升高3例，血小板升高5例，血沉平均（78±13）mm/h。5例胸部高分辨CT檢查表現(xiàn)為肺泡局部滲出性斑片影，肺間質(zhì)不規(guī)則網(wǎng)狀改變。

1.4 結(jié)果 12例患者均立即停用PTU，10例予強(qiáng)的松片40～50mg/d，治療8周后減量，每周減5mg，逐漸停藥，療程4～6個(gè)月。2例新月體腎炎患者先予甲基強(qiáng)的松龍針500mg/d靜脈滴注，持續(xù)3d，后改用強(qiáng)的松片口服，40～50mg/d。有6例患者酌情加用不同的免疫抑制劑，其中有1例聯(lián)合使用激素及驍悉，癥狀未緩解，改用愛諾華后仍無(wú)效，最終使用雷公藤多甙才使其蛋白尿完全轉(zhuǎn)陰。12例患者均存活，1例需長(zhǎng)期透析維持治療。

2 討論

血管炎病是一組由不同病因引起而導(dǎo)致血管壁炎癥、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和（或）血管壁壞死、血管阻塞和組織供血不足的疾病。20世紀(jì)80年代中期發(fā)現(xiàn)了ANCA，成為原發(fā)性小血管炎特異性血清學(xué)診斷工具。

Dolman等[1]于1993年報(bào)道6例甲亢患者在服用PTU過(guò)程中出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、皮疹、肌肉痛、肺、腎損害等問(wèn)題，ANCA陽(yáng)性，停用PTU后病情緩解。國(guó)內(nèi)外多個(gè)關(guān)于PTU、甲硫咪唑與ANCA相關(guān)性血管炎關(guān)系的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，初發(fā)未治療甲亢患者ANCA的發(fā)生率為0～6.7%，服用PTU后ANCA的陽(yáng)性率可達(dá)25%～64%[3]。本文12例患者在服用PTU 1.6～5年后出現(xiàn)血管炎表現(xiàn)，且均為女性患者，考慮與甲亢患者中女性多發(fā)有關(guān)，但確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。

ANCA相關(guān)性血管炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,腎是最易受累的臟器。Jenny[4]統(tǒng)計(jì)的32例患者中67%患者腎受累,國(guó)內(nèi)李夢(mèng)濤[5]分析4篇文獻(xiàn)中13例PTU相關(guān)小血管炎患者發(fā)現(xiàn)69.2%患者腎受累,表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、腎功能受損。Kawasaki等[6]觀察了16例與PTU治療有關(guān)的ANCA陽(yáng)性腎小球腎炎患者，臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿。和原發(fā)性血管炎一樣，大多數(shù)患者在腎活檢時(shí)表現(xiàn)為新月體腎小球腎炎或壞死性腎小球腎炎。本組資料中有8例患者出現(xiàn)了腎臟不同程度的損害，輕度的患者僅表現(xiàn)為血尿，嚴(yán)重的表現(xiàn)為腎功能不全、新月體形成。肺也是易受累的重要臟器之一，本組資料中7例患者出現(xiàn)肺受累，其中2例表現(xiàn)為兩肺彌漫性浸潤(rùn)病變，出現(xiàn)咯血。血液系統(tǒng)受累亦較明顯，本文中12例患者血紅蛋白平均為（75.3±11.2）g/L，貧血9例，部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、體重下降，關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等非特異癥狀。

一旦確診ANCA相關(guān)性小血管炎，停藥是關(guān)鍵。本文中12例患者均立即停藥，并根據(jù)每例患者具體情況采取不同處理方案。病情較輕的2例僅停藥后癥狀便自行緩解，其他患者均需激素治療，這與發(fā)現(xiàn)時(shí)間早晚有關(guān)。其中6例患者需加用免疫抑制劑，1例使用激素加驍悉未緩解，又改用愛諾華仍無(wú)效，最終使用雷公藤多甙才使其蛋白尿完全轉(zhuǎn)陰。

通過(guò)分析這12例患者，筆者發(fā)現(xiàn)服用PTU后引起的ANCA相關(guān)性血管炎與原發(fā)性血管炎的不同點(diǎn)：（1）發(fā)病年齡不同。服用PTU引起的ANCA相關(guān)性血管炎患者多為年輕人，原發(fā)性血管炎卻多發(fā)于老年人。（2）臨床表現(xiàn)不同。服用PTU引起的ANCA相關(guān)性血管炎臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕，臟器損害也較輕，多數(shù)患者只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并停藥，一般預(yù)后良好，本文中除1例需維持性透析治療外，其余預(yù)后良好，這與Branka等[7]報(bào)道一致。另外，服用PTU引起的ANCA相關(guān)性血管炎往往表現(xiàn)為P-ANCA和MPO陽(yáng)性，C-ANCA、PR3陽(yáng)性較少，這與原發(fā)性血管炎也有區(qū)別。本文12例患者中P-ANCA和MPO陽(yáng)性11例。

總之，PTU誘發(fā)ANCA相關(guān)性血管炎在臨床上并不少見，少數(shù)患者可表現(xiàn)為嚴(yán)重腎、肺功能障礙，它與原發(fā)性血管炎的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療、預(yù)后均有所不同，臨床醫(yī)師應(yīng)有所認(rèn)識(shí)，并進(jìn)一步研究。

[1]Dolman K M,Gans R O,Vervaat T J,et al．Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy[J]．Lancet,1993,342(9):651-652．

[2]徐霞,姜靜波．丙基流氧嘧啶相關(guān)性血管炎的臨床分析[J]．現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2011,23,(10):1121-1123．

[3]Wada N,Mukai M．Prevalence of serum anti-myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibodies(MPO-ANCA)in patients with Graves dieases treated with propylthiouracil and thiamazole [J]．Endocr J,2002,49(2):329-334．

[4]Jenny E Gunton,John Stiel．Prevalence of positive antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients receiving．Anti-thyroid medication[J]．EuropeanJournalofEndocrinology,2000,142(6):587-590．

[5]李夢(mèng)濤,曾學(xué)軍,方衛(wèi)綱,等．丙基硫氧嘧啶致抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(24):2082－2085．

[6]Kawasaki Y,Suzuki T,Sike T,et al．A pediatric case of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody(AN-cA)－related crescentic glomerulonephritis associated with propylthiouracil treatment for Graves'disease[J]．Neppon Jinzo Gakkai Shi,1998, 40(8):612-617．

[7]Branka Bonaci-Nikolic,Milos M Nikolic．Antineutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)-associated autoimmune diseases induced by antithyroid drugs:comparison with idiopathic ANCA vasculitides[J]．Arthritis Research&Therapy,2005,7(5):1072-1081．

2012-12-10）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

322000 義烏復(fù)元醫(yī)院內(nèi)科（劉建瓊）；金華市中心醫(yī)院（黃堅(jiān)）