張玉靜(綜述)，芶大明(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，貴州遵義 563099)

內(nèi)皮祖細(xì)胞是一群具有游走及增殖分化功能的幼稚細(xì)胞，主要來(lái)源于骨髓，對(duì)其定義主要為表達(dá)或共表達(dá)CD34/CD133/CD309表面抗原的一類干細(xì)胞，這類細(xì)胞在體外能增殖形成細(xì)胞集落，并逐漸分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞。在心血管疾病病人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量減少，同時(shí)伴隨其功能的降低。在臨床應(yīng)用他汀類藥、ACEI、胰島素等治療能誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員和釋放，并通過VEGF/Akt/eNOS等通路參與病變血管的修復(fù)及改善病人的預(yù)后。

1 EPC的來(lái)源、鑒定及計(jì)數(shù)

1997年Asahara等首次從循環(huán)外周血中提取單個(gè)核細(xì)胞，用內(nèi)皮專用的培養(yǎng)基培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)了能增殖分化形成內(nèi)皮細(xì)胞集落的一種干細(xì)胞，考慮到其作為內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，命名為內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cell，EPC)［1］。隨后 Murohara等在臍帶血中發(fā)現(xiàn)了能在體外誘導(dǎo)下分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞的一種干細(xì)胞，認(rèn)為臍血中也存在EPCs［2］。EPCs主要來(lái)源于骨髓，此外亦有可能來(lái)源于脂肪組織/血管壁(尤其是外膜)/脾臟/肝臟及腸道［3］。

EPCs是一群具有游走及增殖分化功能的幼稚細(xì)胞，在分化過程中會(huì)表達(dá)某些表面分子，利用流式細(xì)胞技術(shù)對(duì)特定的標(biāo)記物分析能從外周血/臍血以及骨髓中檢測(cè)到并計(jì)數(shù)EPCs。EPCs最基本的特點(diǎn)是具有增殖能力，在體外用特定的培養(yǎng)基(EGM－2/M199)，一周左右能增殖分化形成細(xì)胞集落，形態(tài)多呈鋪路石樣，中間細(xì)胞較密集，周圍細(xì)胞呈放射狀分布，此類細(xì)胞能攝取DiL(1，1＇－dioctadecyl－ 3，3，3＇，3＇－ tetramethylindocarbocyanine perchlorate)標(biāo)記的乙?；兔芏戎鞍?acLDL)，并且其細(xì)胞膜表達(dá)的某些分子能和荊豆凝集素1(Ulex europaeus agglutinin－1 lectin，UEA －1)結(jié)合［4］。對(duì)EPCs的鑒定，常用的表面分子抗原的組合是CD34+、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體－2(CD309+)和CD133+分子，任何一種單獨(dú)的表面分子對(duì)EPCs來(lái)說(shuō)都沒有特異性，并且EPCs在分化的過程中，逐漸弱表達(dá)或不表達(dá)CD133+這個(gè)表面分子，丟失CD133這個(gè)表面分子意味著向更成熟的內(nèi)皮樣細(xì)胞分化，此過程可能主要發(fā)生在EPCs從骨髓遷移到外周血的早期，成熟的內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)CD133分子［5］。因此，同時(shí)表達(dá) CD133/CD34/CD309的細(xì)胞稱為早期EPCs，晚期的EPCs弱表達(dá)或不表達(dá)CD133且逐漸表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)記如:CD31和von Willebrand factor等。

對(duì)EPCs的計(jì)數(shù)缺乏標(biāo)準(zhǔn)的方法，流式細(xì)胞技術(shù)能同時(shí)對(duì)多種表面標(biāo)記進(jìn)行分析，但通過流式細(xì)胞技術(shù)定義EPCs比較抽象，只是某一種或多種抗原組合陽(yáng)性的細(xì)胞類型［4］。EPCs主要存在于骨髓，外周血的含量極少，利用EPCs的增殖能力這一特性，通過體外培養(yǎng)擴(kuò)增的方法，對(duì)其有增殖能力的細(xì)胞進(jìn)行內(nèi)皮系方面的相關(guān)檢測(cè)，染DiL－ac－LDL(帶DiL熒光的acLDL)和FITC－UEA1(帶FITC熒光的 UEA1，F(xiàn)ITC－ fluorescein isothiocyanate，異硫氰酸熒光素)，計(jì)數(shù)其集落數(shù)［4－5］，此方法缺點(diǎn)亦較明顯，體外條件與體內(nèi)的不一致將導(dǎo)致一定程度的失真，且計(jì)數(shù)亦有較大的不準(zhǔn)確性［4］。兩種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，多結(jié)合兩種方法，用流式細(xì)胞技術(shù)計(jì)數(shù)體內(nèi)EPCs含量，而體外擴(kuò)增則有鑒定的作用，能驗(yàn)證EPCs的增殖、分化及遷移能力［6］。

2 EPC的動(dòng)員及血管內(nèi)皮修復(fù)作用

骨髓有“干細(xì)胞庫(kù)”之稱，EPCs的動(dòng)員主要依賴局部的微環(huán)境改變。各種動(dòng)員因子抑制干細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，最后干細(xì)胞通過跨內(nèi)皮遷移離開骨髓到外周血中，間質(zhì)細(xì)胞上有能與造血干細(xì)胞結(jié)合素類結(jié)合的位點(diǎn)，許多蛋白酶類的激活能裂解此類結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制這種轉(zhuǎn)化，如彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、基質(zhì)金屬蛋白酶。缺血被看作是引起EPCs由骨髓向外周血?jiǎng)訂T的主要信號(hào)，缺血通過上調(diào)VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)、SDF－1(基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1)等因子水平，通過依賴基質(zhì)金屬蛋白酶－9的機(jī)制而動(dòng)員 EPCs［6］。影響 EPCs數(shù)量和功能的因素有很多，VEGF、SDF－1、集落刺激因子(GM －CSF、G －CSF、EPO)、他汀類藥、PPARγ激動(dòng)劑(羅格列酮)、雌激素和體育訓(xùn)練等均能一定程度誘導(dǎo)和加強(qiáng)EPCs的動(dòng)員［6－7］。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)能促進(jìn)CD34陽(yáng)性細(xì)胞增殖，能增加CXCR－4(一種EPCs遷移和歸巢的重要細(xì)胞因子受體)在CD34+陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)，且導(dǎo)致其向SDF－1遷移能力增強(qiáng)，還能增加其血管樣結(jié)構(gòu)形成的能力［8］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞遷移抑制因子在EPCs動(dòng)員中起重要作用，且能在體外促進(jìn) EPCs趨化［9］。

過去，對(duì)受損的血管內(nèi)皮的修復(fù)及再生，總認(rèn)為其機(jī)制是通過鄰近的血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來(lái)完成。隨著研究的深入，此修復(fù)過程有其他機(jī)制參與。其一，循環(huán)EPCs能歸巢于球囊造成的動(dòng)脈內(nèi)皮剝脫的部位，促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮的再內(nèi)皮化，這可能與內(nèi)皮抗增殖介質(zhì)如NO的合成有關(guān);其二，在狗身上可以看到，移植到其體內(nèi)的滌淪移植片表面迅速被表達(dá)CD34標(biāo)記的造血干細(xì)胞覆蓋，同時(shí)在人的很多血管輔助裝置表面，都能被共表達(dá)CD133和VEGFR－2的干細(xì)胞覆蓋;其三，利用骨髓移植試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)骨髓來(lái)源的細(xì)胞對(duì)移植物和裸露的血管的再內(nèi)皮化有作用［6］。這些研究表明，血管內(nèi)皮損傷后的再內(nèi)皮化與內(nèi)皮祖細(xì)胞有很大的關(guān)系。

體外實(shí)驗(yàn)表明:EPCs能在體外擴(kuò)增并分化為內(nèi)皮細(xì)胞［1，5］，并能形成血管樣結(jié)構(gòu)［1，10－11］。將外周血單個(gè)核細(xì)胞來(lái)源的體外擴(kuò)增的EPCs注入后肢缺血?jiǎng)游?，能明顯改善缺血狀況及增加新生血管的形成［12－14］。以上研究表明，EPCs能分化為內(nèi)皮細(xì)胞參與內(nèi)皮的修復(fù)，并能參與出生后的新生血管形成，與血管病變?nèi)缧难芗膊?、風(fēng)濕血管改變、糖尿病血管并發(fā)癥等有密切聯(lián)系。

3 EPC與心血管疾病

心血管疾病多表現(xiàn)為血管功能的失衡，主要以血管內(nèi)皮的損傷及修復(fù)失衡作為其發(fā)病的病理生理機(jī)制，而EPCs作為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，使得大量的學(xué)者想到其可能參與損傷內(nèi)皮的修復(fù)。

心血管危險(xiǎn)因素能預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的可能性大小。Hill的研究表明，心血管危險(xiǎn)因素和EPCs的數(shù)量和功能之間有密切的聯(lián)系。心血管危險(xiǎn)因素越高，則病人外周血 EPCs含量就越少。Mariuca通過對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)和正常人研究發(fā)現(xiàn):有CAD的病人組EPCs數(shù)量較正常人組明顯減少，其遷移能力降低［15］，且心血管危險(xiǎn)因素和 EPCs水平成負(fù)相關(guān)［16］。Caroline等對(duì)伴有CAD的病人進(jìn)行分析，發(fā)生心血管事件(心血管死亡、不穩(wěn)定心絞痛、心梗、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管腔內(nèi)成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋或缺血性中風(fēng))的病人有著較低水平的EPCs，即EPCs數(shù)量的減少預(yù)示著將會(huì)導(dǎo)致較高的心血管事件的發(fā)生率［17］。EPCs在維持血管內(nèi)皮完整性和穩(wěn)態(tài)方面有重要作用，在心血管功能失衡的病人體內(nèi)，機(jī)體從骨髓里動(dòng)員EPCs釋放到外周血后，起到修復(fù)失衡血管內(nèi)皮及減緩心血管病變發(fā)展進(jìn)程的作用，因此EPCs水平能獨(dú)立預(yù)測(cè)心血事件的發(fā)生及發(fā)展［17－18］。

在退行性變主動(dòng)脈瓣狹窄病人中，EPCs的數(shù)量和功能相比正常人都不同程度受損，提示了EPCs數(shù)量和功能的改變可能參與瓣膜退行性變的進(jìn)程［19］。先天性主動(dòng)脈瓣二葉式畸形(BAV)病人中，EPCs亦可能參與主動(dòng)脈瓣膜的修復(fù)，延緩主動(dòng)脈瓣變性的進(jìn)程，于是在BAV病人中，發(fā)現(xiàn)有中度瓣膜狹窄/返流者比無(wú)狹窄/返流者外周血EPCs水平低，且遷移能力下降［20］。

急性心梗病人早期亦有EPCs的動(dòng)員以參與阻塞血管的修復(fù)和再通［21］，心梗后7d左右，EPCs的動(dòng)員達(dá)高峰。Thomas等利用鼠急性心梗模型，發(fā)現(xiàn)心梗后早期(7d前)可能由于骨髓內(nèi)活性氧簇的增加以及金屬蛋白酶9受損，減少了EPCs的動(dòng)員［22］。利用心梗動(dòng)物模型，與對(duì)照組相比，注射體外擴(kuò)增的EPCs后，能增高心肌梗塞區(qū)血管密度及梗死心肌瘢痕邊緣毛細(xì)血管密度，縮小梗塞心肌面積，能提高左室射血分?jǐn)?shù)明顯改善心臟血供和心功能，并且降低左室疤痕形成［22－23］。有學(xué)者嘗試將體外擴(kuò)增的EPCs用于心梗病人，能明顯改善冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備和左室功能［25］。趙子粼等對(duì)38例心梗后心衰的患者，利用皮下注射G－CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)600 ug/d連續(xù)7d來(lái)動(dòng)員內(nèi)皮祖細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可有效改善心功能，減輕心室重構(gòu)，降低心肌能量消耗［26］。

合并微量白蛋白尿的高血壓病人有內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的增加和循環(huán)EPCs水平的降低［27］，高血壓引起EPCs損傷的機(jī)制可能與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)活性增高有關(guān)，可能因?yàn)檠芫o張素2降低EPCs端粒酶活性，并通過增加氧化應(yīng)激加速EPCs衰老，同時(shí)醛固酮可以減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的表達(dá)以及抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性，從而抑制骨髓EPCs的分化。

此外，Gerhard－paul等報(bào)道在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人外周血內(nèi)循環(huán)EPCs數(shù)目明顯較正常人減少［28］。內(nèi)皮功能障礙在肺動(dòng)脈高壓(PAH)的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，在伴有PAH的鐮刀型紅細(xì)胞貧血病人中EPCs及其亞型明顯較不伴PAH的病人低，較低的EPCs可能與肺血管的病理改變有關(guān)［29］。

4 EPC與臨床應(yīng)用

想成功利用EPCs為臨床服務(wù)是一個(gè)復(fù)雜的多步驟的過程，其包括EPCs的動(dòng)員、歸巢到特定的部位、粘附、進(jìn)一步的分化以及功能的整合［30］。同時(shí)EPCs具體修復(fù)血管的具體機(jī)制仍未完全被了解，沒有一個(gè)統(tǒng)一的可以令大家都信服的機(jī)制。且在某些因素影響下，EPCs可能對(duì)疾病沒有治療作用，反而起到消極作用。

他汀類藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)是臨床心血管病人常用的藥物，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥能通過增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化氮的生物利用率而增加了EPCs的動(dòng)員，從而增加心肌新生血管形成、改善了左室收縮功能、抑制了心肌纖維化以及提高了心梗后的存活率［31］。他汀類還可以通過 PI3K/Akt通路而增強(qiáng)EPCs增殖及分化［32］。ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)類藥(雷米普利)治療能增加CAD病人的外周血EPCs數(shù)量以及增強(qiáng)EPCs修復(fù)缺血損傷的功能［14］。他汀類藥和ACEI可能通過不同的藥物作用機(jī)制影響骨髓內(nèi)的某些分子表達(dá)水平而增加了EPCs的動(dòng)員［22］。

心血管病變是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，有研究發(fā)現(xiàn)胰島素具有重要的心血管保護(hù)作用，能促進(jìn)EPCs從骨髓動(dòng)員到外周血，增加了后肢缺血鼠模型的毛細(xì)血管密度;胰島素治療也恢復(fù)了缺血誘導(dǎo)SDF－1α 和VEGF的釋放，加強(qiáng)Akt、eNOS(內(nèi)皮型NO合酶)和骨髓內(nèi)MMPE－9的活性;表明胰島素治療能通過VEGF/Akt/eNOS相關(guān)通路引起的EPCs的動(dòng)員從而增加糖尿病鼠新生血管的形成改善缺血［33］。

任何事物都有兩面性，EPCs在產(chǎn)生有利作用的同時(shí)在某些方面仍會(huì)起到消極的作用，Pelliccia等對(duì)155例連續(xù)被診斷為心絞痛的患者，在行選擇性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入前取外周血行流式細(xì)胞儀測(cè)定EPCs含量，8個(gè)月后行血管造影發(fā)現(xiàn)再狹窄的患者比健康對(duì)照組及其它沒有狹窄的患者組都具有更多的內(nèi)皮祖細(xì)胞及其亞群［34］。EPCs可能參與血管內(nèi)膜的增生，引起再狹窄。

5 展望

EPCs在血管疾病變方面有較大的治療前景，對(duì)心血管疾病、糖尿病以及其它以血管病變?yōu)榛A(chǔ)的疾病均有一定的預(yù)測(cè)和治療作用。心血管疾病目前治療手段費(fèi)用昂貴以及效果并不十分完美，所以EPCs的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為未來(lái)預(yù)防和治療此類疾病產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。想要成功利用EPCs為臨床服務(wù)，還需解決多種問題:①加強(qiáng)對(duì)EPCs的基礎(chǔ)理論知識(shí)方面的研究，目前對(duì)EPCs并未發(fā)現(xiàn)其唯一的表面分子，各學(xué)者所用的表面抗原組合各有不同，且各表面分子缺乏一定的特異性，另外對(duì)其動(dòng)員、釋放、歸巢、血管形成的確切機(jī)制并不十分清楚;②加大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，以期解決好體外擴(kuò)增EPCs回輸體內(nèi)后的安全性及EPCs體外培養(yǎng)的純度等問題;③增加大樣本的臨床病例研究，目前臨床應(yīng)用方面多只是觀察到EPCs數(shù)量和功能的改變與CAD有關(guān)系，用體外擴(kuò)增EPCs再回輸體內(nèi)的方法仍有一定的技術(shù)問題需要解決，用某些誘導(dǎo)劑刺激EPCs動(dòng)員也其動(dòng)員效果比較有限且有一定的其它方面的影響。隨著研究的深入，以期將來(lái)能準(zhǔn)確掌握EPC的作用機(jī)制，更好更安全的為臨床服務(wù)。

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