張龍琪

成人嗜血細(xì)胞綜合征3例臨床分析

張龍琪

嗜血細(xì)胞綜合征（HPS）是一種反應(yīng)性的單核巨噬系統(tǒng)疾病，是從骨髓細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)角度提出的綜合征，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少，組織細(xì)胞增生和明顯吞噬血細(xì)胞。發(fā)病率不高，以兒童多見，成人發(fā)病病因復(fù)雜，預(yù)后差，病死率高，早期診斷困難，易誤診。筆者對3例成人嗜血細(xì)胞綜合征臨床特點分析如下。

1 臨床資料

例1 男，58歲。因發(fā)熱乏力尿黃2周入院。體檢：T 37℃，P88次/min，R20次/min；神志清，精神可，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，皮膚鞏膜黃染。心肺無明顯異常，腹平軟，肝肋下3cm，脾肋下4cm。實驗室檢查：血白細(xì)胞6.4×109/L，紅細(xì)胞143g/L，血小板338×109/L，ALT1595U/ L，AST513U/L，TB242.4mol/L，白蛋白33g/L，TG2.4mmol/L，流式細(xì)胞儀CD3 80.0%，CD4 50.0%，CD8 20.0%，IgM 400mg/dl，血清β2-微球蛋白：4 700.6μg/L，血清鐵蛋白：1 500.0ng/ml，血培養(yǎng)多次未見細(xì)菌生長。胸部CT：前縱隔內(nèi)數(shù)枚淋巴結(jié)顯示。腹部CT：肝脾腫大，腹膜后小淋巴結(jié)顯示。PET/CT示:（1）顱骨及全身骨骼代謝增高，考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤所致；（2）脾大，代謝增高，考慮增生活躍可能。骨髓穿刺示：增生活躍，粒系核左移，可見異常淋巴細(xì)胞20%，伴有組織細(xì)胞嗜血現(xiàn)象。臨床診斷：嗜血細(xì)胞綜合征，淋巴瘤可能性大。予VP-16 200 mg/次，1次/周聯(lián)合激素治療，病情一度緩解，肝功能正常，后發(fā)生骨髓抑制，白細(xì)胞下降，肺部感染進(jìn)而引起敗血癥，于入院2個月后死亡。

例2 男，54歲。因反復(fù)畏寒發(fā)熱20d入院。T 38.4℃，P 92次/min，R 20次/min；神志清，精神可，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大。心肺無明顯異常，腹平軟，肝肋下未及，脾肋下2cm。實驗室檢查：血白細(xì)胞3.3×109/L，紅細(xì)胞126g/L，血小板71×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞3%，ALT184U/L，AST99U/L，TB21.4mol/L，白蛋白29g/L，TG2.70mmol/L，流式細(xì)胞儀CD389.3%，CD468.0%，CD815.0%，血清β2-微球蛋白：80 000.0μg/L，血清鐵蛋白:1 500.0ng/ml，纖維蛋白降解產(chǎn)物31.7μg/ml，D-二聚體2.91mg/L，TG 2.84mmol/L，血培養(yǎng)多次陰性。腹部CT示：腸系膜根部及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大；肝尾狀葉增大，脾大。PET/CT示:（1）后腹膜及左頸部淋巴結(jié)異常高代謝，考慮淋巴瘤可能；（2）脾大；（3）所見中軸骨骨髓增生活躍。骨髓穿刺示：增生活躍，粒系核左移，可見異常淋巴細(xì)胞，伴有嗜血細(xì)胞現(xiàn)象。臨床診斷：嗜血細(xì)胞綜合征，淋巴瘤可能。予地塞米松、VP-16，治療后癥狀好轉(zhuǎn)，體溫正常。建議其血液科進(jìn)一步檢查，確診淋巴瘤給予化療，患者由于癥狀緩解明顯，未遵醫(yī)囑。1年后再次出現(xiàn)發(fā)熱，復(fù)查B超示：雙側(cè)頸部，右側(cè)腋窩，雙側(cè)腹股溝，腸系膜淋巴結(jié)顯示。肝脾腫大。骨髓穿刺示：造血三系增生低下。再次予VP-16聯(lián)合激素治療，效果不明顯，持續(xù)高熱，予抗感染、支持對癥治療無好轉(zhuǎn)。于第2次入院43d后死亡。

例3 男，52歲。反復(fù)發(fā)熱1個月伴便血入院。入院前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血肥達(dá)試驗：H抗體1∶160，O抗體1∶80，考慮傷寒，予頭孢哌酮、加替沙星治療無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入上海市公共衛(wèi)生中心，查血肥達(dá)試驗：H1∶40，O1∶80，A1∶40，B1∶160，C1∶640，予可樂必妥等抗感染效果不明顯，并出現(xiàn)鮮血便，轉(zhuǎn)本院門診，擬“耐藥傷寒并發(fā)腸出血”收住入院。T 37.7℃，P82次/min，R20次/min；神志清，精神可，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大。心肺無明顯異常，腹平軟，肝肋下未及，脾肋下3cm。實驗室檢查：血白細(xì)胞 14.7×109/L，紅細(xì)胞 76g/L，血小板 105×109/L，ALT19U/L，AST65U/L，TB11.4mol/L，白蛋白25g/L，TG 3.70mmol/L。B超示：脾腫大。PET/CT示：結(jié)腸脾曲腸壁增厚，代謝增高，考慮惡性病變可能，脾臟腫大。腸鏡示：結(jié)腸脾曲見一巨大新生物，表面光滑伴出血，堵塞腸腔，內(nèi)鏡無法通過（待血止后復(fù)查并活檢）。骨髓穿刺示：增生活躍，見異常組織細(xì)胞伴嗜血現(xiàn)象。入院后給與拜復(fù)樂（莫西沙星）聯(lián)合亞胺培南抗感染，同時予止血等支持對癥處理，病情時好時壞，便血加重后，體溫自行緩解，大約緩解1周后，體溫復(fù)升。于入院3周時，由于再發(fā)便血且量大，藥物效果不明顯，予全麻下急診行結(jié)腸脾曲腫瘤切除術(shù)，結(jié)腸遠(yuǎn)端關(guān)閉加近端造口術(shù)。術(shù)中探查：結(jié)腸脾曲一質(zhì)硬腫塊，大小約20cm×15cm×15cm，侵犯腸壁。術(shù)后病理診斷：T細(xì)胞淋巴瘤。轉(zhuǎn)血液科治療。

2 討論

1979年由Risdall等首先報道HPS，隨后漸被臨床醫(yī)生重視，并陸續(xù)發(fā)現(xiàn)報道。HPS又稱嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，屬于組織細(xì)胞增生癥第Ⅱ類，分為2個亞型：原發(fā)性，即家族性嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（FHL）；繼發(fā)性嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）即感染相關(guān)性嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞綜合征（IAHS）和惡性疾病相關(guān)性嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞綜合征（MAHS）[1]。原發(fā)性多發(fā)生于嬰幼兒，部分可通過病毒感染觸發(fā)。IAHS多由病毒、細(xì)菌等引起。病毒包括EB病毒、巨細(xì)胞病毒、戊型肝炎病毒、乙肝病毒[2-4]，細(xì)菌包括大腸桿菌、肺炎球菌，傷寒桿菌、甲型副傷寒[3-6]。MAHS多由惡性淋巴瘤引起[7-8]。

HPS的發(fā)病機(jī)制未完全明確，但有充分證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)中不同的基因異常導(dǎo)致的免疫缺陷是HPS的潛在因素。兩種HPS均有T細(xì)胞活化，并產(chǎn)生大量淋巴因子，刺激巨噬細(xì)胞的增殖和活化，使得巨噬細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子和淋巴因子，從而引起多種臨床表現(xiàn)。常見的臨床表現(xiàn)包括高熱（100%）、淋巴結(jié)腫大（70%）、肝脾腫大（35%）、皮疹（20%），其他還有寒戰(zhàn)、乏力、厭食、胃腸道癥狀、呼吸道癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。

HPS的鑒別診斷：HPS與惡性組織細(xì)胞?。∕H）在臨床表現(xiàn)上極為相似，有時難以鑒別。以下幾個方面有不同之處，有利于鑒別：（1）骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)方面：HPS骨髓中以良性嗜血細(xì)胞為主，并具有明顯的吞噬功能，同時伴有組織細(xì)胞增多，以分化成熟的組織細(xì)胞為主，不見多核巨組織細(xì)胞。MH骨髓中以多種形態(tài)的異常組織細(xì)胞為主，常伴多核巨組織細(xì)胞及分裂相出現(xiàn)。（2）細(xì)胞組織化學(xué)方面：HPS外周血中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）陽性率及積分正?；蛘咴龆啵鳰H明顯低于正常，甚至為零。（3）細(xì)胞遺傳學(xué)方面：MH除CD65陽性外，多有染色體5q35斷裂，并伴有t（2；5）及t（5；7）.t（5；6）和t（3；5）異位，斷裂點在17q13的17p+，1號部分三體（1qter→1p11）和涉及1p11的異位，染色體出現(xiàn)異常即可診斷MH。

本文3例患者均為長程發(fā)熱，發(fā)熱時間均超過4周，熱型無規(guī)則，均有脾臟腫大，2例有明顯影像學(xué)提示淋巴結(jié)腫大，3例均有血三系下降，且為進(jìn)行性下降，肝功能受損，TG升高，纖維蛋白原下降，鐵蛋白明顯異常，骨髓可見嗜血細(xì)胞，診斷符合HPS。例1入院時，有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)見異常淋巴細(xì)胞，一度診斷傳染性單核細(xì)胞增多癥，治療后效果不明顯，查骨髓和PET/CT后考慮嗜血細(xì)胞綜合征，淋巴瘤可能。雖經(jīng)VP-16治療，仍死亡，提示長期發(fā)熱性疾病的診斷需要考慮非感染性疾病的存在，雖然傳染性單核細(xì)胞增多癥多由EB病毒引起，后者也是引起嗜血細(xì)胞綜合征的常見病因，但仍然要警惕惡性血液系統(tǒng)疾病的可能。例2曾經(jīng)診斷過嗜血細(xì)胞綜合征，而且治療后好轉(zhuǎn)緩解，由于當(dāng)時未明確最終病因，考慮惡性淋巴瘤可能，建議轉(zhuǎn)血液科進(jìn)一步檢查，患者自己未至血液科治療，1年后復(fù)發(fā)不治。該病例提示如果診斷嗜血細(xì)胞綜合征，在考慮惡性血液病或者無法完全排除惡性血液病，尤其是淋巴瘤時，即使經(jīng)過治療后病情緩解，其潛在的惡性疾病還是會在一定的時間內(nèi)復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)，可能進(jìn)展更加迅速。例3在外院多次肥達(dá)試驗陽性，臨床也多處符合傷寒表現(xiàn)，病初診斷傷寒，且傷寒桿菌也可以引起嗜血細(xì)胞綜合征。但反復(fù)調(diào)整抗感染治療方案，效果不明顯，且反復(fù)便血，患者便血與發(fā)熱有明顯相關(guān)，1周左右發(fā)熱1次，發(fā)熱數(shù)日后，即出現(xiàn)便血，鮮紅色，數(shù)百克，1～2d后血止（用藥后），體溫也隨之正常。如是反復(fù)，終因出血難止后手術(shù)明確診斷。例3提示，即使臨床符合傷寒診斷，如果在治療一段時間后效果不理想，又沒有病原學(xué)的依據(jù)，還是要考慮惡性疾病的可能。

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2011-04-20）

（本文編輯：馬雯娜）

313000 湖州市中心醫(yī)院傳染科