應 茵 黃 萍 羊 波 浙江省立同德醫(yī)院藥劑科 杭州310012

中藥防治肺心病實驗研究進展

應 茵 黃 萍 羊 波 浙江省立同德醫(yī)院藥劑科 杭州310012

肺心病 中藥 實驗研究

肺心病即慢性肺源性心臟病，是指由于肺組織、肺動脈的原發(fā)性病變，使肺血管阻力增加，肺動脈壓力升高，從而造成右心負荷加重，右心室肥大，最終發(fā)生右心功能衰竭的一種繼發(fā)性心臟病。治療肺心病的關鍵在于控制肺動脈高壓、抑制心力衰竭的進行性改變。眾多研究表明，中藥控制肺動脈高壓，治療肺心病有較好的作用，本文對中藥防治肺心病的實驗研究進展作一綜述。

1 單味藥防治肺心病的研究

1.1 白花前胡 周榮等[1]用野百合堿誘導大鼠慢性炎癥性肺動脈高壓模型，觀察白花前胡對其肺血流動力學參數(shù)和血液流變學特征的影響，并進行相關性分析。結(jié)果顯示白花前胡可顯著降低野百合堿誘導的肺動脈高壓、血液的表觀黏度、還原黏度及紅細胞聚積指數(shù)，并且血液表觀黏度與肺動脈高壓之間存在顯著的正相關性，這不僅為白花前胡有效降低慢性炎癥性肺動脈高壓大鼠的肺動脈高壓的機理提供了科學依據(jù)，還為臨床上通過采用改善肺微循環(huán)的方法治療肺動脈高壓提供了合理的解釋。王秋月等[2]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素-1的合成與分泌可能與慢性缺氧性肺動脈高壓有關，而白花前胡提取物降低肺動脈高壓的作用與抑制內(nèi)皮素-1合成或分泌的某些環(huán)節(jié)有關。

1.2 白藜蘆醇 又名虎杖苷，陳莉延等[3]研究發(fā)現(xiàn)低氧+白藜蘆醇苷組的mPAP、R/（L+S）、肺血管管壁面積占血管總面積的百分比、管壁厚度占血管外徑的百分比、突變型p53基因表達情況較單純低氧組均明顯降低，而肺血管管腔面積占血管總面積的百分比明顯升高。結(jié)果表明白藜蘆醇苷可有效降低肺動脈壓，延緩大鼠慢性低氧性肺動脈高壓進程，推測其機制可能與抑制突變型p53基因表達及細胞增殖，有效抑制肺血管的重建有關。楊丹莉[4]通過野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠模型研究白藜蘆醇對肺心病的作用機制，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過上調(diào)Bcl-2抗原、下調(diào)Bax抗原表達、保護心肌細胞線粒體、降低右心室后負荷抑制右心室心肌細胞凋亡，通過增加肺毛細血管數(shù)量，抑制 PASMCs增殖以及改善肺動脈重構(gòu)來抑制野百合堿誘導的肺動脈高壓。而其抑制右心室重構(gòu)的作用與上述抑制作用相關。苗青[5]研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷可有效降低低壓低氧大鼠的肺動脈平均壓，減輕右心室肥厚，改善肺小動脈結(jié)構(gòu)重建，增加血清、肺組織中NO含量，增強NOS活性。黃美健等[6]發(fā)現(xiàn)虎杖口服液能降低COPD伴肺動脈高壓患者的肺動脈壓力，降低血栓素B2水平，從而達到抑制血小板聚集和血栓形成的治療目的。

1.3 紅景天 白瑪康卓等[7]以高原自然環(huán)境下建立的肺動脈高壓大鼠為模型，觀察了藏藥紅景天粗提液（10mL/kg）對其灌胃治療后，平均肺動脈壓、右心肥大指數(shù)、肺小動脈超微結(jié)構(gòu)以及肺小動脈壁血管內(nèi)皮生長因子的表達情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組肺小血管病理改變明顯減輕，紅景天30天治療組肺動脈高壓、右心肥大指數(shù)、血管內(nèi)皮生長因子蛋白表達均低于模型組（P＜0.05），從而表明藏藥紅景天可能通過抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達來降低大鼠高原性肺動脈高壓，從而起到一定的治療作用。

1.4 粉防己堿 孟輝等[8]以野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠為模型，采用免疫組化的方法觀察了粉防己堿對大鼠肺小動脈中膜平滑肌細胞PDGF-A、B表達的影響。結(jié)果顯示，PDGF-B在粉防己堿組的表達明顯減弱（P＜0.01），而PDGF-A的表達無顯著性差異（P＞0.05）。說明粉防己堿抗血管平滑肌細胞增殖、抑制肺動脈高壓血管構(gòu)形重建是通過抑制PDGF-B的表達完成。

1.5 葛根素 吳軍等[9]以野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠為模型，對從大鼠肺組織中提取的總蛋白質(zhì)進行雙向電泳分離、完成指紋圖譜，并用串聯(lián)質(zhì)譜和NCBInr數(shù)據(jù)庫對蛋白質(zhì)進行分析、檢索、鑒定。對鑒定蛋白質(zhì)分析的結(jié)果顯示，葛根素干預組相對于野百合堿組，mPAP、[RVP（LV+S）]%、PAMT均顯著下降（P＜0.05），表明葛根素可抑制野百合堿引起的肺動脈高壓、肺血管重建與右心室肥大。在通過雙向凝膠電泳、串聯(lián)質(zhì)譜鑒定及數(shù)據(jù)庫檢索時發(fā)現(xiàn)葛根素干預組能迅速下調(diào)鈣網(wǎng)蛋白前體的表達使之恢復正常水平，推測葛根素抑制肺動脈高壓形成可能與鈣網(wǎng)蛋白前體有關。

1.6 槲皮素 高漢華等[10]對野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠皮下注射槲皮素，20天后觀察大鼠平均肺動脈壓、肺組織形態(tài)學的改變及肺血管增殖細胞核抗原增殖度的變化情況，并計算右心室肥大指數(shù)，肺中小動脈管壁厚度占血管外徑的百分比和肺動脈管壁面積/管總面積的百分比，結(jié)果顯示，槲皮素組的上述指標較模型組均顯著下降，說明槲皮素是通過降低大鼠肺血管增殖細胞核抗原表達、抑制肺部炎癥和肺血管重建而起到治療大鼠肺動脈高壓的作用。

1.7 雷公藤甲素 魏麗[11]在研究雷公藤甲素對大鼠左肺切除加野百合堿誘導肺動脈高壓模型的影響時發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素能延緩大鼠的肺動脈高壓和右心室肥厚，并通過抑制新生內(nèi)膜形成、中膜平滑肌增殖肥大和無肌性血管的肌化來達到抑制肺血管重構(gòu)的目的。實驗中，雷公藤甲素連續(xù)和延續(xù)兩種治療方案均療效顯著，其中前者療效更為突出。林偉等[12]采用野百合堿致肺動脈高壓大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能抑制肺動脈中尾加壓素2ò，從而達到降低大鼠肺動脈壓力的目的，且隨濃度增高作用增強。以上研究探討了雷公藤甲素降低肺動脈高壓、治療肺心病的可能機制，為雷公藤甲素的臨床應用提供了科學依據(jù)。

1.8 姜黃素 廖華[13]以野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠為模型，觀察姜黃素對肺動脈高壓大鼠的影響情況。結(jié)果顯示，肺動脈高壓大鼠的肺動脈壓力和右心室/體質(zhì)量均顯著降低，肺血管的管壁增厚、管腔狹窄的程度均顯著減輕，分析姜黃素可能是通過調(diào)節(jié)肺血管重構(gòu)對野百合堿誘導肺動脈高壓大鼠產(chǎn)生保護作用。在研究姜黃素對大鼠肺微血管平滑肌細胞周期和增殖能力的影響時，通過培養(yǎng)純度較高的大鼠肺微血管平滑肌細胞來觀察不同劑量的姜黃素干預細胞后細胞增殖和細胞周期的變化情況，分析結(jié)果表明，姜黃素可能通過下調(diào)p300活性和上調(diào)p53相關信號通路來抑制肺微血管平滑肌細胞的增殖，使細胞周期停滯在GO/Gl期。

1.9 苦參堿 王新[14]采用野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠為模型，觀察了大鼠右心室收縮壓、右心室肥厚指數(shù)、肺指數(shù)、±dP/dtmax、心肌肌鈣蛋白含量等，結(jié)果顯示給藥組上述指標較模型組均明顯改善。說明苦參堿對野百合堿誘導的大鼠肺動脈高壓有保護作用，并通過研究發(fā)現(xiàn)這種保護作用是通過調(diào)控AD?MA/DDAH2信號通路，恢復eNOS的表達水平，改善內(nèi)皮功能來完成的。裴瑩子[15]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿對野百合堿致大鼠肺動脈高壓及右心衰竭具有的保護作用與抑制肺血管重構(gòu)及降低血清中cTn-I水平有關，同時研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿通過調(diào)控Akt/eNOS信號轉(zhuǎn)導通路以及通過增加肺組織中DDAH2含量來降低血清中ADMA水平，促進eNOS的競爭性抑制劑ADMA的分解代謝，進而恢復一氧化氮的水平而發(fā)揮抗肺動脈高壓作用。

1.10 三七總皂苷 張濟周等[16]以三氯化鐵所致肺纖維化肺心病兔為模型，觀察了肺心病兔Cathepsin B蛋白的表達及肺組織的病理變化。結(jié)果表明三七總皂苷能有效抑制肺纖維化，降低支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞的蛋白表達，減輕致纖維化因素對肺間質(zhì)、肺部細小動脈及肺泡壁的病理損傷，為開發(fā)有效的副作用少的肺心病臨床用藥開辟了一條新途徑。

1.11 穩(wěn)心草黃酮類化合物 戴恩來等[17]采用四氮唑藍比色法測定肺動脈平滑肌細胞增殖、流式細胞儀檢測細胞周期、雙抗體夾心ABC-Elisa法測定PDGF的變化。結(jié)果表明穩(wěn)心草黃酮類化合物可顯著抑制肺動脈平滑肌細胞增殖、下調(diào)細胞外PDGF的水平。研究為穩(wěn)心草黃酮類化合物開發(fā)成治療肺動脈高壓藥物提供實驗依據(jù)。

1.12 吳茱萸提取物 高永雙等[18]采用野百合堿致大鼠肺動脈高壓模型，觀察吳茱萸提取物對右心室收縮壓、右心室肥厚指數(shù)、肺質(zhì)量/體質(zhì)量，肺組織HE.染色觀察肺小動脈形態(tài)學的改變等的影響，結(jié)果顯示上述指標均顯著降低，表明吳茱萸提取物通過減輕肺動脈重構(gòu)、降低肺動脈壓力對大鼠右心室肥厚產(chǎn)生明顯的防治作用

1.13 銀杏提取物 李娟莉等[19]以常壓低氧肺動脈高壓大鼠為模型，觀察銀杏提取物銀杏酮酯對其血管內(nèi)皮損傷的保護效應。分析結(jié)果表明采用銀杏葉提取物銀杏酮酯治療后可改善參與氧化反應系列酶失衡的狀況，減少肺血管內(nèi)皮損傷，改善肺動脈高壓狀態(tài)。研究探討了銀杏葉提取物銀杏酮酯的作用機制，為其臨床應用提供了一定的實驗依據(jù)。

2 復方治療肺心病的研究

2.1 保肺定喘湯 周忠輝等[20]以野百合堿誘導肺心病大鼠為模型，觀察保肺定喘湯對肺心病大鼠肺血管重構(gòu)的影響，結(jié)果顯示不同濃度的保肺定喘湯均能使肺心病大鼠的肺小動脈管壁變薄，管腔變大，提示其能減輕肺心病大鼠的肺血管重構(gòu)，同時管壁內(nèi)膠原纖維及α-SMA表達明顯減少，提示其作用機制可能與抑制α-SMA和膠原纖維在肺小動脈管壁內(nèi)的表達有關。駱仙芳等[21]用野百合堿致肺心病大鼠模型，觀察保肺定喘湯對肺血管重構(gòu)大鼠血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）的影響，采用ELISA法測定血中VEGF水平，RT-PCR測定肺組織VEGF mRNA含量，右下肺行HE及免疫組化染色觀察肺小動脈病理改變及VEGF表達，結(jié)果顯示不同濃度的保肺定喘湯均能使VEGF的表達水平下降，提示保肺定喘湯減輕肺血管重構(gòu)的機制可能與降低VEGF的表達有關。

2.2 肺康顆粒 劉小紅等[22]以缺氧疊加靜脈注射三氯化鐵建立的缺氧性肺動脈高壓大鼠為模型，研究肺康顆粒對模型大鼠血管內(nèi)皮損傷的保護作用。給藥后檢測血漿內(nèi)皮素（ET）、血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）活力等指標，結(jié)果顯示上述指標均明顯降低，提示肺康顆粒減少肺血管內(nèi)皮損傷及治療肺動脈高壓的機制可能與調(diào)節(jié)缺氧肺動脈高壓形成過程中的系列酶和某些生物活性物質(zhì)有關。

2.3 肺心平 呂曉東等[23]以野百合堿誘導肺心病肺動脈高壓大鼠為模型，觀察大鼠肺動脈壓的變化及肺動脈ET和NOSmRNA的表達情況，結(jié)果顯示，肺心平能明顯降低大鼠的肺動脈壓，使肺動脈ETmRNA表達減少，NOSmRNA表達增加（P＜0.05～0.01），提示肺心平治療肺心病的作用機制與肺動脈ETmRNA及NOSmRNA的表達相關。楊鶯等[24]同樣采用野百合堿致肺心病大鼠模型研究肺心病肺動脈高壓的作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺心平可能是通過降低肺心病肺動脈高壓大鼠血中ET水平，升高NO水平，調(diào)節(jié)NO/ ET釋放平衡，改善內(nèi)皮功能來達到治療肺心病肺動脈高壓的目的。

2.4 肺心清膠囊 采用家兔復制肺心病模型，李青等[25]研究發(fā)現(xiàn)肺心清膠囊對肺心病臟器損傷的保護作用。張濟周等[26]發(fā)現(xiàn)肺心清膠囊能改善肺心病所致肺泡壁增厚，纖維結(jié)締組織增生，部分毛細血管腔閉塞，肺動脈中膜平滑肌間質(zhì)纖維結(jié)締組織增生，肺動脈壁增厚，膠原纖維增生，肺組織纖維化等肺損傷情況，為肺心清膠囊在臨床應用提供了病理學基礎。

2.5 肺心舒 曲妮妮[27]以野百合堿誘導的肺心病肺動脈高壓大鼠為模型，分別考察了肺心舒對大鼠肺血管內(nèi)皮功能、肺血管重塑的影響及肺心舒對肺組織VEGF、TGF-β1/Smad4傳導通路分子表達的影響。結(jié)果表明肺心舒對野百合堿誘導的大鼠肺動脈高壓的預防保護作用可能與其降低大鼠血漿ET-1、增加NO表達及抑制調(diào)節(jié)VEGF和TGF-β1的表達及其Smad4蛋白信號轉(zhuǎn)導通路有關。

2.6 丹葶肺心顆粒 魏菲等[28]采用三氯化鐵致家兔肺心病模型、腎上腺素致大鼠急性肺水腫模型、小鼠腹腔毛細血管通透性試驗、小鼠耐缺氧能力試驗等觀察丹葶肺心顆粒對肺心病的治療作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹葶肺心顆?？梢愿纳萍彝玫姆涡牟◇w征，緩解大鼠急性肺水腫的癥狀，抑制小鼠腹腔毛細血管通透性的增加，增加正常小鼠及注射異丙腎上腺素小鼠的耐缺氧能力。

2.7 益肺活血湯 梁啟軍[29]以三氯化鐵致肺心病家兔為模型，研究益肺活血湯對肺心病的作用機理。結(jié)果顯示，在心、肺形態(tài)學特征方面，益肺活血湯具有良好的療效；在血管活性物質(zhì)方面，使血清中NO含量明顯提高（P＜0.01），血液中Angn、ET含量及TX?AZ/PGIZ比例降低（P＞0.05），對TNF-α無影響（P＞0.05）。在細胞增殖方面，益肺活血湯能促進肺組織細胞增殖（P＜0.05），但未觀察到凋亡現(xiàn)象。在肺組織ATPase方面，能明顯提高肺組織Na+-K+-ATPase的活性（P＜0.01），對Ca2+-Mg2+-ATPase活性無明顯作用（P＞0.05）。

3 結(jié)語

綜上所述，中藥用于防治肺心病的機制，主要是通過改善肺微循環(huán)，抑制肺血管重建，抑制右心室重構(gòu)，增加血清、肺組織中NO含量，增強NOS活性，抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達等來實現(xiàn)。從中發(fā)現(xiàn)，中藥治療肺心病肺動脈高壓的實驗研究，已經(jīng)取得了很大的進步。然而研究中依然存在諸多不足之處，例如對于肺心病的疾病基因?qū)W和分子生物學機制研究不夠深入；對肺心病的研究主要局限于針對肺血管結(jié)構(gòu)本身的問題上，而沒有建立起一套針對肺心病右心功能治療效果、功能改善的評價體系；此外，以單體有效成分為主開發(fā)的藥物依然很少，大部分治療肺心病藥物還停留在復方劑型和粗提物上，缺乏療效顯著、成分單一的藥物。相信隨著研究的深入，必將進一步了解肺心病的發(fā)病機制，從而研制出療效顯著、副作用少、愈后良好的藥物，為中藥治療肺心病開辟新的天地。

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2012-10-29

浙江省中醫(yī)藥科學研究基金計劃（No：2011ZA006）