徐嬌雅 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

祝光禮 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院心內(nèi)科

中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

徐嬌雅 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

祝光禮 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院心內(nèi)科

慢性心力衰竭 中醫(yī)藥 作用機(jī)制 實(shí)驗(yàn)研究

慢性心力衰竭（CHF）是各種嚴(yán)重心臟疾病終末階段所表現(xiàn)出來的一種臨床綜合征，病情復(fù)雜，預(yù)后不良。中醫(yī)藥對(duì)心力衰竭的探索無論在臨床還是實(shí)驗(yàn)上都取得了一定的進(jìn)步，本文就近兩年中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

1 中醫(yī)藥對(duì)CHF神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子及信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響

CHF時(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活是重要的代償機(jī)制之一，而其長期過度激活則不僅對(duì)血流動(dòng)力學(xué)有惡化作用，且對(duì)心肌有直接毒性作用，并直接或間接地通過各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)心室重塑和心衰的惡化。因此，近年來很多學(xué)者也致力于研究中醫(yī)藥對(duì)CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子及信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響，探討中醫(yī)藥治療心衰的作用機(jī)制。

徐厚謙等[1]采用異丙腎上腺素多點(diǎn)皮下注射法制作大鼠心力衰竭模型，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用中藥當(dāng)歸補(bǔ)血湯，用ELISA法檢測心衰大鼠血漿醛固酮（ALD）、內(nèi)皮素（ET），結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可進(jìn)一步降低西藥常規(guī)治療下心衰大鼠的血漿ALD、ET值，起到一定的減毒增效的作用。在其另一研究中[2]，發(fā)現(xiàn)在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用該方能夠進(jìn)一步改善模型大鼠LVEF、FS值，增加心排量及心臟收縮功能，同時(shí)降低血漿TNF-α、IL-6含量，證實(shí)了當(dāng)歸補(bǔ)血湯能通過影響心衰大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌及細(xì)胞因子的激活而有效控制心衰進(jìn)程。郁曉群等[3]利用阿霉素法復(fù)制心衰大鼠模型，予利心沖劑加以干預(yù)，結(jié)果與模型組比較，各治療組能明顯降低心衰大鼠心肌細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌因子及炎性因子相關(guān)指標(biāo)BNP、ANP、ETmRNA、TNF-α，同時(shí)明顯增加心肌細(xì)胞TIMP-1的表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞變性壞死，顯著升高左心室收縮內(nèi)壓，上述作用均以高劑量組最為明顯，提示利心沖劑對(duì)心衰大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌因子及炎性相關(guān)因子的調(diào)控是其治療心衰的機(jī)制之一。方海雁等[4]采用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法復(fù)制CHF大鼠模型，采用苓桂術(shù)甘湯加以干預(yù)，發(fā)現(xiàn)該方能明顯降低CHF大鼠血清Ang II、ET-1、TNF-α和IL-1β水平，認(rèn)為該方阻抑CHF大鼠心室重構(gòu)，改善CHF大鼠心臟舒縮性能與其抑制神經(jīng)內(nèi)分泌及細(xì)胞因子過度表達(dá)密切相關(guān)。李新明等[5]采用腹主動(dòng)脈縮窄法制備CHF大鼠模型，予安心顆粒不同劑量進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)該復(fù)方可改善心衰大鼠心功能，抑制心衰大鼠心肌STAT3蛋白表達(dá)活性，從而抑制STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路，延緩心衰進(jìn)程，并呈一定的劑量依賴性。在對(duì)該復(fù)方的另一研究中，劉神州等[6]發(fā)現(xiàn)其可降低細(xì)胞因子IL-1β水平，抑制炎癥反應(yīng)，并降低心肌gpl30蛋白的表達(dá)，從而阻斷JAK-STAT信號(hào)通路的傳導(dǎo)和心肌重塑，達(dá)到防治CHF的作用。孫鑫等[7]采用腹主動(dòng)脈縮窄法復(fù)制心衰大鼠模型，予中藥芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各治療組心系數(shù)、左室重量指數(shù)、羥輔氨酸含量、循環(huán)及心肌局部AngII濃度及心肌鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）表達(dá)均明顯降低，并能改善心室舒縮功能，提示芪藶強(qiáng)心膠囊可以減輕心衰大鼠的心室肥厚，抑制心肌纖維化和改善心功能；抑制RAS介導(dǎo)的（CaN）信號(hào)通路致心肌肥大作用可能是其抑制慢性心衰進(jìn)程的分子機(jī)制之一。

2 中醫(yī)藥對(duì)CHF細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞凋亡（apoptosis），又叫程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD），是細(xì)胞在正常生理或病理狀態(tài)下發(fā)生的一種自發(fā)的、程序化的死亡過程。心肌細(xì)胞的凋亡在心血管疾病中普遍存在，在心臟的生理、病理發(fā)展過程中以及維持心臟正常形態(tài)結(jié)構(gòu)方面具有起重要作用。細(xì)胞凋亡是CHF過程中心肌細(xì)胞數(shù)量喪失的重要形式，慢性心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞凋亡及其在心力衰竭病程發(fā)展中的機(jī)制已成為當(dāng)前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

陳金水等[8]利用腹腔注射阿霉素誘導(dǎo)心衰大鼠模型，采用參芪扶正注射液進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果提示參芪扶正注射液可通過降低心力衰竭心肌Cas?pase-8mRNA的表達(dá)及活性，并上調(diào)Bcl-2mRNA的表達(dá)而減輕心衰大鼠心肌細(xì)胞的凋亡，改善心功能。潘光明等[9]采用狹窄腹主動(dòng)脈法復(fù)制心衰大鼠模型，利用中藥暖心膠囊進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暖心膠囊能明顯減少心衰大鼠心肌細(xì)胞P53基因的表達(dá)，從而拮抗心肌細(xì)胞的凋亡；同時(shí)發(fā)現(xiàn)暖心膠囊能明顯改善心衰大鼠的心肌結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。翟卷平等[10]采用腹主動(dòng)脈縮窄法復(fù)制CHF大鼠模型，運(yùn)用葶藶生脈方進(jìn)行治療，流式細(xì)胞儀檢測各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率（即AI值），結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)藥物干預(yù)后，各治療組AI值均較模型組降低，從而證實(shí)該方能抑制心衰大鼠心肌細(xì)胞的凋亡，減少心衰時(shí)心肌細(xì)胞的缺失，并認(rèn)為這可能是其治療CHF的作用機(jī)制之一。董波等[11]采用腹主動(dòng)脈縮窄法結(jié)合皮質(zhì)激素造模法建立慢性心衰陽虛水泛證大鼠模型，用中藥益氣強(qiáng)心飲干預(yù)8周后，采用TUNEL法檢測心肌細(xì)胞凋亡，免疫組化染色測定大鼠心肌組織Bax、Bcl-2基因蛋白的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣強(qiáng)心飲能明顯降低慢性CHF大鼠心肌組織凋亡指數(shù)，同時(shí)明顯下調(diào)Bax基因蛋白表達(dá)、上調(diào)Bcl-2基因蛋白表達(dá)，從而調(diào)控慢性心衰大鼠的心肌細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療及延緩心衰的作用，且療效等同西藥對(duì)照組（依那普利）。另一項(xiàng)研究[12]還發(fā)現(xiàn)該方能明顯下調(diào)慢性心衰大鼠心肌組織的另一組凋亡刺激基因——Fas、FasL基因蛋白的表達(dá)，證實(shí)了該方對(duì)心衰時(shí)心肌細(xì)胞凋亡的抑制是其治療CHF的機(jī)制之一。CHF的發(fā)生與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)心肌重構(gòu)等機(jī)制有著密切的關(guān)系，郎中云等[13]采用阿霉素腹腔注射復(fù)制心衰大鼠模型，運(yùn)用中藥安心顆粒進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)各治療組均可顯著性降低模型大鼠血清丙二醛（MDA）水平、左室重量指數(shù)（LVMI）及心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)（AI），提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，認(rèn)為該方防治心力衰竭的機(jī)制可能是通過調(diào)控氧化應(yīng)激，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡，延緩心肌重構(gòu)。

3 中醫(yī)藥對(duì)CHF心肌重構(gòu)的影響

目前已明確，導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)，心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。其最初是為維持正常心功能的一種適應(yīng)性反應(yīng)，長此以往又可進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子等，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而出現(xiàn)失代償性充血性心力衰竭。因此，探索心衰時(shí)心肌重構(gòu)的機(jī)制及尋求有效的阻斷心肌重構(gòu)的措施就成為防治心衰的關(guān)鍵。

細(xì)胞外基質(zhì)的變化是心室重構(gòu)的重要原因，而基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是心室重塑過程中基質(zhì)降解的主要因素。王敏等[14]采用大劑量異丙腎上腺素（ISO）皮下注射造成心肌彌漫性壞死和纖維化，制備大鼠心肌肥大型CHF模型，予中藥芪紅顆粒進(jìn)行干預(yù)，利用酶聯(lián)免疫法檢測血清BNP、MMP-9水平，并觀察各組大鼠心肌病理形態(tài)學(xué)特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后，心衰大鼠的心肌病理形態(tài)及異常升高的BNP、MMP-9含量均有不同程度的改善，認(rèn)為該方對(duì)心臟內(nèi)分泌功能及左室重構(gòu)的影響是其防治心力衰竭的機(jī)制之一。馬金等[15]利用冠脈結(jié)扎法配合力竭式游泳與減食法模擬慢性心衰大鼠動(dòng)物模型，以益氣活血復(fù)方聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練進(jìn)行干預(yù)，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法和免疫組化法檢測基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）和Ⅲ型膠原蛋白的含量，結(jié)果兩種方法檢測均證實(shí)益氣活血復(fù)方聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可抑制MMP－1的表達(dá)，提高Ⅲ型膠原表達(dá)，從而減輕甚至逆轉(zhuǎn)心室纖維化，改善心衰大鼠的心室重構(gòu)。劉育英等[16]采用腹腔注射鹽酸阿霉素制備充血性心力衰竭大鼠模型，觀察芪藶山萸心衰方對(duì)心衰大鼠心臟形態(tài)學(xué)及心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)該方能不同程度地改善心衰大鼠肥大的心肌細(xì)胞群，降低心臟重量指數(shù)；模型組線粒體稀疏、數(shù)量明顯減少，部分心肌細(xì)胞線粒體脊斷裂，結(jié)構(gòu)模糊，而該方能明顯改善線粒體的數(shù)量及結(jié)構(gòu)；證實(shí)芪藶山萸心衰方對(duì)心室重構(gòu)有抑制作用。潘文灝等[17]以冠脈結(jié)扎合并饑餓療法及力竭式游泳復(fù)制慢性心衰模型，予強(qiáng)心通脈顆粒進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果與模型組相比，治療組可改善慢性心衰大鼠的心肌形態(tài)結(jié)構(gòu)，抑制心肌肥厚，改善心衰大鼠心肌細(xì)胞的細(xì)胞核、核仁、肌原纖維、線粒體結(jié)構(gòu)等超微結(jié)構(gòu)，從而改善心肌重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)和預(yù)防慢性心力衰竭。嚴(yán)驊等[18]研究強(qiáng)心飲對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的心肌病心力衰竭大鼠心肌重構(gòu)的影響，結(jié)果強(qiáng)心飲能明顯提高模型大鼠LVEF及FS水平，降低異常升高的血漿腦鈉素（BNP）、血管緊張素II（AngII）及醛固酮（ALD）含量，認(rèn)為強(qiáng)心飲可以抑制部分神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)的過度增高，從而減輕心肌重構(gòu)，改善心臟功能。郭秋紅等[19]采用腹主動(dòng)脈縮窄法復(fù)制CHF大鼠模型，利用葶藶生脈方進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果提示該方能使模型大鼠的膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）顯著降低，心室肌中轉(zhuǎn)化生子因子β（TGF-β）表達(dá)減弱，進(jìn)而改善心衰大鼠心室重構(gòu)、心肌纖維化和心功能。在其另一個(gè)研究[20]中，證實(shí)該方可降低心衰大鼠血漿AngII及ALD含量，降低心肌組織AT1 mRNA表達(dá)，抑制RAAS系統(tǒng)的過度激活，并認(rèn)為這是該復(fù)方調(diào)節(jié)心室重塑的機(jī)制之一。

4 中醫(yī)藥對(duì)CHF能量代謝的影響

近年來，心肌能量代謝在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的作用受到了越來越多的關(guān)注。心肌能量代謝障礙是心肌細(xì)胞損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)，它可以作為引起心衰的原因，也可以作為心衰的繼發(fā)后果。因此，研究心衰時(shí)能量代謝異常的機(jī)制及尋求有效的干預(yù)心肌代謝重構(gòu)的方法就顯得尤為重要。

徐淑樂等[21]采用腹主動(dòng)脈縮窄法建立慢性壓力負(fù)荷心衰大鼠模型，予心復(fù)康口服液進(jìn)行干預(yù)，用磁共振氫譜檢測心肌組織乳酸水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心復(fù)康口服液能明顯改善心衰大鼠的心功能參數(shù)、降低心衰時(shí)異常升高的乳酸水平；認(rèn)為對(duì)心肌能量代謝的改善作用可能是其改善心功能、治療充血性心力衰竭的重要機(jī)制之一。高想等[22]采用阿霉素腹腔注射復(fù)制心衰大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥利心沖劑各治療組心肌細(xì)胞變性壞死明顯減輕，過氧化物酶體增生物激活受體協(xié)同刺激因子-1（PGC-1α）、雌激素受體α（ERα）的表達(dá)明顯增加，提示該方可改善大鼠心衰模型心肌細(xì)胞的能量代謝異常，并改善心功能。李巖等[23]采用結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支復(fù)制心梗后心衰大鼠模型，予益氣藥黨參和黃芪加以干預(yù)，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭模型大鼠總CK活性、CK同工酶和ANT mRNA表達(dá)水平降低，說明能量代謝尤其是能量物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)異常，在益氣藥的作用下這些變化有所改善。認(rèn)為益氣藥提高心功能的機(jī)制，可能是通過穩(wěn)定能量物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)酶系，從而改善心肌舒縮功能。

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2012-09-19