江家驥 董菁 葉勝龍

●指南解讀

HBV/HCV相關(guān)性HCC抗病毒治療專家建議

江家驥 董菁 葉勝龍

1 應(yīng)用抗病毒治療的總體目標(biāo)

病毒相關(guān)性HCC是HBV/HCV通過(guò)病毒-免疫系統(tǒng)相互作用，導(dǎo)致肝臟組織炎癥壞死-修復(fù)反復(fù)發(fā)生，或通過(guò)病毒編碼蛋白（整合后病毒基因異常編碼蛋白）對(duì)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生影響，從而逐步導(dǎo)致HCC發(fā)生。HCC復(fù)發(fā)分為早期（術(shù)后2年）或晚期復(fù)發(fā)（術(shù)后2年后）。早期復(fù)發(fā)多由原發(fā)灶轉(zhuǎn)移所致，晚期復(fù)發(fā)多為在肝硬化基礎(chǔ)上的腫瘤再發(fā)（de novo）。在HBV/HCV相關(guān)性肝硬化基礎(chǔ)上，病毒活躍復(fù)制不僅可導(dǎo)致HCC的發(fā)生（復(fù)發(fā)），同時(shí)也是各種終末期肝病事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1.1 HBV/HCV相關(guān)性HCC HBV相關(guān)性HCC：HBV慢性感染是HCC發(fā)生的主要病因之一。HVB相關(guān)性HCC患者生存率較低，與HCC高復(fù)發(fā)率有關(guān)。降低HBV DNA水平是HBV相關(guān)性HCC二、三級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵因素之一。HBV相關(guān)性HCC患者的主要死亡原因?yàn)椋焊喂δ芩ソ?、消化道出血、肝性腦病-腎綜合征等肝病終末期事件，這些與HBV活躍復(fù)制密切相關(guān)。抑制HBV復(fù)制、控制炎癥活動(dòng)，有助于提高HBV相關(guān)性HCC患者的總體生存率。HCV相關(guān)性HCC：HCV感染與HCC發(fā)生密切相關(guān)。HCV RNA水平與HCC復(fù)發(fā)具有一定的相關(guān)關(guān)系，HCV高載量和基因型1b與HCC發(fā)生有密切關(guān)系。抗病毒治療有可能減少HCC復(fù)發(fā)，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

1.2 建議 HBV/HCV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用抗病毒治療的總體目標(biāo)是：在針對(duì)HCC的綜合治療基礎(chǔ)上，通過(guò)抗病毒治療將HBV/HCV的復(fù)制抑制至最低水平，旨在減少或延緩HCC的復(fù)發(fā)，保證生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期（1，A）；抗病毒治療可改善肝臟功能，減少終末期肝病事件的發(fā)生，為HCC綜合治療創(chuàng)造條件（1，B）。

2 HCV相關(guān)性HCC抗病毒治療應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2.1 HCV相關(guān)性HCC三級(jí)預(yù)防 回顧性研究提示，抗HCV治療將改善HCV相關(guān)性HCC患者的預(yù)后。薈萃分析結(jié)果證實(shí)，抗HCV治療可降低HCC復(fù)發(fā)率，提高患者的生存率。

建議：（1）HCV相關(guān)性HCC患者檢測(cè)HCV RNA為陽(yáng)性，建議在根治性切除手術(shù)、經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、射頻消融等綜合治療基礎(chǔ)上予以抗HCV治療（2a，A）?？共《局委熐绊氃u(píng)估患者的肝臟病理-生理狀態(tài)，由?？漆t(yī)師安排抗病毒治療方案。對(duì)肝功能代償期患者應(yīng)給予CHC治療的SOC方案；對(duì)肝功能Child-Pugh評(píng)分B級(jí)患者宜采用低劑量啟動(dòng)避步加量（LOAD）策略，逐步提高IFNα/Peg-IFNα用量以期獲得較高的SVR，并提高其耐受性（2a，B）；對(duì)Child-Pugh評(píng)分C級(jí)以上或終末期肝病模型（MELD）＞25分者，不推薦應(yīng)用IFNα/Peg-IFNα，以免誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。針對(duì)抗-HCV陽(yáng)性而HCV RNA陰性者，不需要SOC方案處置。（2）肝功能Child-Pugh評(píng)分≤7或MELD評(píng)分≤18分且擬行肝移植的HCV相關(guān)性HCC患者，宜于術(shù)前接受抗病毒治療（2a，B）。肝移植后須檢測(cè)HCV RNA水平，如出現(xiàn)HCV RNA陽(yáng)性應(yīng)進(jìn)行肝組織活檢；存在進(jìn)展性肝纖維化者，根據(jù)Child-Pugh評(píng)分或MELD評(píng)分，參考第2.1建議接受抗病毒治療（2a，B）?？笻CV治療過(guò)程中的檢測(cè)項(xiàng)日、不良反應(yīng)及處理原則等均根據(jù)《丙型肝炎防治指南（2004版）》執(zhí)行（1，A）。

2.2HCV相關(guān)性HCC二級(jí)預(yù)防 相關(guān)研究證實(shí)，在HCV相關(guān)性HCC的二級(jí)預(yù)防中，對(duì)CHC患者進(jìn)行SOC方案干預(yù)可以減少HCV相關(guān)性HCC的發(fā)生。

建議：（1）對(duì)于HBV/HCV重疊感染的HCC患者，在綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)評(píng)估肝硬化程度和肝功能狀態(tài)。對(duì)于Child-Pugh A級(jí)患者，如果HCV RNA和HBV DNA均為陽(yáng)性，宜采用SOC方案聯(lián)合核苷（酸）類似物（NA）治療；如果HCV RNA陽(yáng)性而HBV DNA陰性，宜首選SOC方案；如果HCV RNA陰性而HBV DNA陽(yáng)性，宜按照HBV相關(guān)性HCC抗病毒處置建議處理（2a，C）。（2）對(duì)CHC患者予以抗HCV的SOC是HCV相關(guān)性肝硬化/HCC的二級(jí)預(yù)防措施（1，A），HCV RNA陽(yáng)性的HCV相關(guān)性肝硬化患者應(yīng)該在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下接受抗病毒治療（2a，A），以減少或延緩HCC的發(fā)生。

3 HBV相關(guān)性HCC抗病毒治療應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

3.1 HBV相關(guān)性HCC的三級(jí)預(yù)防 抗HBV藥物目前有兩類，即INFα和NA，這兩類藥物用于HBV相關(guān)性HCC患者，有助于改善患者生活質(zhì)量，并提高其生存率。

NA的應(yīng)用：目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）和替比夫定（LDT）用于抗HBV治療，替諾福韋（TDF）預(yù)計(jì)也將很快進(jìn)入到國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。應(yīng)用NA可以提高HBV相關(guān)性HCC的生存率。隨機(jī)對(duì)照臨床（RCT）提示，NA可以改善HBV相關(guān)性HCC患者的肝功能，提高生存率。薈萃分析提示，HBV相關(guān)性HCC患者接受NA治療，可降低死亡率。INFα的應(yīng)用：INFα具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，在其臨床應(yīng)用中既具有抗腫瘤作用，又具有抗病毒作用。因此此類藥物被認(rèn)為既具有早期復(fù)發(fā)預(yù)防作用，又具有晚期復(fù)發(fā)預(yù)防作用?？傊琀BV相關(guān)性HCC患者在根治術(shù)后接受INFα治療，將有助于提高存活率，應(yīng)用期間可降低HCC復(fù)發(fā)率。

HBV相關(guān)性HCC患者的NA應(yīng)用建議：（1）HBV相關(guān)性HCC患者檢測(cè)HBV DNA為陽(yáng)性，均應(yīng)接受抗病毒治療（1，A）。在HCC綜合治療方案基礎(chǔ)上，建議參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相關(guān)性肝硬化治療，選擇NA長(zhǎng)期服用（2a，A）；有條件者優(yōu)先選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物?；颊咴诮邮芸鼓[瘤治療前，宜盡早接受NA治療，以期將HBV NDA降至最低水平，減少HBV的再激活（2a，A）。在NA治療過(guò)程中，監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、不良反應(yīng)及處理原則見(jiàn)《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》。胸腺肽α1也可用于治療HBV相關(guān)性HCC患者，并可與NA聯(lián)合應(yīng)用（2a，C）。（2）對(duì)HBV相關(guān)性HCC檢測(cè)HBV DNA為陰性，接受TACE、放射治療、全身化療者，應(yīng)高度重視HBV的再激活，并密切監(jiān)測(cè)HBV DNA（2a，A）。如監(jiān)測(cè)過(guò)程中HBV DNA為陽(yáng)性，則可根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相關(guān)性肝硬化進(jìn)行NA長(zhǎng)期治療。（3）對(duì)HBV相關(guān)性HCC確診符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)且擬進(jìn)行肝移植患者，如HBV DNA檢測(cè)為陽(yáng)性，應(yīng)于術(shù)前給予強(qiáng)效高耐藥屏障的NA，以盡可能將HBV DNA在術(shù)前降至最低水平（1，A）。LAM和（或）ADV聯(lián)合高效價(jià)免疫球蛋白（HBIG）可減小移植再感染風(fēng)險(xiǎn)。建議肝移植術(shù)前1～3個(gè)月開(kāi)始應(yīng)用LAM，術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使用LAM和 HBIG（2a，B）。對(duì)于LAM治療發(fā)生HBV病毒變異者，可加用ADV聯(lián)合治療（2a，B）。有研究提示，單用ETV、不聯(lián)合HBIG也可較好的預(yù)防HBV復(fù)發(fā)（2a，B）。

HBV相關(guān)性HCC患者的INFα應(yīng)用建議：HBV相關(guān)性HCC患者在接受根治（非根治）術(shù)后，如無(wú)INFα應(yīng)用禁忌，可選擇INFα（1，A）輔助治療。肝功能代償期患者建議按常規(guī)劑量應(yīng)用INFα；Child-Pugh評(píng)分B級(jí)患者宜自小劑量開(kāi)始應(yīng)用，逐步加量，療程6～18個(gè)月。INFα治療12周時(shí)，如果檢測(cè)HBV DNA仍為陽(yáng)性，建議加用或改用NA（除LDT外）（2a，B），INFα方案可重復(fù)應(yīng)用（2a，B）。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、不良反應(yīng)及處理原則等均按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》執(zhí)行。3.2 HBV相關(guān)性HCC的二級(jí)預(yù)防 抗病毒治療可以降低CHB及其相關(guān)性肝硬化患者的HCC發(fā)生率。薈萃分析證實(shí)，IFNα和NA的抗病毒治療可顯著降低CHB患者的HCC發(fā)生率。

建議：HBV相關(guān)性HCC二級(jí)預(yù)防措施為針對(duì)CHB患者合理抗HBV治療，按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》，對(duì)CHB患者應(yīng)用IFNα和NA可降低HCC發(fā)生率（1，A）。

4 HBV/HCV相關(guān)性HCC患者抗病毒治療尚存在問(wèn)題

專家認(rèn)為，對(duì)HBV/HCV相關(guān)性HCC患者進(jìn)行抗病毒治療的意義在于：在綜合治療基礎(chǔ)上，抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關(guān)性HCC的復(fù)發(fā)率，降低終末期肝病事件的發(fā)生率，以期為多種治療手段的應(yīng)用創(chuàng)造條件。

本領(lǐng)域尚有很多問(wèn)題有待闡明。例如，病毒復(fù)制與HCC復(fù)發(fā)是否具有因果關(guān)系，IFNα對(duì)HBV/HCV相關(guān)性HCC的長(zhǎng)期無(wú)復(fù)發(fā)生存率影響尚有爭(zhēng)議，如何提高肝硬化背景患者應(yīng)用IFNα的耐受性和安全性，HBV相關(guān)性HCC患者接受Peg-IFNα治療的可行性，HBV相關(guān)性HCC聯(lián)合應(yīng)用IFNα和NA的有效性，無(wú)IFN（IFN-free）治療方案干預(yù)HCV相關(guān)性HCC患者的有效性等，這些問(wèn)題仍需要進(jìn)一步研究，并期待具有更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的研究結(jié)果。

總之，專家建議，在HCC的診斷治療過(guò)程中，應(yīng)由多學(xué)科醫(yī)師共同商議治療方案，多方面調(diào)整、維護(hù)患者的肝功能，通過(guò)綜合治療手段最大限度地改善HCC患者的預(yù)后。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2013年1月31日D2版）

執(zhí)筆者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組