陳劍 黃瓊 謝臻蔚

●綜述

雌激素補充治療與女性盆底功能障礙性疾病的研究進展

陳劍 黃瓊 謝臻蔚

女性盆底功能障礙性疾病（female pelvic floor dys function,FPFD），又稱盆底缺陷，主要包括壓力性尿失禁（stress urinary incontinence,SUI）和盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse,POP）等，是中老年婦女常見慢性病。近20年，隨著人口老齡化和老年人對生活品質(zhì)追求的提升，F(xiàn)PFD的醫(yī)學治療已經(jīng)受到越來越多的關注。雌激素補充治療（hormone replacement therapy,HRT）在緩解圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期婦女由于雌激素水平低下所致的骨質(zhì)疏松等一系列病癥中已被證明有效。由于FPFD好發(fā)于中老年婦女，提示該病發(fā)病可能與雌激素水平低下相關，因此，HRT和FPFD的相關研究一直是該領域的熱點之一。

1 雌激素與FPFD的相關性

雌激素低下是POP的高危因素已成共識。大量的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女POP患者明顯增加，且隨年齡增大其發(fā)病率呈進一步增高趨勢，每增加10歲POP發(fā)病危險率增加近1倍。雖然，近幾年實驗室研究顯示，絕經(jīng)前、后POP患者均存在雌激素受體（estrogen receptor,ER）低表達狀態(tài)[1]，提出POP發(fā)病不是因為雌激素水平的改變，而是由于ER異常表達影響雌激素生理效應的發(fā)揮；但大多數(shù)文獻仍支持，婦女體內(nèi)低雌激素狀態(tài)與POP發(fā)生、發(fā)展密切相關[2]。

雌激素水平與SUI的關系尚不確切。SUI是女性尿失禁中最常見的類型，一些流行病學資料顯示，女性尿失禁發(fā)病率隨年齡的增加呈上升趨勢，其中，SUI發(fā)病率在絕經(jīng)后婦女中顯著升高，＞90歲婦女發(fā)病率（64.8%）明顯高于20～29歲婦女（7.6%）[3]。但亦有資料顯示，SUI在圍絕經(jīng)期婦女中最為常見；2009年Zhu等[4]的一項流行病學調(diào)查顯示，SUI發(fā)病高峰在50歲，隨后下降，90歲左右又上升。

2 HRT與FPFD

HRT治療FPFD的可行性一直得到一些研究的支持。FPFD發(fā)病是由于盆底支撐組織結(jié)構(gòu)和功能缺陷所致，結(jié)締組織是該組織的重要成分，由大量的細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）和以成纖維細胞為主的少量細胞組成；ECM成分主要由成纖維細胞合成，被基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）及其抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs）降解。ECM成分（包括膠原、糖胺聚糖等）改變可引起FPFD發(fā)病[5]，而雌激素與ECM合成和分解代謝密切相關：女性尿道周圍組織中硫酸化糖胺聚糖含量在妊娠期升高、產(chǎn)褥期回復、絕經(jīng)后降低[6]；Chen等[7]研究發(fā)現(xiàn)，正常女性及SUI患者雌激素水平與I型膠原的合成呈正相關；Russo等[8]發(fā)現(xiàn)，雌激素水平的上升可上調(diào)兔子宮組織中MMP-2、-3、-7和-9蛋白的表達，且MMP-3、-7和-9的表達峰值與雌激素作用峰值相符。Voloshenyuk等[9]發(fā)現(xiàn)，HRT可促進兔心臟結(jié)締組織中TIMP-2/MMP -2和TIMP-1/MMP-9蛋白的平衡，抑制MMP-9蛋白的活化和促進膠原的重分布。近年來，雌激素對成纖維細胞功能的作用逐漸受到重視。Kerkhof等[10]發(fā)現(xiàn)，雌激素有助于成纖維細胞維持正常的細胞骨架結(jié)構(gòu)并促進細胞增殖。Tomaszewski等[11]進一步研究顯示，雌激素和雌激素拮抗劑治療可影響成纖維細胞合成Ⅲ型膠原的速率。在關于FPFD保守治療的臨床研究中，許多學者提出HRT治療是可行的治療措施。Capobianco等[12]研究顯示，9.71%（10/103）經(jīng)陰道雌激素補充的絕經(jīng)后女性中，泌尿生殖道組織萎縮及尿失禁癥狀得到緩解，而經(jīng)陰道HRT結(jié)合盆底組織鍛煉的女性73.49%（61/83）以上癥狀得到緩解。Caruso等[13]通過Meta分析認為，雌激素對SUI有療效。以上基礎研究和臨床研究資料為FPFD患者HRT治療的可行性提供了有利的依據(jù)。

然而，亦有一些研究否定了HRT對FPFD的治療作用，甚至認為可能加重其發(fā)??；兩項HRT多中心前瞻性雙盲隨機研究發(fā)現(xiàn)，長期HRT治療反而會增加SUI的發(fā)病率。婦女健康組織（Women’s Health Initia tive，WHI）亦認為HRT在SUI治療方面有一定的不良反應，特別是對于已絕經(jīng)多年的老年患者[14]。亦有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女應用HRT后子宮主韌帶會出現(xiàn)類似POP患者的改變。針對以上現(xiàn)象，一些學者通過相關基礎研究提出，HRT可增加尿道周圍血供[15]，但對盆底支撐組織功能的作用不確切，可能與外源性雌激素代謝和局部組織受體表達異常有關。Edwall等[16]發(fā)現(xiàn)，外源性雌激素經(jīng)肝代謝后最終生成大量的E1，E1不僅是ER受體拮抗劑也可能有部分拮抗E2作用，提出E1干擾了E2促進SUI患者尿道支撐組織膠原轉(zhuǎn)換代謝的作用導致HRT臨床治療失??；有學者通過成纖維細胞體外實驗發(fā)現(xiàn)，外源性雌激素不能促進尿道支撐組織成纖維細胞分泌TIMP-1，認為由于SUI婦女ER水平下降，從而影響外源性雌激素對成纖維細胞作用的發(fā)揮，進而影響其抑制膠原降解的效應。然而，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（如雷洛昔芬、他莫昔芬、levormeloxifene等）在FPFD中的臨床應用價值亦不確切。一些研究認為，與結(jié)合性雌激素和安慰劑相比，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑促進POP發(fā)生、發(fā)展、誘發(fā)SUI[17]，此作用可能與其明顯降低陰道壁組織彈性蛋白原生成相關[18]。但Dos Santos等[19]認為，他莫西芬的長期應用可抑制POP進展，且可降低絕經(jīng)后POP患者的手術風險。近年，有學者提出，HRT對FPFD的臨床效應差異可能與遺傳基因異質(zhì)性有關[20]。

總之，HRT對FPFD患者的臨床療效尚缺乏大樣本的隨機對照臨床實驗依據(jù)，亦缺乏強有力的實驗室基礎研究。因而，目前關于HRT在FPFD的臨床應用價值，多數(shù)臨床醫(yī)師僅肯定HRT改善盆底組織的血供及營養(yǎng)的作用，認為HRT是FPFD手術和物理治療的重要輔助手段。北京大學女性SUI診療指南指出，口服雌激素有誘發(fā)和加重尿失禁的風險，陰道局部使用雌激素對SUI有益[21]。Nappi等[22]亦指出，多數(shù)研究支持局部雌激素可應用于治療急迫性尿失禁、高張性膀胱及減少尿道感染概率，而對于系統(tǒng)性雌激素應用不予支持。

3 雌激素細胞作用通路與組織生物學作用

以上HRT在FPFD的臨床應用價值的困惑，促使許多學者從雌激素作用途徑即分子水平進一步深入研究雌激素對盆底支撐組織的病理生理效應。

經(jīng)典的雌激素作用途徑是ER途徑，主要包括ERa和ERβ。這兩種ER亞型在基因表達的調(diào)節(jié)方面各有分工，介導不同的效應；不同器官組織中ERa、β的分布不同，雌激素通過與靶器官組織中特定的ER亞型相互作用而發(fā)揮生理病理效應。也就是說，兩種ER亞型的表達水平不同是造成雌激素作用組織特異性的物質(zhì)基礎。女性盆底支撐組織存在ER的廣泛表達[17]，ERa和ERβ這兩種受體亞型表達差異與FPFD發(fā)病相關[2]，但兩者之間的確切關系尚未明了。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，女性SUI患者尿道支撐組織上存在ERa和（或）ERβ表達水平的明顯下降，尤其是成纖維細胞上ERβ表達水平下調(diào)。Tincello等[23]發(fā)現(xiàn)，ERa、β基因在膀胱組織中均有轉(zhuǎn)錄，但只有ERβ基因可被翻譯成蛋白。Zalewski等[24]深入研究發(fā)現(xiàn)，ERβ通過調(diào)控ECM彈性蛋白和膠原蛋白基因轉(zhuǎn)錄或調(diào)節(jié)蛋白酶參與了彈性蛋白和膠原蛋白的穩(wěn)態(tài)維持。以上研究結(jié)果提示，內(nèi)源性雌激素可能通過ERβ途徑作用于泌尿系統(tǒng)臟器及其周圍組織而發(fā)揮生理作用。然而，Dietrich等[17]研究顯示，POP患者宮骶韌帶中ERa mRNA表達水平顯著升高，ERβ mRNA略升高。Zbucka-Kretowska等[2]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)婦女的上1/3膀胱陰道隔及直腸陰道隔的ERa mRNA表達水平和ERa/ERβ比值明顯高于絕經(jīng)前婦女，且絕經(jīng)前、后POP婦女高于非POP婦女，認為POP可能與女性盆底組織ERa/ERβ增高相關。有關ER與人成纖維細胞功能的相關性研究在皮膚組織中已有較多報道，但尚缺乏在人盆底組織中的研究報道。

此外，關于雌激素-ER細胞信號傳導途徑，以往認為，ER是核轉(zhuǎn)錄因子，直接誘導細胞核轉(zhuǎn)錄；近年研究發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）細胞信號傳導通路在雌激素-ER傳導途徑中起重要作用[25]。MAPKs家族包括多個亞家族，其中，p44/42 MAPK是發(fā)現(xiàn)最早且研究最多的亞家族。已有研究提示，ER亞型與p44/42 MAPK信號傳導通路的相互作用可能是影響雌激素相關性疾病的內(nèi)分泌治療效果的重要因素[26]，并參與調(diào)節(jié)人體組織膠原代謝[27]。以上觀點在人肺、肝臟、腎臟、心肌等多個臟器組織中均有相關研究報道支持。但是，盆底支撐組織中ER亞型與p44/42 MAPK細胞信號傳導通路的相互作用及其與膠原代謝關聯(lián)性尚不確切。深入研究雌激素-雌激素受體亞型-盆底支撐組織成纖維細胞功能之間的相關性有望為HRT FPFD可行性研究提供新的方向。

4 展望

綜上所述，F(xiàn)PFD的發(fā)生、發(fā)展與雌激素關系密切，但HRT對POP和SUI患者的臨床療效尚缺乏大樣本的隨機對照臨床實驗依據(jù)，亦缺乏強有力的實驗室基礎研究的支持；HRT臨床療效不肯定可能與外源性雌激素的代謝和患者盆底支撐組織自身的雌激素受體表達改變相關。由于老年婦女手術風險增加，患者對采用手術治療FPFD這一非致命性疾病常有顧慮；HRT的臨床應用已有幾十年的歷史，相對手術而言，其安全性高，易于被老年婦女接受。目前，臨床上HRT作為手術和物理治療的重要輔助手段，用于改善盆底組織的血供及營養(yǎng)。今后，通過深入研究組織細胞中雌激素作用的ER亞型途徑與成纖維細胞功能之間的相關性有望揭示雌激素在FPFD發(fā)生、發(fā)展中的具體機制，有望發(fā)現(xiàn)該病雌激素作用關鍵靶點，從而為FPFD患者的雌激素相關藥物治療方案的改進提供科學理論依據(jù)和研究方向。

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2012-10-12）

（本文編輯：沈昱平）

浙江省錢江人才計劃項目（2010R10069）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2010KYA125）；浙江省教育廳科研項目（Y200909135）

310006 杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科

謝臻蔚，E-mail：xiezw_zju@sina.com