郭思荃 戴春富

·綜 述·

老年性聾的發(fā)病原因及其機制

郭思荃 戴春富

老年性聾（ARHL）已成為感音神經(jīng)性聽力損失的常見原因之一。其病程長、發(fā)病隱匿，患者就診時常已經(jīng)出現(xiàn)明顯的聽力損失，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。本文就ARHL發(fā)病原因及其機制的相關(guān)研究作一回顧。

老年性聾（presbyacusis or age-related hearing loss，ARHL）是指隨著年齡增長，雙耳聽力對稱性、進行性下降，以高頻聽力下降為主的感音神經(jīng)性聽力損失，并以聽覺敏感度下降和噪聲環(huán)境中言語識別率下降為主要特征。ARHL影響40％以上的老年人群，引起交流障礙、感覺剝奪，隨之可引起認知改變、人格改變、脫離社會等不良影響。其主要的病理變化可表現(xiàn)為：血管紋老化引起能量轉(zhuǎn)導(dǎo)減少；基底膜增厚、鈣化、透明變性；內(nèi)、外毛細胞萎縮，支持細胞減少；螺旋韌帶和血管紋萎縮；螺旋神經(jīng)節(jié)細胞退變，耳蝸神經(jīng)纖維變性。早在1964年Schuknecht等［1］首先根據(jù)內(nèi)耳病理和聽力圖把ARHL分為4類，即感音性、神經(jīng)元性、血管紋性或代謝性、耳蝸傳導(dǎo)性。隨后加入了另外2種類型：混合型和中間型。后者約占總病例的25％［2］。在1985年Welsh等［3］又補充了中樞型ARHL，發(fā)現(xiàn)聽覺各級中樞特別是大腦皮質(zhì)聽區(qū)神經(jīng)元呈現(xiàn)退行性變。ARHL的病因復(fù)雜，發(fā)病機制目前尚未完全闡明?？赡艿陌l(fā)病機制不僅包含聽覺系統(tǒng)衰老過程，還受到生活中環(huán)境與社會因素的影響。相當多的患者是各種綜合因素混雜導(dǎo)致。耳蝸作為ARHL的發(fā)源地一說已經(jīng)得到了普遍的認同，但是衰老對內(nèi)耳造成的直接改變還存在爭議。目前的研究表明，ARHL的發(fā)病可能與下列因素有關(guān)。

1 外環(huán)境因素

環(huán)境因素主要包括噪聲暴露，化學(xué)因素暴露，醫(yī)療因素，毒性化學(xué)物質(zhì)，全身健康狀況，激素、酒精、尼古丁的攝入，飲食和社會經(jīng)濟學(xué)因素等。這些因素造成的損傷長年累月的積累可增加患ARHL的風(fēng)險。ARHL相關(guān)的環(huán)境因素中研究的最全面的是噪聲。研究提示噪聲暴露會影響ARHL的發(fā)病，可能使ARHL的患病年齡提前［4］。與ARHL發(fā)病相關(guān)的基因也可能是通過增加人體對噪聲的敏感度而起作用的［5］，在導(dǎo)致聽力損失時噪聲和老化可能是相互累加或相互作用的。

2 內(nèi)環(huán)境的改變

2.1 血液流變學(xué) 老化過程中，血液流變學(xué)可發(fā)生一些年齡相關(guān)的變化，如血黏度增高及紅細胞變形性降低等，可導(dǎo)致血液流變性下降，致血液呈高凝狀態(tài)；并可有微血栓形成，從而影響了內(nèi)耳的血供、氧供，造成慢性缺血、缺氧，導(dǎo)致或加速ARHL的發(fā)生。因此積極預(yù)防心血管疾病，降低血黏度，可延緩ARHL的發(fā)生。

2.2 血管病變 人體衰老的基本表現(xiàn)之一動脈硬化也會影響聽覺系統(tǒng)的血管，影響其氧的交換，引起代謝障礙。此外，研究［6］還發(fā)現(xiàn)ARHL患者血清中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的濃度明顯高于對照組，提示ARHL與ACE間有一定的相關(guān)性。ACE可同時增加血管緊張素Ⅱ生成和緩激肽滅活，從而影響全身血液循環(huán)并波及內(nèi)耳微循環(huán)，引起內(nèi)耳供血不足、供氧下降，導(dǎo)致細胞缺血、缺氧，引起或加重聽力損傷。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)活性物質(zhì)的改變 谷氨酸（glutamate，Glu）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其興奮毒性可以解釋老化過程中低氧和局部缺血有關(guān)的腦損傷。越來越多的證據(jù)表明Glu也作為內(nèi)耳傳入神經(jīng)遞質(zhì)，在內(nèi)耳毛細胞傳入神經(jīng)突觸中介導(dǎo)快速的信號傳遞［7］。故其興奮毒性也可以解釋發(fā)生在耳蝸Corti器的急性損傷，包括放射狀神經(jīng)纖維水腫和I型神經(jīng)元缺失。

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是目前研究較為深入的一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它參與多種代謝活動，具有很高的生理活性。對ARHL動物的研究［8］發(fā)現(xiàn)，耳蝸核內(nèi)的GABA免疫反應(yīng)神經(jīng)元較對照組明顯減少，致GABA合成和釋放明顯減少。這種GABA介導(dǎo)的抑制下降或喪失可能與ARHL有關(guān)。

2.4 鉀離子的改變 血管紋性老年性聾（strial presbycusis）是ARHL中的重要類型，發(fā)病機制為耳蝸內(nèi)電位（endocochlear potential，EP）受各種因素的影響而下降。鉀離子（K+）循環(huán)理論認為，K+是耳蝸EP產(chǎn)生及聽覺機械-電轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的主要載流子。動物實驗表明，與野生型小鼠相比較，只攜帶1個Na-K-2Cl聯(lián)合轉(zhuǎn)運子1（NKCC1）或α2Na，K-ATP酶（α2Na，KATPase）等位基因的小鼠（雜合子）可呈現(xiàn)伴EP下降的年齡相關(guān)性聽力下降［9］。另外，小鼠耳蝸內(nèi)K+電壓門控通道蛋白KCNQ1及NKCC1蛋白的表達也隨年齡增長而減少［10］，這表明K+轉(zhuǎn)運異?？赡茉谘芗y性老年性聾的發(fā)病中起一定作用。

3 m tDNA突變

近期的分子生物學(xué)研究已證實獲得性線粒體DNA突變是ARHL的原因之一［11］。早在1997年，Bai等［12］就已從ARHL患者耳蝸中發(fā)現(xiàn)了mtDNA的共同缺失（common deletion，CD），即4977bp的缺失，其突變在ARHL發(fā)病機制中的作用已受到廣泛關(guān)注。對ARHL患者顳骨標本的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA 4977bp缺失突變的平均突變率為32％，而同齡正常人僅為12％［13］。最近還發(fā)現(xiàn)細胞色素C氧化酶亞基3（COX3）在ARHL患者的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞中表達減少，mtDNA的共同缺失及mtDNA主要弧區(qū)基因缺失都與COX3的表達不足有關(guān)，且后者突變水平較CD更高［14］。此外，線粒體基本切除修復(fù)功能缺陷及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的高表達使mtDNA復(fù)制增多，造成了衰老過程中內(nèi)耳m tDNA的缺失［15］。

4 核基因突變

由于人和鼠的聽覺系統(tǒng)相似，能引起鼠ARHL的基因可能在人類中也存在類似的基因，因此對于鼠系中存在的ARHL相關(guān)基因研究為了解人類ARHL的病因機制提供了參考。目前已確定與ARHL相關(guān)的核基因有ahl［16］、ahl2［17］和ahl3［18］。其中，研究推測ahl基因與某些遺傳性聾基因存在相對應(yīng)的關(guān)系，有可能互為等位基因［16］，而ahl2可能是引起早發(fā)性ARHL的主要原因［17］，ahl3主要在遲發(fā)性ARHL中起作用［18］。近年來發(fā)現(xiàn)的ARHL相關(guān)基因還包括Cdh23ahl等位基因（編碼鈣黏蛋白）以及KCNQ4、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2、GRHL2、GRM7基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）［19］。

5 代謝性因素

5.1 氧化應(yīng)激 活性氧（reactive oxygen，ROS）造成的氧化損傷在ARHL發(fā)生過程中起重要作用。動物實驗表明當耳蝸暴露于高強度噪聲中時，機體就會產(chǎn)生ROS［20］。缺乏抗氧化酶Sod1的小鼠發(fā)生年齡相關(guān)性耳蝸毛細胞損傷的概率增加［21］，且對噪聲相關(guān)性聽力損失表現(xiàn)出更高的敏感度［22］。對CBA/J小鼠的實驗還發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，發(fā)生在耳蝸的氧化蛋白損傷也增加［23］。近年來對老年人群的臨床實驗表明，血漿中低濃度的褪黑激素可能與ARHL患者高頻聽力損失有關(guān)［24］。此外，線粒體靶向過氧化氫酶表達增加可減少小鼠耳蝸毛細胞損傷［25］。MCAT轉(zhuǎn)基因中年小鼠的聽性腦干電位（audtory brainsem response，ABR）各頻率的聽閾平均值均明顯低于同年齡的野生種群［25］。細胞計數(shù)也表明過氧化氫酶的高表達能減少外毛細胞和內(nèi)毛細胞損傷，與ABR結(jié)果相一致。耳蝸DNA氧化損傷隨年齡增長而增加，線粒體靶向過氧化氫酶的高表達可以減少這種損傷的發(fā)生［25］。

5.2 細胞凋亡 一些研究［26］發(fā)現(xiàn)某些品系小鼠耳蝸的老化與凋亡相關(guān)基因的表達增加有關(guān)，如Bcl-2家族成員Bak、Bax和Bim。動物實驗已在小鼠耳蝸中發(fā)現(xiàn)大量末端標記法陽性的毛細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞［27］。熱量限制能延緩老年小鼠ARHL的發(fā)生，降低細胞凋亡水平，并減少耳蝸線粒體促凋亡基因Bak的表達［28］。而長期高脂膳食則會增加大鼠內(nèi)耳線粒體損傷及凋亡的發(fā)生率［29］。中年Bak-/-小鼠的ABR各頻率的聽閾均值均明顯低于同齡野生種群，但中高頻率的聽閾均值與年輕的野生種群小鼠相比無明顯不同［25］，這提示Bak可能是ARHL發(fā)生、發(fā)展所必需的。同時，細胞計數(shù)表明Bak基因缺陷增加了耳蝸神經(jīng)膠質(zhì)細胞及外毛細胞的存活率，這也與ABR結(jié)果相一致。老化可使野生型小鼠耳蝸中末端標記法陽性的細胞增多，但是在Bak-/-小鼠耳蝸中此種細胞數(shù)目并不隨年齡增長而增多。百草枯（1，1’-二甲基-4，4’-聯(lián)吡啶氯化物）通過生成活性氧損傷耳蝸神經(jīng)細胞［30］，其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激能增加野生型小鼠細胞中BakmRNA的表達［25］，而從Bak基因缺陷小鼠中分離出的大部分耳蝸細胞可以抵抗各種濃度的百草枯誘導(dǎo)的細胞死亡。

除上述幾個方面外，laminin在血管紋基底膜的沉積、聽覺中樞神經(jīng)元自發(fā)活動的增加、阿爾茨海默病患者老年斑和神經(jīng)元纖維殘跡在聽覺系統(tǒng)的分布以及機械性因素（如聽骨鏈變性、耳蝸導(dǎo)水管阻塞）等，都在ARHL的發(fā)生、發(fā)展起一定的作用。

綜上所述，ARHL病因復(fù)雜，是多環(huán)節(jié)、多因素共同作用的結(jié)果，涉及人體生理、病理、生化和分子等各個方面。不同病因或誘因作用的詳細病理及分子生物學(xué)機制仍需不斷探索研究，從而為ARHL的對因治療提供理論依據(jù)。

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（本文編輯 楊美琴）

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2012-11-27）

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