吳樹彬（綜述），劉晉萍（審校）

·綜 述·

高碳酸血癥腦保護作用的研究進展

吳樹彬（綜述），劉晉萍（審校）

高碳酸血癥；腦氧代謝率；腦缺血；腦出血

腦是代謝水平高、血流豐富的器官，盡管腦組織的重量僅占體重的2%，但血流量卻占心輸出量的15%～20%。哺乳動物中，腦血管在正常情況下具有自主調節(jié)功能，即平均動脈壓在50～150 mm Hg時，腦血流（cerebral blood flow，CBF）相對穩(wěn)定。當大腦處于病理狀態(tài)時，如缺血再灌注、深低溫停循環(huán)等，大腦會因為缺血缺氧而產生腦損傷。然而，越來越多的證據表明，高碳酸血癥可以改善組織灌注和氧合［1］。因此，當機體處于再灌注狀態(tài)時，誘導機體處于輕至中度的高碳酸血癥，可以在灌注壓相對較低時，維持CBF相對恒定，這對大腦再灌注是有益的。高碳酸血癥可以改善腦部灌注，增加腦部供血和供氧，主要是因為二氧化碳可以擴張腦部血管，其機制包括抑制Ca2+通過電壓依賴性鈣通道［2］、激活ATP敏感性鉀通道［3］、一氧化氮通路和大電導鈣敏感性鉀通道［4-5］。

1 高碳酸血癥對大腦生理的影響

1.1 CBF CO2是CBF強有力的調節(jié)因子，在CBF和腦血容量的調節(jié)中起重要的作用。動脈二氧化碳分壓（PaCO2）每升高1 mm Hg，CBF相應增加約6%，但CBF的增加存在區(qū)域差異；大鼠對高碳酸通氣反應也存在年齡和性別差異［6］。Varsha Jain等［7］的研究數據暗示，高碳酸血癥穩(wěn)定一段時間后，CBF才達到平衡狀態(tài)。這可能是由于CO2調節(jié)的生理作用要通過降低周圍血管的pH來實現(xiàn)。當PaCO2恢復正常時，CBF一般在30 min內回落至正常水平或出現(xiàn)大幅降低［8-9］。CBF出現(xiàn)下降可能是因為CO2隨著呼吸不斷被清除，但是細胞內的化學性緩沖介質則需要一段時間才能達到平衡，從而會導致出現(xiàn)一過性的堿中毒，這種一過性的pH上升可使局部終末小動脈收縮，從而導致了CBF降低。

1.2 氧合 高碳酸血癥明顯有利于氧合［1］。主要機制如下。①在急性呼吸性酸中毒時，可以通過波爾效應使氧離曲線右移，降低氧氣與血紅蛋白的親和力，促進氧氣向組織解離。②高碳酸血癥可以擴張小血管，促進氧氣的運輸和組織灌注［10］。腦實質動脈占腦部血管阻力的40%，因此，調節(jié)其動脈管徑對于腦組織的灌注非常重要［11］。③高碳酸血癥可以通過增強低氧肺血管收縮改善通氣血流比例［12］。④高碳酸血癥可以增加心輸出量，而心輸出量是外周組織氧供的重要因素之一，因此，可以改善外周組織氧供。

1.3 腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2） 高碳酸血癥作為一種常見的病理生理狀態(tài)，對CMRO2的影響至今仍存在巨大的爭議，因此，也備受相關科研工作者和臨床醫(yī)生的關注。最近，Varsha Jain等［7］報道了人在靜息和高碳酸血癥情況下全CMRO2的研究結果，即輕度的高碳酸血癥（吸入5%的CO2）可以輕微降低CMRO2，但是幅度較小沒有統(tǒng)計學意義。盡管之前對人的研究應用的方法不同，但是同樣采用了Fick CMRO2定量原則［13］。在這種情況下，Chen和Pike［13］得出了與Varsha Jain相似的結論：在輕度高碳酸血癥情況下，人CMRO2沒有較大變化。然而，在另一項最近發(fā)布的研究中，Xu等［14］發(fā)現(xiàn)輕度的高碳酸血癥可以使人CMRO2降低13%。

在探討高碳酸血癥對CMRO2影響的動物實驗中，也得出了與上述類似的矛盾結果。在麻醉的羔羊模型中，Hino［8］發(fā)現(xiàn)高碳酸血癥對CMRO2的影響很小。然而，Jones等［15］給麻醉的大鼠吸入10%的CO2時，CMRO2升高了30%；吸入5%的CO2時CMRO2卻只有輕微的改變。Martin等［16］給予清醒大鼠吸入5%的CO2獲得的結果與上述后者相同，即CMRO2只有輕微的改變。但是卻與Zappe等［17］的研究數據差異很大，后者給麻醉的恒河猴吸入6%的CO2，CMRO2會下降約15%。當然，引發(fā)研究出現(xiàn)不同結果的原因是多方面的，其一是方法學的不同，因為不同的麻醉方式和警覺狀態(tài)會顯著改變神經元反應性，吸入的CO2濃度和持續(xù)時間差異也比較大；另外一個影響結果的重要因素是對人的研究和動物實驗在原則上有很大的差別，與動物相比，前者更注重倫理關懷［13］。

2 高碳酸血癥對大腦病理的影響

2.1 缺血性腦損傷 CO2作為刺激腦血管擴張強有力的刺激因子，在腦部血管自主調節(jié)功能完整的情況下，可以擴張腦部血管，降低腦部血管阻力，增加CBF和顱內壓。一般來說，顱內壓升高會減少腦灌注，引起血管“竊血”從而造成大腦缺血，這種情況在臨床應該是極力避免的。然而，最近的研究表明，在大鼠暫時性全大腦缺血再灌注損傷模型中，給以輕至中度的高碳酸血癥（PaCO2為60～100 mm Hg）雖然顯著升高了顱內壓，但卻明顯減輕了腦缺血再灌注損傷［18］。在臨床研究和動物實驗中［19-20］，也證明提高PaCO2水平可以減輕大腦缺血再灌注損傷。高碳酸血癥減輕大腦缺血再灌注損傷的具體機制至今未被闡明，但是可能與下述因素有關。首先，PaCO2在CBF和腦血容量的調節(jié)中起重要的作用。新近研究表明，PaCO2在25.1～76.5 mm Hg范圍內與CBF呈線性關系，PaCO2每升高1 mm Hg，CBF會增加4.0 ml/（100 g·min）［21］。CBF和氧供增加，會促進大腦葡萄糖的利用和氧化代謝，維持腦組織高能磷酸的儲備［20］；并且，高碳酸血癥引起的pH降低還會抑制無氧糖酵解，減少乳酸產生。其次，腦缺血再灌注損傷后短暫的輕至中度的高碳酸血癥會延遲神經元功能的恢復，降低神經元對興奮性損傷和去極化的敏感性，因此，在再灌注的關鍵時期能夠改善能量平衡，減輕細胞內的Ca2+負荷［20］。另外，輕度至中度的高碳酸血癥在腦缺血后的神經保護作用可能與激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸、發(fā)揮抗炎和抗氧化效應、減少神經遞質的釋放和削弱神經遞質功能有關［22］。

然而，需要注意的是，嚴重的高碳酸血癥會引起腦水腫［18］，抑制心血管系統(tǒng)，導致心輸出量下降，反過來加重腦缺血和原有的腦損傷［23］。其分子機制包括降低細胞內外的pH、激活酸敏感性離子通道［24］、損傷細胞內的Ca2+穩(wěn)態(tài)［23］、導致線粒體功能障礙和損害細胞增殖［25］。

2.2 出血性腦損傷 急性高碳酸血癥可以通過擴張腦血管和增加腦血容量升高顱內壓，這是高碳酸血癥在臨床上對中樞神經系統(tǒng)的最大影響。因此，一直以來，高碳酸血癥被視為腦出血的禁忌證，并且在臨床上通常給予腦出血患者過度通氣治療，以降低PaCO2和顱內壓。此外，先前還有研究表明，高碳酸血癥和腦室內出血呈單變量正相關關系，會增加嬰幼兒腦室內出血的傾向［26］。然而，在應用多變量分析的觀察性試驗中，幾乎所有研究都沒有發(fā)現(xiàn)高碳酸血癥和腦室內出血有密切的關系。Linder N等［27］也未發(fā)現(xiàn)這兩者之間存在關系。耐人尋味的是，Petridis AK等［28］發(fā)現(xiàn)給發(fā)生蛛網膜下腔出血的急性呼吸窘迫綜合征患者施以保護性肺通氣（即允許性高碳酸血癥PaCO2為50～60 mm Hg）并沒有引起患者顱內壓增高。Hagen EW等［29］在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與正常血碳酸含量相比，接受高碳酸血癥的極低體重出生兒腦室內出血傾向更小。這為科研工作者和臨床醫(yī)生認識高碳酸血癥提供了新的視角。雖然，高碳酸血癥引起顱內壓升高已廣為臨床醫(yī)師接受，但是在輕度高碳酸血癥情況下，顱內壓不上升也不是沒有可能。首先，與直接提高動脈氧分壓相比，提高相同程度的PaCO2引起的腦氧分壓增加幅度是前者的三倍［1］。而腦氧含量的增加會誘導正常腦組織的血管收縮，結果會降低顱內壓，使血液流向缺血區(qū)。因此，輕度的高碳酸血癥，其升高顱內壓的作用有可能被升高的腦氧分壓代償，但是重度的高碳酸血癥勢必會引起顱內壓的上升。其次，高碳酸血癥情況下，腦脊液的谷氨酸水平非常低，因此，容易推測抑制興奮性氨基酸神經遞質的分泌可能與顱內壓降低有關。

3 結 語

上述發(fā)現(xiàn)和其它一些研究證明了CO2在腦損傷治療中潛在的保護作用。因此，也許有必要重新審視被臨床醫(yī)生認為理所應當的臨床治療，即腦損傷都給予過度通氣治療。臨床科學和與CO2相關的基礎研究成果并不同步，這就需要進一步研究PaCO2的改變對大腦病理生理的影響，尤其是對腦損傷的影響。盡管輕至中度的高碳酸血癥在體內和體外試驗中被證明具有減輕腦損傷的作用，但是仍然有必要警惕其對顱內壓和腦室內出血等的影響。無論如何，“治療性高碳酸血癥”為腦損傷的患者的治療帶來了希望，但是需要進一步研究以證明其臨床應用的合理性。

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