盧艷慧

甲狀腺功能亢進癥的藥物治療

盧艷慧

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部內分泌科, 北京 100853）

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）病因較復雜，在臨床上以彌漫性毒性甲狀腺腫伴甲亢（Graves?。┳畛Ｒ?。甲亢的藥物治療包括抗甲狀腺藥（ATD）、碘劑、β受體阻滯劑、糖皮質激素、碳酸鋰等。ATD是治療甲亢的主要手段，常用藥物為丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巰咪唑（MMI）。總的來說，ATD治療安全且有效，但其臨床不良反應亦較常見，一般程度較輕，及時停藥能自行恢復，但亦可出現(xiàn)少見、嚴重的副作用。MMI與PTU比較，其不良反應顯著低于PTU，且前者大多具有劑量依賴性。因此輕中度甲亢及甲亢維持治療首選MMI。復方碘溶液用于術前準備及甲亢危象等；糖皮質激素主要用于甲狀腺相關性眼病、甲亢危象等；β受體阻滯劑多用于控制甲亢初治期的癥狀；碳酸鋰一般不作為常規(guī)使用，僅適合短期治療。臨床醫(yī)師根據(jù)患者的病情及個體差異綜合考慮，選用合適的治療方案，密切監(jiān)測療效及不良反應。

甲狀腺功能亢進癥; 抗甲狀腺藥物; 治療

甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是指甲狀腺合成與分泌過量甲狀腺激素而引起的神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組疾病的總稱。甲亢病因較復雜，在臨床上以彌漫性毒性甲狀腺腫伴甲亢（Graves?。┳畛Ｒ?，約占所有甲亢患者的85%。

目前治療甲亢的方法包括藥物治療、甲狀腺手術和放射性碘治療。甲亢確診后患者應適當休息，忌碘飲食，注意補充足夠熱量和營養(yǎng)。甲亢的藥物治療包括抗甲狀腺藥、碘劑、β受體阻滯劑、糖皮質激素、碳酸鋰等。

1 抗甲狀腺藥物

最主要的是硫脲類和咪唑類，常用的包括甲巰咪唑（methimazole，MMI）和丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU），其主要作用機制是抑制甲狀腺激素的合成；此外可能具有免疫抑制作用，可輕度抑制免疫球蛋白生成，使甲狀腺中淋巴細胞減少，血促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin- receptor antibodies，TRAb）下降。其中PTU還在外周組織抑制5￠-脫碘酶而阻抑T4轉換成T3。其優(yōu)點是：（1）療效肯定，對大多數(shù)患者有效；（2）不會導致永久性甲狀腺功能減退；（3）方便、經(jīng)濟、使用較安全。適應證主要包括：（1）病情較輕，病程較短；（2）甲狀腺較??；（3）兒童或老年人；（4）伴妊娠；（5）有嚴重突眼等。相對禁忌證主要包括：（1）功能自主性甲狀腺腺瘤、結節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢；（2）垂體性甲亢；（3）甲亢反復發(fā)作者；（4）甲狀腺腫大明顯；（5）局部機械性壓迫；（6）懷疑惡性病變；（7）嚴重藥物副作用；（8）缺乏順應性；（9）暫時性甲亢及藥物性甲亢。

治療分為3個階段：控制階段、減量階段、維持階段。MMI的一般起始劑量為每日15～30mg（分次給藥；MMI半衰期長，也可以每天單次服用），PTU一般起始劑量為每日200～300mg（分次給藥）。癥狀開始好轉時間一般需2～4周，癥狀控制往往需要4～8周或更久。對甲狀腺體積較大、甲狀腺激素高分泌嚴重者在常規(guī)劑量難以控制甲狀腺毒癥時，可在嚴密監(jiān)測血常規(guī)和肝功能變化的情況下，增加MMI（45～60mg/d）或PTU（450mg/d）的治療劑量。到癥狀緩解或血甲狀腺激素恢復正常時即可減量。減量期：約每2～4周減量1次，PTU每次減50～100mg，MMI每次減5～10mg，待癥狀完全消除，體征明顯好轉、血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）測定恢復至正常值中限后再減至最小維持量。維持期：PTU50～100mg/d，MMI 5～10mg/d，如此維持1.5～2年。必要時還可在停藥前將維持量減半。療程中除非有較嚴重反應，一般不宜中斷，并定期隨訪療效。起始劑量、減量速度、維持劑量和總療程均有個體差異，需要根據(jù)臨床實際掌握。在治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能低下或甲狀腺明顯增大時可酌情加用左甲狀腺素。停藥時甲狀腺明顯縮小及TRAb陰性者，停藥后復發(fā)率低；停藥時甲狀腺仍腫大或TRAb陽性者停藥后復發(fā)率高。此外，情緒波動、工作狀況、生活地點、超聲指標、甲狀腺大小和血管雜音等也是影響甲亢預后的相關因素。對于圍青春期、圍升學期、圍結婚期、圍生育期、圍更年期、圍退休期等患者可適當延長用藥時間。

抗甲狀腺藥物的副作用是皮疹、皮膚瘙癢、白細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、中毒性肝炎、血管炎、剝脫性皮炎等。MMI的副作用是劑量依賴性的；PTU的副作用則是非劑量依賴性的。兩藥的交叉反應發(fā)生率為50%。發(fā)生白細胞減少（＜4.0×109/L），通常不需要停藥，可減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白細胞藥物，如維生素B4、鯊肝醇、利血生等。粒細胞缺乏會危及生命，通常發(fā)生在最初大劑量治療的2～3個月內及再次用藥的1個月內，在治療早期應每周查一次白細胞，若白細胞少于2.5×109/L，中性粒細胞少于1.5×109/L應考慮停藥，應告知患者用藥過程中如果出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、全身不適等癥狀應迅速到醫(yī)院檢查。注意甲亢本身也可引起白細胞減少，所以應當在用藥前常規(guī)檢查白細胞數(shù)目。皮疹和瘙癢的發(fā)生率約為10%，用抗組織胺藥物多可糾正。如皮疹嚴重應停藥，以免發(fā)生剝脫性皮炎。出現(xiàn)關節(jié)疼痛者應當停藥?？辜谞钕偎幬镆鸬母螕p害并不少見，但一般程度較輕，他巴唑通常造成膽汁淤積性肝病，PTU可能增加嚴重肝損害風險，包括導致急性肝功能衰竭甚至死亡[1,2]。PTU可誘導產(chǎn)生抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎。胰島素自身免疫綜合征見于使用MMI后出現(xiàn)自發(fā)性低血糖，與其誘發(fā)機體產(chǎn)生胰島素自身抗體有關。一旦發(fā)生粒細胞缺乏、肝細胞損害或肝衰竭、ANCA相關血管炎等，應立即停藥，并行相應處理[3]。

2007年Nakamura等[4]研究報道，Graves病患者治療12周時MMI30mg/d的療效顯著優(yōu)于PTU 300mg/d（96.5%78.3%，＝0.001）；采用PTU治療不良事件發(fā)生率顯著高于MMI（PTU 300mg/d：51.9%；MMI 15mg/d：13.9%；MMI 30mg/d：30.0%）。

輕中度甲亢及甲亢維持治療首選MMI；使用PTU的適應證是：（1）對MMI過敏或不耐受；（2）嚴重甲亢；（3）甲狀腺危象；（4）妊娠期及哺乳期甲亢。

2 碘 劑

無機碘對甲亢有以下幾方面作用：抑制甲狀腺激素的釋放；抑制甲狀腺內碘化物的轉運、氧化與有機化；減少甲狀腺的血液供應，使甲狀腺縮小等。碘劑療效顯著而迅速，但使用2～3周后會出現(xiàn)逃逸現(xiàn)象，而使甲亢加重，因此不能作為主要的治療手段。臨床上一般將復方碘溶液用于：（1）手術前準備；（2）甲亢危象；（3）甲亢131I治療后，作為輔助治療。

3 糖皮質激素

目前糖皮質激素主要用于甲狀腺相關性眼病、甲亢危象、重癥亞急性甲狀腺炎的治療。在使用前應全面評估。在糖皮質激素的使用中應密切監(jiān)測其不良反應如骨質疏松、消化道潰瘍、感染、肺結核、代謝紊亂、體質量增加、出血傾向、血壓異常、股骨頭壞死、肝功能衰竭、胰酶增高、心律失常、急性心力衰竭、眼壓增高（青光眼）等。糖皮質激素主要適用于活動期的中、重度突眼患者，對于輕度突眼以及非活動性突眼，本藥并不需要使用或者效果甚微[5-7]。糖皮質激素針對眼病治療的用藥途徑包括口服法、局部注射法、常規(guī)靜脈注射法、脈沖式靜脈注射法。綜合目前發(fā)表的文獻，口服糖皮質激素治療的總有效率為36%～63%，而采用新的脈沖治療方案，治療的有效率高達70%～90%[5-9]。大劑量甲基潑尼松龍靜脈脈沖治療甲狀腺相關性眼病具有療效確切、起效迅速、不良反應少、患者耐受性好且不易復發(fā)的優(yōu)點[10]。

4 β受體阻滯劑

甲狀腺激素可以增加腎上腺素能受體的敏感性。鹽酸普萘洛爾作為最常用的β受體阻滯劑除阻滯β-受體外，還可抑制T4轉換為T3，可使心動過速、精神緊張、多汗、震顫等甲亢初治期的癥狀得以改善，近期療效顯著。此藥可與碘劑合用于術前準備，也可用于131I治療前后及甲亢危象時。鹽酸普萘洛爾的一般使用方法為每次10mg，口服，3～4次/d。支氣管哮喘或喘息型支氣管炎患者禁用，此類患者可用選擇性β受體阻滯劑，如阿替洛爾（atenolol）、美托洛爾（metoprolol）等。

5 碳酸鋰

碳酸鋰（lithium carbonate）可以抑制甲狀腺激素分泌。與碘劑不同的是它不干擾甲狀腺對放射碘的攝取。一般不作為常規(guī)使用，對不能耐受抗甲狀腺藥物、碘劑過敏不能使用131I治療的患者，臨時控制甲狀腺毒癥。碳酸鋰的這種抑制作用隨時間延長可發(fā)生逃逸，副作用較大，僅適合短期治療，療程不超過半年，劑量是200mg，3次/d，＜1000mg/d。

甲亢藥物治療療程長達1.5～2.0年或更長時間，臨床醫(yī)師應充分了解各種藥物的適應證及不良反應，根據(jù)患者的病情及個體差異，選用合適的治療方案，定期復診，密切監(jiān)測療效及不良反應，提高治愈率。

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（編輯: 周宇紅）

Pharmaceutical treatment for hyperthyroidism

LU Yanhui

(Department of Geriatric Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

The pathogenesis of hyperthyroidism is relatively complicated. In clinical practice, diffuse toxic goiter accompanied with hyperthyroidism (as known as Graves￠disease) is more common. The pharmaceutical treatment of Graves￠disease includes antithyroid drugs (ATD), iodine, β-blocker, glucocorticoids and lithium carbonate. ATD are the main treatment for hyperthyroidism, and Methimazole (MMI) and propylthiouracil (PTU) are the two drugs which are most commonly used currently. Generally, ATD are safe and effective, though their clinical adverse reactions are also relatively common. These reactions are usually reversible and disappeared spontaneously when the drug is discontinued. However, the serious rare side effects also occur sometimes. MMI is usually preferred over PTU because it has significantly fewer adverse reactions in a dose-dependent fashion. MMI is the first choice for treating mild and moderate hyperthyroidism. Iodine is mainly used in hyperthyroidism crisis and before operation. Glucocorticoids are mainly used for Graves￠ophthalmopathy and hyperthyroidism crisis. β-blocker is used to control the symptoms at initial treatment. Lithium carbonate is not commonly used, and only suitable for short-term treatment. The clinicians should evaluate comprehensively and individually to choose appropriate agents for better outcome, and closely monitor their efficiency and side effects.

hyperthyroidism; antithyroid drugs; treatment

R581.1

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00029

2013-01-05;

2013-01-09

盧艷慧, Tel: 010-66876325, E-mail: luyanhui301@yahoo.com.cn