于 凱, 白小涓

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血管衰老——老年人多種慢病的共同機制

于 凱1, 白小涓2*

（1中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年病科, 沈陽 110001;2中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院老年病干診科, 沈陽 110004）

血管衰老是老年人多種慢病的主要發(fā)病機制之一，對血管衰老的研究、預(yù)防和治療是應(yīng)對日益嚴峻的人口老齡化問題為人類社會帶來的負擔的重要手段。本篇文章就血管衰老與老年人多種慢病的關(guān)系、血管衰老的形態(tài)學改變以及血管衰老的生物學標志物等內(nèi)容作以綜述。

血管衰老; 形態(tài)學; 標志物; 老年人; 慢性病

正如物理學家William Osler爵士（1849-1919）所說：“一個人有多老取決于他的動脈（A man is as old as his arteries）。”血管衰老聯(lián)系著人體各器官系統(tǒng)的衰老與疾病，是老年人多種慢病的主要發(fā)病機制之一；同時老年人慢病又加速了血管衰老的進程。對血管衰老的研究、預(yù)防和治療是應(yīng)對日益嚴峻的人口老齡化問題為人類社會帶來的負擔的重要手段[1]。

1 血管衰老是老年人多種慢病的最顯著機制

衰老相關(guān)的心腦腎等多種慢病具有共同機制，其中血管因素是最顯著的。血管衰老主要通過大動脈影響心臟左室功能，而通過小動脈影響腦和腎等高灌注器官[2]。增齡是動脈粥樣硬化和心血管疾病的主要獨立危險因素[3]。血管衰老是“收縮性”和“舒張性”心力衰竭的“啟動因子”，并且是導(dǎo)致心肌缺血的主要原因[4]。腎臟的微血管衰老和硬化是腎功能隨增齡變化以及蛋白尿、血尿產(chǎn)生的主要原因[5]。London等[6]觀察指出終末期腎病患者（end-stage renal disease，ESRD）血管衰老速度增加、外向性動脈重構(gòu)不充分，與其血管壁鈣化密切相關(guān)。Briet等[7]研究亦表明，血管衰老和動脈硬化與腎小球濾過率的降低密切相關(guān)，并且對腎臟疾病進展和患者心血管預(yù)后具有預(yù)示作用。隨著增齡，主動脈硬化程度逐漸高于外周動脈，導(dǎo)致動脈硬度梯度消失或倒置，使高灌注壓對微循環(huán)的保護作用減弱。氧化應(yīng)激和動脈粥樣硬化相關(guān)的血管異常是認知功能隨增齡減低的危險因素。動物實驗證明，睪酮和沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirtuin type 1，SIRT1）在預(yù)防快速老化小鼠SAMP8（senescence-accelerated mouse prone 8，SAMP8）小鼠血管衰老的同時有效預(yù)防了其認知功能的下降[8]。人群研究表明，主動脈順應(yīng)性越高，衡量認知功能的MMSE評分越高，而脈壓水平越高則MMSE評分越低。表明血管衰老對認知功能有影響，為認知功能機制的研究提供了一個新型的研究假設(shè)[9]。Cecelja等[10]對相關(guān)研究進行系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，頸-股動脈脈搏波速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV）與糖尿病的發(fā)生正相關(guān)。動脈硬化的緩慢進展加重了肥胖和胰島素抵抗帶來的負面健康問題，包括高血壓、卒中、心血管死亡和全因死亡。降低體質(zhì)量和改善胰島素敏感性可改善中心動脈硬化[11]。因此，研究血管衰老的機制對于老年人多種慢病的預(yù)防和治療具有重要意義。

2 血管衰老的形態(tài)學改變

人到中年或老年后，動脈中膜平滑肌細胞的功能退化并通過凋亡使數(shù)量減少。彈性纖維的產(chǎn)生和交聯(lián)逐漸減少，而膠原纖維數(shù)量逐漸增加。中年以后，硫酸軟骨素，尤其是硫酸軟骨素-6，開始在動脈基質(zhì)中聚集，同時，淀粉樣物質(zhì)在中膜沉淀[12,13]。以上改變共同導(dǎo)致了血管衰老的形態(tài)學變化。

3 血管衰老的生物學標志物

血管衰老可通過無創(chuàng)測量動脈硬化程度、中心血壓、頸動脈內(nèi)膜厚度以及內(nèi)皮功能障礙等方法進行檢測和評價，這些指標被認為是動脈的“組織型”生物學標志物。與此對應(yīng)的如超敏C反應(yīng)蛋白等通過外周血檢測的指標被稱為“循環(huán)型”生物學標志物[14]。

3.1 循環(huán)型生物學標志物或組織型生物學標志物

經(jīng)典的危險積分（如Framingham危險評分和European Systemic Coronary Risk Evaluation）對于心血管危險因素較多的患者能有效預(yù)測發(fā)生心血管事件的風險。然而，對于其他低風險人群的早期預(yù)防效果不佳。因此人們在尋找更為精確的預(yù)測心血管風險的生物學標志物。其中被廣泛接受的有同型半胱氨酸和超敏C反應(yīng)蛋白。近期研究顯示，同型半胱氨酸較經(jīng)典危險因素對老老年患者發(fā)生心血管疾病的預(yù)測價值更大[15]。

血管的損傷使動脈硬化程度增加、中心脈壓升高、頸動脈內(nèi)膜增厚，并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。動脈硬化也是一種組織生物學標志物，可通過測量脈搏波速度來反映。Laurent等[16]綜合了11項縱向研究發(fā)現(xiàn)，通過（CF）PWV評估主動脈硬化具有較傳統(tǒng)危險因素更高的預(yù)測價值。其他動脈檢測手段也可以反映動脈硬化情況，其中中心脈壓由于能夠反映真實作用于靶器官的血壓而備受關(guān)注。增強指數(shù)能夠反映波反射情況，對于中心血壓的增加起到作用，也是目前比較重視的一種組織型生物學標志物[17]。

3.2 端粒生理學與血管衰老

端粒長度或端粒長度隨時間的變化是衰老的一個新型標志物。橫斷面研究表明端粒長度與包括高血壓、血脂異常、肥胖和吸煙、以及不良生活方式在內(nèi)的心血管危險因素之間存在復(fù)雜的關(guān)系。近期一項研究表明，端粒損耗速度增加是老年男性心血管死亡的預(yù)測因子[18]。橫斷面研究也表明，動脈硬化程度越高的個體端粒長度越短[19]。已有研究表明他汀類治療能夠降低CHD患者端粒縮短的風險[20]，而生活方式干預(yù)改善了患有前列腺癌的男性患者的端?；钚浴?/p>

3.3 內(nèi)皮祖細胞作為血管衰老的生物學標志物

血管損傷、急性心肌梗死、急性冠脈綜合征和手術(shù)或燒傷導(dǎo)致了缺氧和血管損傷，并使內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）數(shù)量增加。Guven等[21]發(fā)現(xiàn)從急性冠狀動脈缺血事件患者中采集的EPCs的擴增能力增加[21]，最嚴重的血管疾病患者的EPCs具有最強的生長能力。與急性事件相反，許多慢性疾病狀態(tài)時EPCs的數(shù)量或功能是降低的。外周血EPCs數(shù)量減少是冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙的獨立預(yù)測因子[22]。EPCs數(shù)量和功能在心血管疾病時發(fā)生變化使其可以作為一個生物學標志物。在臨床研究中，EPCs的外周血數(shù)量降低和功能減退目前被用于預(yù)測未來心血管事件的發(fā)生，它獨立于其他心血管危險因素，并且已經(jīng)在高危人群[23]和低危人群[24]中得到了驗證。EPCs遷移能力的降低與人類冠狀動脈粥樣硬化增加有關(guān)[25]。EPCs與其他生物學標志物相比更具臨床優(yōu)勢。外周血EPCs數(shù)量和功能的檢測與內(nèi)皮功能直接相關(guān)。

4 結(jié) 論

衰老相關(guān)的心腦腎等多種慢病具有共同機制，其中血管因素是最顯著的。研究血管衰老的機制對于老年人多種慢病的預(yù)防和治療具有重要意義。

[1] 李 虹, 白小涓, 陳香美. 血管衰老機理及檢測指標的研究進展[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2005, 85(3): 212-215.

[2] O’Rourke MF, Adji A, Namasivayam M,Arterial aging: a review of the pathophysiology and potential for pharmacological intervention[J]. Drugs Aging, 2011, 28 (10): 779-795.

[3] Collaboration Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. The impact of cardiovascular risk factors on the age-related excess risk of coronary heart disease[J]. Int J Epidemiol, 2006, 35(4): 1025-1033.

[4] O’Rourke MF, Hashimoto J. Mechanical factors in arterial aging[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 50(1): 1-13.

[5] O’Rourke MF, Safar ME. Relationship between aortic stiffening and microvascular disease in brain and kidney: cause and logic of therapy[J]. Hypertension, 2005, 46(1): 200-204.

[6] London GM, Pannier B, Marchais SJ. Vascular calcifications, arterial aging and arterial remodeling in ESRD[J]. Blood Purif, 2013, 35(1-3): 16-21.

[7] Briet M, Pierre B, Laurent S,. Arterial stiffness and pulse pressure in CKD and ESRD[J]. Kidney Int, 2012, 82(4): 388-400.

[8] Ota H, Akishita M, Akiyoshi T,. Testosterone deficiency accelerates neuronal and vascular aging of SAMP8 mice: protective role of eNOS and SIRT1[J]. PLoS One, 2012, 7(1): e29598. doi: 10.1371/journal. pone. 0029598. [Epub ahead of print]

[9] Chrysohoou C, Psaltopoulou T, Panagiotakos D,. Aortic elastic properties and cognitive function in elderly individuals: The Ikaria Study[J]. Maturitas, 2012 Dec 19. pii: S0378-5122(12) . [Epub ahead of print]

[10] Cecelja M, Chowienczyk P. Dissociation of aortic pulse wave velocity with risk factors for cardiovascular disease other than hypertension: a systematic review[J]. Hypertension, 2009, 54(6): 1328-1336.

[11] Hughes TM, Althouse AD, Niemczyk NA,. Effects of weight loss and insulin reduction on arterial stiffness in the SAVE trial[J]. Cardiovasc Diabetol, 2012, 11(1): 114.

[12] Toda T, Tsuda N, Nishimori I,. Morphometrical analysis of the aging process in human arteries and aorta[J]. Acta Anat (Basel), 1980, 106(1): 35-44.

[13] Godfrey M, Nejezchleb PA, Schaefer GB,. Elastin and ?brillin mRNA and protein levels in the ontogeny of normal human aorta[J]. Connect Tissue Res, 1993, 29(1): 61-69.

[14] Zethelius B, Berglund L, Sundstrom J,. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(20): 2107-2116.

[15] de Ruijter W, Westendorp RG, Assendelft WJ,. Use of Framingham risk score and new biomarkers to predict cardiovascular mortality in older people: population based observational cohort study[J]. BMJ, 2009, 338(1): a3083.

[16] Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L,. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications[J]. Eur Heart J, 2006, 27(21): 2588-2605.

[17] Heffernan KS, Patvardhan EA, Kapur NK,. Peripheral augmentation index as a biomarker of vascular aging: an invasive hemodynamics approach[J]. Eur J Appl Physiol, 2012, 112(8): 2871-2879.

[18] Epel ES, Merkin SS, Cawthon R,. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men: a novel demonstration[J]. Aging, 2009, 1(1): 81-88.

[19] Benetos A, Okuda K, Lajemi M,. Telomere length as an indicator of biological aging: the gender effect and relation with pulse pressure and pulse wave velocity[J]. Hypertension, 2001, 37(2): 381-385.

[20] Brouilette SW, Moore JS, McMahon AD,. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study: a nested case-control study[J]. Lancet, 2007, 369(9556): 107-114.

[21] Guven H, Shepherd RM, Bach RG,. The number of endothelial progenitor cell colonies in the blood is increased in patients with angiographically signi?cant coronary artery disease[J]. J Am Coll Cardiol, 2006, 48(8): 1579-1587.

[22] Boilson BA, Kiernan TJ, Harbuzariu A,. Circulating CD34+cell subsets in patients with coronary endothelial dysfunction[J]. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2008, 5(8): 489-496.

[23] Schmidt-Lucke C, Rossig L, Fichtlscherer S,. Reduced numbers of circulating endothelial progenitor cells predicts future cardiovascular events: proof of concept for the clinical importance of endogenous vascular repair[J]. Circulation, 2005, 111(2): 2981-2987.

[24] Hill JM, Zalos G, Halcox JP,. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function and cardiovascular risk[J]. N Engl J Med, 348(7): 593-600.

[25] Keymel S, Kalka C, Rassaf T,. Impaired endothelial progenitor cell function predicts age-dependent carotid intimal thickening[J]. Basic Res Cardiol, 2008, 103(6): 582-586.

（編輯: 王雪萍）

Arterial aging——common mechanism of chronic diseases in the elderly

YU Kai1, BAI Xiao-Juan2*

(1Department of Geriatrics, China Medical University, Shenyang 110001, China;2Department of Gerontology and Geriatrics, Shengjing Hospital, China Medical University, Shenyang 110004, China)

Arterial aging is one of most principal mechanisms of chronic diseases of the elderly. Studies upon arterial aging are the important approaches to deal with the burden of aging society all over the world. This article overviewed the association of arterial aging and elderly chronic disease, the morphology, and the biomarkers of arterial aging.

arterial aging;morphology; biomarker; elderly; chronic disease

(2007CB507405, 2013CB530804),(No.2007225004).

R592

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00087

2013-04-03;

2013-05-02

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃基金（2007CB507405; 2013CB530804）; 遼寧省科學技術(shù)廳課題基金（2007225004）

白小涓, Tel: 024-83282776, E-mail: xjuanbai@yahoo.com.cn