付蓓蓓 劉煜敏

腦卒中患者由于生活能力減弱，生活角色發(fā)生了改變，往往存在不同程度持續(xù)性的神經(jīng)功能缺損，具體表現(xiàn)為一定程度的心理、行為和情感的障礙，其中以抑郁狀態(tài)最為常見。

各種研究表明，腦卒中后的抑郁狀態(tài)會直接影響患者的康復(fù)，而腦卒中后發(fā)生抑郁的病因和發(fā)病的機制尚不清楚，其多認為與心理、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)生物學(xué)等有關(guān)［1］。大量的研究表明抗抑郁藥可以改善腦卒中患者的抑郁癥狀，部分動物實驗研究其還可發(fā)揮神經(jīng)保護作用［2］。西酞普蘭是臨床常用的抗抑郁藥物，其具有較好的抗抑郁效果。此外，近來一些研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭對腦卒中后神經(jīng)功能康復(fù)也有顯著幫助［3］。本研究主要從腦卒中后抑郁對神經(jīng)功能康復(fù)的影響入手，綜述了西酞普蘭對腦卒中后神經(jīng)功能康復(fù)機制與目前臨床研究的進展。

1 腦卒中后抑郁對康復(fù)的影響

我國是老年人口大國，其腦卒中的發(fā)病率逐年上升，患者有較高的病死率和致殘率，因此會嚴重地影響我國人民的生活質(zhì)量。腦卒中后抑郁是臨床腦卒中患者最常見的一種并發(fā)癥，發(fā)病率在50%左右，其發(fā)生原因主要是由于患者腦卒中后神經(jīng)功能受到一定的影響，其社會、家庭的角色轉(zhuǎn)變等導(dǎo)致。而這種抑郁情況還會加重病死率的發(fā)生。腦卒中后抑郁對患者同時還會出現(xiàn)較為嚴重的焦慮狀態(tài)。這些行為會導(dǎo)致患者對醫(yī)生治療和康復(fù)的積極性明顯降低，對自身神經(jīng)功能、生活能力和獨立性的改善均有嚴重的影響。

而腦卒中患者發(fā)生抑郁障礙會直接導(dǎo)致患者對自己的能力有消極的評價，其對自己的社會地位、經(jīng)濟來源等過于擔(dān)憂，并對社會與家庭的支持產(chǎn)生了錯誤的認識，導(dǎo)致其喪失了康復(fù)的內(nèi)在動力，使治療的主動性降低，進而會影響其認知功能、神經(jīng)功能的康復(fù)。

國外一項雙盲，安慰劑對照的臨床試驗中，選取18歲～85歲之間有缺血性腦卒中偏癱或輕偏癱的患者，分為抗抑郁組和常規(guī)治療組，給予抗抑郁藥物治療。后發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療的患者FMMS、NIHSS和MADRS明顯高于常規(guī)治療組患者（95%CI 29.7～38.4，P＝0.003），說明抗抑郁對腦卒中患者的認知功能、日常生活能力、運動功能等均有積極正面的影響［4］。國外Jorge等對129例腦卒中3月內(nèi)的抑郁患者進行臨床研究，發(fā)現(xiàn)使用艾司西酞普蘭后患者的認知功能明顯優(yōu)于對照組［5］。有學(xué)者認為，腦卒中后抑郁的發(fā)生與大腦損害后的神經(jīng)生物學(xué)改變有明顯的關(guān)系，會破壞去甲腎上腺素能神經(jīng)元和5－羥色胺神經(jīng)元，兩者的神經(jīng)遞質(zhì)水平明顯下降，使患者發(fā)生抑郁［6］。而西酞普蘭的使用能夠選擇性地對5－羥色胺的再攝取起到抑制作用，促進突觸的形成過程，誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生，使患者的脊髓運動神經(jīng)元的功能恢復(fù)，調(diào)節(jié)患者的目的性運動反射。因此，西酞普蘭能夠改善患者的抑郁狀態(tài)，使其神經(jīng)功能得到恢復(fù)。

2 西酞普蘭的理化性質(zhì)

西酞普蘭化學(xué)名稱為1，3二氫1［3（二甲胺基）丙基］1（4氟苯基）5異苯并呋喃氰，藥物的親脂性較高，患者一般在口服后能夠被迅速地吸收，其血漿峰濃度在服藥后2～4 h，藥物利用度在80%左右，且與年齡等無明顯的相關(guān)性，患者長期服用無明顯的蓄積作用。臨床上西酞普蘭主要用于抗抑郁治療、抗焦慮治療，治療驚恐障礙、治療經(jīng)前期綜合征、治療酒精依賴、治療癡呆和中風(fēng)后遺癥等?；颊叩哪褪苄暂^好，常見的副反應(yīng)主要為惡心、嗜睡、口干、出汗等，但均較為輕微，在1976年首次被應(yīng)用到臨床中。為SSRI（選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑）類主要代表藥物，其對五羥色胺的再攝取抑制性強，且選擇性較高，而藥物對其他的神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、去甲腎上腺素、組胺等）的影響則較小，能選擇性作用于突觸前膜5－HT 再攝取泵，抑制5－HT 再攝取，從而增加突觸間隙中5－HT 濃度，因而推測其對腦組織的保護作用可能與其作用于中樞5－HT 能系統(tǒng)而促進神經(jīng)功能康復(fù)有關(guān)。

3 西酞普蘭對腦卒中后神經(jīng)功能康復(fù)的作用機制

隨著對SSRI類藥物的進一步研究發(fā)現(xiàn)［7］，SSRI類抗抑郁藥物能改善腦卒中患者的預(yù)后，可能的機制包括（1）減少神經(jīng)元損害及細胞凋亡；（2）促進缺血部位的神經(jīng)發(fā)生；（3）促進神經(jīng)修復(fù)；（4）改善腦卒中患者后抑郁狀態(tài)并促進神經(jīng)功能康復(fù)。

3.1 減少神經(jīng)元損害及細胞凋亡

近年來有研究認為，SSRI類抗抑郁藥物西酞普蘭可以抑制細胞凋亡［8］。通過對嚙齒類動物的研究發(fā)現(xiàn)，在缺血前5 min給予選擇性5一羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）西酞普蘭，發(fā)現(xiàn)海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元死亡減少可達70%；在另外一項實驗中，沙鼠大腦中動脈閉塞后30 min～9 h給予SSRI類藥物，24 h后，藥物干預(yù)組腦梗死體積減少80%，并且這些沙鼠的運動、感覺、平衡及反射功能均明顯優(yōu)于對照組［9］。使用SSRI類藥物可起到逆轉(zhuǎn)海馬體積降低、促進海馬齒狀回前體細胞增殖、降低海馬神經(jīng)元凋亡的作用。在細胞層面的研究發(fā)現(xiàn)，在SK－NSH 細胞（1種內(nèi)源性表達5－HT1A 受體的人神經(jīng)母細胞瘤細胞株）加入DPAT（5－HT1A 受體激動劑）3天，即可以抑制Caspase－3細胞凋亡途徑［10］。因而，推測SSRI類藥物如西酞普蘭、氟西汀可能通過增加突觸間隙中5－HT 的濃度，上調(diào)5－HT 能受體從而抑制Caspase－3細胞凋亡途徑，起到神經(jīng)保護作用。

3.2 誘導(dǎo)缺血部位的神經(jīng)發(fā)生

一項動物實驗發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物促進神經(jīng)發(fā)生的可能機制之一為改變單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞［11］。將5一溴脫氧尿嘧啶（bromodeoxyuridine，BrdU）陽性細胞數(shù)作為神經(jīng)干細胞增殖的標記，給予大鼠SSRI類藥物氟西汀、去甲腎上腺素再攝取抑制劑瑞波西汀、單胺氧化酶抑制劑反苯環(huán)丙銨治療2～4周后，海馬BrdU 陽性細胞數(shù)增加了30%～200%，其中的一部分繼續(xù)分化為成熟神經(jīng)元［12］。使用SSRI治療2周后行為應(yīng)激大鼠的前室管膜下區(qū)（sub ventricular zone，SVZ）Brdu陽性細胞數(shù)增加了35%。而給予氯苯丙氨酸（抑制5－HT 合成劑）或5，7－雙羥色胺（破壞5一HT 能神經(jīng)元劑）干預(yù)處理后大鼠的SVZ和海馬BrdU 標記的陽性細胞數(shù)明顯減少［13］，提示5－HT 促進神經(jīng)發(fā)生，可以從此實驗推測西酞普蘭作為5－羥色胺再攝取抑制劑的一種，很可能也是通過增強5－HT 功能，進而促進神經(jīng)發(fā)生。

此外，還發(fā)現(xiàn)促進生長因子分泌是抗抑郁藥物刺激神經(jīng)發(fā)生的另一可能機制［14］。動物實驗中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、成纖維細胞生長因子2（FGF2）均可啟動神經(jīng)發(fā)生，改善腦卒中預(yù)后。近來研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）可作用于5－HT 受體發(fā)揮抗抑郁作用［15］。通過進一步研究發(fā)現(xiàn)［16］，VEGFR2受體可通過促進血管內(nèi)皮細胞增殖和促進海馬神經(jīng)發(fā)生而發(fā)揮抗抑郁藥的作用，且抗抑郁藥發(fā)揮作用也與VEGF表達上調(diào)及它介導(dǎo)的細胞增殖密切相關(guān)，具體是否所有抗抑郁藥都通過此途徑發(fā)揮抗抑郁的作用，有待進一步深入研究。

3.3 促進神經(jīng)修復(fù)

在最近的一項前瞻性隨機安慰劑對照研究中，抗抑郁藥物與服用安慰劑的患者治療的10例腦卒中患者，選擇血清素藥物（西酞普蘭）或安慰劑使用平均劑量為10 mg／d與物理治療相結(jié)合，研究了單個和成對的經(jīng)顱磁刺激運動皮層興奮性，發(fā)現(xiàn)在口服西酞普蘭后的中風(fēng)患者人群中通過經(jīng)顱磁刺激（TMS）實驗這些人群的運動皮層興奮性有所提高［17］。國外Zittel等人在一項臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，對8例腦卒中后3年的患者進行研究，這些患者給予單劑量西酞普蘭并結(jié)合物理治療，在給藥前及給藥2 h后觀察患者的握力，并對他們行動作的靈巧性實驗，即九孔釘板實驗，發(fā)現(xiàn)使用西酞普蘭對握力無明顯改善，但可以提高手的靈巧性［18］。

3.4 改善腦卒中患者抑郁狀態(tài)并促進神經(jīng)功能康復(fù)；

Acler M 等［19］對118例急性缺血性腦卒中后患者隨機給予安慰劑或5－羥色胺再攝取抑制劑治療3個月，經(jīng)過治療實驗組患者平均總FMMS評分改善顯著高于安慰劑組，經(jīng)校正治療中心、年齡、腦卒中病史和基線FMMS評分等影響因素后，兩組仍有顯著差異。另一項關(guān)于西酞普蘭的研究發(fā)現(xiàn)，其可以改善腦卒中后45～50 d患者的神經(jīng)功能HNISS（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分）?？梢姡瑢δX卒中后抑郁患者給予適當?shù)目挂钟羲幬?，能夠促進患者的康復(fù)及改善神經(jīng)功能缺損，提高其生活質(zhì)量。

此外，有學(xué)者還對西酞普蘭治療腦卒中后抑郁患者的SP、NPY 和CRH 進行了測定，此三種物質(zhì)為神經(jīng)肽，其在抑郁癥的生理和病理中均有重要的作用。其中SP 為腦腸肽，其廣泛分布在中樞神經(jīng)和胃腸系統(tǒng)，其受體NK1（神經(jīng)激肽）拮抗劑具有抗抑郁活性。NPY 在腦中分布廣泛，兩者與5－羥色胺有協(xié)調(diào)作用。CRH 則存在于下丘腦旁核與杏仁核，其通過影響患者的中間代謝和血壓，進而平衡患者的應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌。其中SP 與NPY 與抑郁癥發(fā)生有重要關(guān)系。而西酞普蘭對腦卒中后抑郁的改善，可能與其能夠增加NPY，降低SP和CRH 含量有關(guān)。國內(nèi)余漢取等為探討西酞普蘭對腦卒中后抑郁狀態(tài)和神經(jīng)功能康復(fù)的影響，將60例患者隨機分為兩組，分別為西酞普蘭和對照組，對照組給予常規(guī)的腦血管疾病治療，西酞普蘭組患者每日清晨飯后給予20 mg西酞普蘭，經(jīng)過8周的治療，西酞普蘭組患者的HAMD 量表和神經(jīng)功能缺損程度均明顯降低，而患者的日常生活能力則明顯提高，血漿P 物質(zhì)明顯降低、神經(jīng)肽Y 含量升高，與治療前比較，P＜0.05；對照組治療后比較，差異顯著，P＜0.05，進一步說明了西酞普蘭能夠改善腦卒中后抑郁的抑郁情緒，改善患者的神經(jīng)功能和日常的生活能力［20］。

1 Hagg T.From neurotransmitters to neurotrophic factors to neurogenesis.Neurosci－entist，2009，15（1）：20－27.

2 Yulug B.Neuroprotective treatment strategies for poststroke mood disorders：a minireview on atypical neuroleptic drugs and selective serotonini reuptake inhibitors.Brain Res Bull，2009，80（3）：95－99.

3 Michele A.E，Robol A，F(xiàn)iaschi M，et al.A double blind placebo RCT to investigate the effects of serotonergic modulation on brain excitability and motor recovery in stroke patients.J Neurol，2009，256（7）：1152－1158.

4 Chollet F，Tardy J，Albucher JF，et al.Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke（FLAME）：a randomised pla－cebo－controlled trial.Lancent Neurol，2011，10（3）：205.

5 Jorge RE，Action L，Moser D，et al.Escitalopram and enhancement of congnitive recovery following stroke.Arch Gen Psychiatry，2010，67（2）：187－196.

6 李淑珍.5－羥色胺再攝取抑制劑（西酞普蘭）對腦卒中后抑郁患者神經(jīng)功能康復(fù)的影響.中國醫(yī)藥指南，2012，10（6）：165－166.

7 Megan M Burns，David A Greenberg.Antidepressants in the treatment of stroke.Expert Rev Neurother，2010，10（8）：1237－1241.

8 Kim DH，Li H，Yoo KY，et al.Effects of fluoxetine on ischemic cells and expressions in BDNF and some antioxidants in the gerbil hippocampal CA1 region induced by transient ischemia.Exp.Neurol，2009，204（2）：748－758.

9 Lim CM，Kim SW，Park JY，et al.Fluoxetine affords robust neuroprotection in the postischemic brain via its anti－inflammatory effect.J Neurosci Res，2009，87（4）：1037－1045.

10 Fricker AD，Rios C，Devila，et al.Serotonin receptor activation leads to neurite outgrowth and neuronal survival.Brain Res Mol Brain Res，2005，138（2）：228－235.

11 陳孝東，曹勇軍.抗抑郁藥物改善腦卒中預(yù)后的相關(guān)機制研究進展.中華老年心腦血管病，2011，18（8）：767－768.

12 Megan MB，David AG.Antidepressants in the treatment of stroke.Expert Rev Neurother，2010，10（8）：1237－1241.

13 Brezun JM，Daszuta A.Depletion in serotonin decreases neurogenesis in the dentate gyrus and the subventricular zone of adult rats.Neuroscience，1999，89（1）：999－1002.

14 Hagg T.From neurotransmitters to neurotrophic factors to neurogenesis.Neuro－scientist，2009，15（1）：20－27.

15 Joshua Greene，Mounira Banasr，et al.Vascular endothelial growth factor signaling is required for the behavioral actions of antidepressant treatment：pharma cological and cellular characterization，2009，（34）：2459－2468.

16 Marta maria nowacka，Ewa obuchowicz.Vascular endothelial growth factor（VEGF）and its role in the central nervacs System：a new element in the neurotrophic hypothesis of antidepressant drug action.Neuropeptides，2012，46（1）：1－10.

17 Acler M，Robol E，F(xiàn)iaschi A，et al.A double blind placebo RCT to investigate the effects of serotonergic modulation on brain excitability and motor recovery in stroke patients.J Neurol，2009，256（7）：1159－1160.

18 Zittel S，Weiller C，Liepert J.Citalopram improves dexterity in chronic stroke patients.Neurorehabil.Neural Repair，2008，22（3）：311－314.

19 Acler M，Robol E，F(xiàn)iaschi A，et al.A double blind placebo RCT to investtigate the effects of serotonergic modulation on brain excitability and motor recovery in stroke patients.J Neurol，2009，256（7）：1152－1158.

20 余漢取，吳志鵬.西酞普蘭對腦卒中后抑郁狀態(tài)和神經(jīng)功能康復(fù)的影響.現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2009，21（5）：452－453.