英 碩, 杜 鑫, 萬 征
動脈粥樣硬化與心房顫動
英 碩, 杜 鑫, 萬 征*
(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院心臟科, 天津 300052)
心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常,不僅可以引起患者心功能不全且易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥,增加致殘率和病死率。動脈粥樣硬化是冠心病和缺血性腦卒中的主要病因。近年來研究表明,動脈粥樣硬化對于房顫發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)有一定預測作用,而房顫會促進動脈粥樣硬化進展,增加血栓栓塞和動脈粥樣硬化栓塞風險,但機制尚不完全清楚。目前,通過影像學、電生理學、血清學、組織病理學、免疫學等方法發(fā)現(xiàn)兩者都可能與炎癥反應、動脈內(nèi)皮損傷或功能不全等因素有關,并可能相互影響。
動脈粥樣硬化; 心房顫動; 機制
心房顫動(簡稱房顫)是臨床最常見的快速性心律失常。各種心血管疾病均可導致房顫,且房顫還受年齡、性別等諸多危險因素影響[1]。房顫不僅可引起患者心功能不全,而且易導致血栓栓塞并發(fā)癥,增加患者致殘率和病死率[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn),房顫與動脈粥樣硬化具有共同危險因素及病理生理學基礎,一些炎癥因子及動脈內(nèi)皮損傷或功能不全與動脈粥樣硬化和房顫的發(fā)生、發(fā)展過程均相關[3,4]。
世界各國對房顫的統(tǒng)計數(shù)據(jù)各異,近年來國內(nèi)資料顯示,中國房顫總患病率為0.77%。房顫患病率隨年齡逐漸增加,<40歲者,患病率很低,≥80歲者患病率可達7.5%;房顫患病率亦存在著性別差異,男性房顫患病率略高于女性[5]。
房顫病因既往以風濕性心臟病最常見,隨著生活水平提高,非瓣膜性房顫比例逐步增加[6]。目前,已發(fā)現(xiàn)諸多房顫危險因素,如年齡、性別、冠心病、慢性心力衰竭、高血壓、2型糖尿病、肥胖和吸煙等。
目前認為房顫發(fā)生和發(fā)展是由折返和(或)快速異位興奮灶發(fā)放沖動所致[7]。研究多從心房電重構(atrial electrical remodeling,AER)和心房結(jié)構重構(atrial structural remodeling,ASR)方面進行。
AER概念最早于1995年由Wijffels等[8]提出,指反復快速的心房激動引起心房有效不應期和動作電位時程縮短,導致房顫發(fā)生與持續(xù)。Yue等[9]發(fā)現(xiàn)心肌細胞膜上存在多種跨膜離子通道可以傳遞心臟電信號,這些通道表達及功能動態(tài)平衡是維持心臟正常生理功能的基礎,當某種通道表達或功能異常時,這種平衡被打破,即出現(xiàn)心律失常。
ASR包括心房肌細胞退行性變及心房間質(zhì)纖維化。Cha等[10]觀察發(fā)現(xiàn)房顫患者在恢復竇性心律數(shù)周后其AER可完全逆轉(zhuǎn),但仍易復發(fā)房顫,由此認為ASR在房顫持續(xù)和復發(fā)中起重要作用。有學者指出,心房肌細胞間質(zhì)出現(xiàn)異常膠原纖維沉積(即心房纖維化),導致心房電傳導不穩(wěn)定及多區(qū)域傳導阻滯,不穩(wěn)定的折返環(huán)路形成,促使房顫發(fā)生及持續(xù)[11]。
近年來,諸多研究證實炎癥與房顫的發(fā)生和發(fā)展顯著相關[12]。Guo等[13]發(fā)現(xiàn)C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等升高與房顫發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)顯著相關。炎癥可能參與ASR,增加房顫發(fā)生風險。此外,研究發(fā)現(xiàn)部分沒有基礎心臟病的患者可能存在房顫發(fā)生的易感基因,由此推測房顫是一種多基因遺傳病[14]。
動脈粥樣硬化是以動脈管壁變硬、失去彈性和管腔變小為特點的病理改變。病變從受累動脈內(nèi)膜開始,包括局部脂質(zhì)和復合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉積形成斑塊,并有動脈中層逐漸退變,繼發(fā)性病變尚有斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成(稱為粥樣硬化-血栓形成,atherosclerosis-thrombosis)[15]。
動脈粥樣硬化病因尚未完全闡明,但有諸多危險因素,包括年齡、性別、代謝綜合征和胰島素抵抗等[15]。
動脈粥樣硬化形成的潛在機制是血管壁易擾亂層流狀態(tài)部位(比如血管分叉處)慢性炎癥過程,最初是內(nèi)皮功能不全和結(jié)構改變,導致低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)在內(nèi)皮下聚集,隨后氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)激活黏附分子表達、內(nèi)皮細胞趨化因子分泌及血小板衍生趨化因子沉積驅(qū)動血管內(nèi)膜炎癥細胞浸潤。早期脂肪斑紋包含T細胞和單核細胞衍生類巨噬細胞的泡沫細胞及脂質(zhì)。纖維脂質(zhì)斑塊內(nèi)包含有大量T細胞和肥大細胞,這些細胞可以產(chǎn)生酶類和促炎介質(zhì),進一步促進斑塊進展[16]。
Heeringa等[3]選取了4407例(≥55歲)無房顫、心肌梗死、心絞痛或心臟外科手術史患者,在7.5年隨訪中新發(fā)房顫269例,認為亞臨床動脈粥樣硬化(subclinical atherosclerosis,SAS)是房顫獨立危險因素。Chen等[4]研究發(fā)現(xiàn)頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和硬化程度增加與孤立性房顫顯著相關,并發(fā)現(xiàn)動脈結(jié)構和功能改變同樣增加房顫發(fā)生風險。
3.2.1 動脈粥樣硬化與房顫的直接關系 Heeringa等[3]推測SAS患者房顫發(fā)生源于竇房結(jié)及心房肌缺血導致心房電沖動及收縮功能異常。Allessie等[17]發(fā)現(xiàn)心房肌缺血是導致房顫發(fā)生的重要原因之一,缺血可逆性地抑制心房肌ICa,L通道中a1C亞基,從而觸發(fā)房顫。缺血使心房肌有效不應期縮短及電傳導速度減慢,激活折返機制導致房顫;另外,慢性缺血會導致心房組織纖維化,其中還發(fā)現(xiàn)凋亡細胞,細胞凋亡可能是導致房顫結(jié)構的重要病理基礎[17]。然而,Benjamin等[18]研究未發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型冠心病是房顫獨立危險因素,其發(fā)現(xiàn)只有心肌梗死后房顫發(fā)生率明顯升高,從而指出心肌梗死是房顫獨立危險因素。Lokshyn等[19]連續(xù)觀察了3220例冠狀動脈造影患者,有冠狀動脈病變組房顫發(fā)病率為1.7%,冠狀動脈正常組房顫發(fā)病率為6.5%,冠心病組房顫發(fā)病率顯著低于非冠心病組,但冠狀動脈三支病變發(fā)病率在房顫組顯著增高。
Jen等[20]通過刺激新西蘭大白兔左心耳制作房顫模型,發(fā)現(xiàn)快速而不規(guī)律的心率會降低血管內(nèi)剪切力,減少內(nèi)皮一氧化氮并增加超氧化物釋放,促使單核細胞黏附內(nèi)皮細胞,導致動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。
3.2.2 動脈粥樣硬化與房顫的非直接關系 目前,多數(shù)學者支持動脈粥樣硬化形成的內(nèi)皮損傷反應學說,該學說認為粥樣硬化病變是動脈對內(nèi)皮損傷作出炎癥-纖維增生性反應的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物具有抗炎作用,動脈粥樣硬化及冠心病患者服用這類藥物后,血漿中炎癥因子減少,部分斑塊甚至可以逆轉(zhuǎn)或者由不穩(wěn)定斑塊變?yōu)榉€(wěn)定斑塊。除Guo等[13]的研究外,近年來其他學者也發(fā)現(xiàn)房顫患者血漿炎癥因子(如CRP、IL-6等)較健康對照組升高;在持續(xù)性或永久性房顫中,炎癥因子水平較陣發(fā)性房顫高;炎癥因子水平高低與房顫復發(fā)相關。而其中相當多因子同樣作用于動脈內(nèi)皮細胞,促進動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。
動脈粥樣硬化與房顫具有共同的危險因素(如吸煙、慢性心力衰竭、高血壓、代謝綜合征)及病理生理學基礎(如炎癥、血管內(nèi)皮細胞損傷),可分別導致動脈粥樣硬化和房顫發(fā)生、發(fā)展,這些危險因素合并后,兩方其中的一方均可增加對方發(fā)生或加重的風險,并增加致殘率和致死率,但其機制尚不完全清楚。
3.3.1 吸煙 研究發(fā)現(xiàn),吸煙是冠狀動脈斑塊形成的獨立預測因子,吸煙可以持續(xù)增加cIMT[21]。煙草燃燒的煙霧中含有4000多種物質(zhì),目前研究較多的是尼古丁和一氧化碳。尼古丁通過激活交感神經(jīng),釋放腎上腺素和去甲腎上腺素,導致血管收縮、心律失常并降低作用于斑塊的剪切力;樹突狀細胞、T細胞增殖導致內(nèi)膜功能不全[22]。長期暴露于一氧化碳環(huán)境中,可造成缺氧而促進動脈粥樣硬化形成;一氧化碳通過氧化應激也可以對血管產(chǎn)生毒性作用。與此同時,吸煙可以增加房顫發(fā)生風險。仍在吸煙者的房顫發(fā)生風險高于既往吸煙者,兩者均高于不吸煙者;隨著吸煙時間延長,房顫發(fā)生風險增加;相同吸煙時間,目前吸煙者風險高于既往吸煙者。煙霧急性作用參與房顫發(fā)生,尼古丁通過刺激交感神經(jīng)興奮導致血液中兒茶酚胺濃度增加從而加快心率和升高血壓[23];尼古丁還介導心房肌離子通道結(jié)構和功能異常(由于神經(jīng)遞質(zhì)釋放或直接對離子通道的作用);此外,尼古丁可能促進心房肌纖維化。
3.3.2 心力衰竭 研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮功能不全、炎癥、血管再生標志物與心力衰竭的發(fā)展相關,心力衰竭患者中IL-6、CRP、TNF-α等顯著升高[24]。這些因子同樣參與動脈粥樣硬化和房顫的發(fā)生、發(fā)展,由此推測,心力衰竭可能與動脈粥樣硬化和房顫具有相關性。
3.3.3 高血壓 研究發(fā)現(xiàn),高血壓通過氧化應激和炎癥反應導致血管內(nèi)皮功能不全,促進動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展[25]。在早期動脈粥樣硬化過程中,收縮壓是影響血管內(nèi)皮功能最重要的危險因素[26]。高血壓可改變左心室和左心房容積及左心房血流動力學,導致AER和(或)ASR,促進房顫發(fā)生和發(fā)展[27]。血漿高敏CRP水平在非杓型高血壓患者中較杓型高血壓患者明顯升高,提示高血壓與炎癥相關[28]。一組高血壓患者高敏CRP和P波離散趨勢的研究顯示,炎癥在電重構導致房顫過程中起到積極作用[29]。推測炎癥可能是高血壓促進動脈粥樣硬化和房顫發(fā)生、發(fā)展的機制之一。
3.3.4 糖尿病、糖耐量異常及胰島素抵抗 研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者cIMT較健康對照組明顯增厚[30];而胰島素抵抗和糖尿病與脂肪細胞炎癥相關,并參與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[31];女性糖尿病患者發(fā)生房顫風險較對照組增加兩倍,但機制并不清楚[32]。有學者發(fā)現(xiàn),炎癥反應可以導致胰島素抵抗,而高血糖又可以增強炎癥反應,其中涉及的炎癥因子包括TNF-α、IL-6、IL-10、巨噬細胞和淋巴細胞等,故推測炎癥可能是糖尿病增加房顫發(fā)生風險的機制之一[33]。
總之,動脈粥樣硬化與房顫有一定相關性,但并非簡單的因果關系。復雜的發(fā)病機制及諸多獨立危險因素共同作用導致了房顫的發(fā)生。其中,炎癥反應和動脈內(nèi)皮損傷或功能不全在兩者的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用,且導致了兩者的組織結(jié)構和正常電生理學異常,推測房顫和動脈粥樣硬化兩者間可互相促進。
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(編輯: 王雪萍)
Atherosclerosis and atrial fibrillation
YING Shuo, DU Xin, WAN Zheng*
(Department of Cardiology, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China)
Atrial fibrillation is the most common cardiac arrhythmia in clinical practice. It leads to not only heart insufficiency, but also thromboembolic complications, and thus increases the risk of morbidity and mortality. Atherosclerosis is the leading cause of coronary heart diseases and ischemic stroke. In recent years, some evidence has shown that atherosclerosis may predict the incidence, progression and recurrence of atrial fibrillation. In addition, atrial fibrillation also promotes the progression of atherosclerosis, and increases the risk of thromboembolism and atherothrombosis. However, the underlying mechanism between them remains unclear. By using medical imaging, electrophysiological, histopathological and immunological assays, recent studies have found that atherosclerosis and atrial fibrillation may both be related to inflammation, arterial endothelial injury and dysfunction, and have mutual interaction.
atherosclerosis; atrial fibrillation; mechanism
R541.7
A
10.3724/SP.J.1264.2013.00203
2013?03?23;
2013?04?27
萬 征, E-mail: wanzhhh@yahoo.com.cn