張 蓉，陳薇雅，甘潔民，趙 虎，顧兆祥

(復旦大學附屬華東醫(yī)院，上海200040)

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)屬于酪氨酸激酶受體，其介導的信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖和分化。在癌變的細胞株中發(fā)現(xiàn)EGFR酪氨酸激酶區(qū)常發(fā)生各種突變，這些突變和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)的療效密切相關(guān)。2004 年 Paez等［1］和 Lynch 等［2］首先報道了 TKIs對EGFR發(fā)生激活突變的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者具有明顯的療效，且女性、非吸煙者、腺癌患者、亞洲人更容易發(fā)生EGFR激活突變。近年來，以吉非替尼(gefitinib)和厄羅替尼(erlotinib)為代表的EGFRTKIs已成為晚期NSCLC靶向治療的熱點。2011年“中國肺癌高峰共識會”的與會專家一致認為，具有EGFR突變的NSCLC在生物學行為、治療策略、臨床預后等方面完全有別于沒有EGFR突變的肺癌，應將其從目前的肺癌分類中獨立出來而成為“EGFR突變型肺癌”［3］。本研究通過對Ⅲ期臨床隨機對照試驗的更新資料進行Meta分析，評估EGFR-TKIs或標準化療藥物一線治療EGFR突變型晚期NSCLC的功效。

材料和方法

一、檢索文獻和提取資料

在PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫中查找相關(guān)英文文獻。檢索式為:(lung cancer OR NSCLC)AND(epidermal growth factor receptor OR EGFR)AND(mutation*)AND(tyrosine kinase inhibitor OR TKI)。由2位研究者(有執(zhí)業(yè)資質(zhì)的副主任和主任醫(yī)師)分別閱讀和篩選檢索得到的所有摘要，達成一致后獲取相關(guān)摘要的全文，并進一步瀏覽各相關(guān)文獻和綜述的參考文獻及引文目錄，以尋找其他相關(guān)文獻。另外，還檢索了重大腫瘤學術(shù)會議論文集和學位論文等。為盡量保持納入文獻的同質(zhì)性，制定文獻的納入標準為:(1)2004年1月至2012年3月發(fā)表的英文文獻;(2)研究對象為以前未化療的NSCLC患者，EGFR突變陽性(主要為外顯子19的缺失突變或外顯子21上的L858R替代突變);(3)干預組以吉非替尼或厄羅替尼為一線治療藥物;(4)對照組一線常規(guī)化療;(5)文中提供了中位無進展生存時間(progression-free survival，PFS)和/或總生存期(overall survival，OS)數(shù)據(jù);(6)隨機對照的Ⅲ期臨床試驗;(7)當2個或多個研究涉及重復研究對象時，取最新發(fā)表的數(shù)據(jù);(8)各研究中病例組和對照組的基因型分布進行Hardy-weinberg遺傳平衡檢驗符合Hardy-weinberg平衡。

二、統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1統(tǒng)計軟件。對總有效率(overall response rate，ORR)計數(shù)資料選擇相對危險度(risk ratio，RR)作為效應尺度指標，所有時間到事件數(shù)據(jù)(PFS、OS)用方差倒數(shù)和隨機效應模型合并和計算風險比(hazard ratio，HR)，同時計算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。使用方差倒數(shù)法需要有每項研究的效應估計值和標準誤，如未能從試驗報告中直接獲得此數(shù)據(jù)，參照Tierney等的方法計算［4］。RR＞1表示試驗組的效應量大于對照組，而HR ＜1反映試驗組的效應大于對照組。數(shù)據(jù)間異質(zhì)性通過Q檢驗和I2評估 ，當Q檢驗 P＜0.1且I2＞50%時認為研究間存在異質(zhì)性。試驗藥物(吉非替尼和厄羅替尼)效應之間行亞組分析。假設檢驗采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。繪制漏斗圖和計算失效安全系數(shù)(fail-safe number，Nfs)以評價是否存在偏倚。

結(jié) 果

一、納入文獻中符合標準的文獻7篇［5-11］，共6項研究，1 030例研究對象。表1列出所有納入文獻的一般資料。另外11篇Ⅲ期臨床試驗文獻被排除的原因包括:(1)試驗組TKIs為2線治療［12-15］(4篇)或為 TKIs聯(lián)合化療［16-19］(4篇);(2)對照組使用安慰劑而非標準化療［20-22］(3篇)。

二、EGFR突變

從6項研究中提取有效數(shù)據(jù)，EGFR突變者為1 030例，其中42例未報告突變類型。988例中，外顯子19缺失突變者占54.8%，外顯子21 L858R點突變者占42.8%，其他突變者占2.4%。

三、ORR(6項試驗共975例，WJTOG3405研究［8］中為 117 例)

EGFR-TKIs組ORR 為71.1%(354/498)，明顯高于化療組33.5%(160/477)，差異有統(tǒng)計學意義 (RR=2.19，95%CI=1.68 ～2.15，P ＜0.000 01);吉非替尼與厄羅替尼亞組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.77，P=0.18)，見圖1。

四、PFS(6項試驗共1 030例)

EGFR-TKIs組的中位 PFS為8.4～13.1個月，化療組為4.6～6.7個月。2組比較，EGFRTKIs組PFS長于化療組，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.43，95%CI=0.35 ～ 0.52，P ＜ 0.000 01)。根據(jù)不同的TKIs(吉非替尼或厄羅替尼)分別與相應化療組進行亞組分析，吉非替尼或厄羅替尼亞組PFS均長于化療組，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.43，95%CI=0.32 ～0.58;P ＜0.000 01和 HR=0.43，95%CI=0.33～0.55;P ＜0.000 01)。而吉非替尼與厄羅替尼間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.00，P=0.97)，見圖2。

五、OS(5項試驗共876例)

EGFR-TKIs組的OS中位數(shù)范圍為19.3～30.9個月，化療組為19.5～30.5個月。2組OS差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.98，95%CI=0.81～1.18，P=0.80)，見圖3。

圖1 EGFR-TKIs一線治療NSCLC ORR的Meta分析

圖2 EGFR-TKIs一線治療NSCLC PFS的Meta分析

圖3 EGFR-TKIs一線治療NSCLC OS的Meta分析

六、偏倚評估

1.發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚漏斗圖見圖4。圖大致呈倒漏斗形，左右基本對稱，提示無發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小。

圖4 Meta分析漏斗圖

2.Nfs評估 根據(jù)麥勁壯等［23］計量資料Nfs的估計方法，當P=0.05或P=0.01時，Nfs可用如下公式進行估計:Nfs0.05=(∑Z/1.64)2-k;Nfs0.01=(∑Z/2.33)2-k，其中k為納入研究(文獻)的個數(shù)，Z為各獨立研究的z值;通過統(tǒng)計學軟件SAS 8.0計算得Nfs0.05=109，Nfs0.01=51，Nfs比較大，說明發(fā)表性偏倚的影響程度小，提示結(jié)論被推翻的可能性較小。

討 論

通過對1 030例EGFR突變的晚期NSCLC患者一線EGFR-TKIs或鉑類為基礎的雙重化療資料Meta分析，得出如下結(jié)論:首先，接受EGFRTKIs治療的患者ORR明顯高于接受化療者;其次，EGFR-TKIs治療與化療相比明顯改善PFS;第三，2組相比OS差異無統(tǒng)計學意義。OS的結(jié)果可能被一些情況混淆，如較高比例患者接受了不同類型后續(xù)治療，尤其是藥物的交叉治療。另外，與化療相比，接受TKIs一線治療的患者有較好的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量和較低的毒性反應［24］。

EGFR是目前國內(nèi)、外研究者公認的一項腫瘤靶向治療分子。目前靶向EGFR的藥物主要有2類:一類是作用于EGFR胞外區(qū)的單克隆抗體，這類抗體能與EGFR胞外配體結(jié)合部位結(jié)合，阻斷EGFR與其配體的結(jié)合，從而阻斷下游信號轉(zhuǎn)導途徑;另一類是作用于胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)域的TKIs，如吉非替尼和厄羅替尼。TKIs主要為小分子喹啉類化合物，能夠與細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域上三磷酸腺苷位點競爭性結(jié)合，可逆性、選擇性地抑制EGFR相關(guān)的酪氨酸激酶活性及細胞內(nèi)磷酸化過程，進而抑制EGFR下游的信號轉(zhuǎn)導，從而阻斷EGFR誘導的體外腫瘤細胞的生長，加速細胞凋亡、拮抗血管生成、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、阻斷腫瘤生長［25］。Paez 等［1］和 Lynch 等［2］率先報道了肺癌細胞中EGFR酪氨酸激酶活化致編碼區(qū)基因突變是靶向藥物治療奏效的一個必要的前提條件。NSCLC中，EGFR突變可發(fā)生在外顯子18～21區(qū)，常見為外顯子19的缺失突變或外顯子21上的 L858R 替代突變。IPASS［6］、WJTOG3405［8］和NEJ002［9］3個吉非替尼一線治療晚期NSCLC的研究結(jié)果顯示，外顯子19缺失和21外顯子L858R突變亞組間比較PFS差異無統(tǒng)計學意義。

基于Ⅲ期隨機對照試驗的結(jié)果，國外建議考慮使用EGFR-TKIs一線治療(以前沒有接受化療或EGFR-TKIs治療)的 NSCLC患者應該進行EGFR突變檢測，以確定是否一線使用EGFR-TKIs治療或化療［26］。國內(nèi)推薦對EGFR突變型晚期NSCLC一線使用EGFR-TKIs，直至疾病進展或毒性不能耐受;對于EGFR突變狀態(tài)未知的患者，不推薦一線使用 EGFR-TKIs［3］。

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