摘要：自１９４６年Ｏｌａｆｓｏｎ等首次在美國(guó)紐約州發(fā)現(xiàn)牛病毒性腹瀉病毒（ＢＶＤＶ）以來，該病毒在世界各地廣泛流行和傳播，尤其對(duì)一些畜牧業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家的奶業(yè)和牛肉業(yè)造成了巨大損失。了解牛病毒性腹瀉病的致病機(jī)理，研制出更加安全可靠有效的疫苗，對(duì)控制該病的發(fā)生和蔓延尤為重要。對(duì)BVDV的病原學(xué)、生物學(xué)特性以及對(duì)宿主細(xì)胞的相互作用等進(jìn)行了闡述，以期為ＢＶＤＶ的預(yù)防及治療奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）；分子生物學(xué)；細(xì)胞生物學(xué)；宿主細(xì)胞

中圖分類號(hào)：Ｓ８５２．６５＋３文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Ａ文章編號(hào)：0439－８114（２０12）08－1519-05

牛病毒性腹瀉病（Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ，ＢＶＤ）是由牛病毒性腹瀉病毒（Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ，ＢＶＤＶ）引起的一種以感染牛為主的疾病，該病呈世界性分布，屬于黃病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）瘟病毒屬（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）［１］。ＢＶＤＶ感染動(dòng)物機(jī)體后，可以引起動(dòng)物的生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、血液循環(huán)、免疫系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞、肌肉與骨骼系統(tǒng)、皮膚、中樞神經(jīng)等諸多系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的病理學(xué)變化［２］。由于該病分布廣泛，存在于大多數(shù)養(yǎng)牛業(yè)發(fā)達(dá)的國(guó)家，給世界養(yǎng)牛業(yè)造成了巨大的損失［３］。所以盡快研究清楚牛病毒性腹瀉病的致病機(jī)理，為研制出更加安全、可靠、有效的疫苗，以控制該病的發(fā)生和蔓延尤為重要。本研究主要就ＢＶＤＶ的病原學(xué)特性、生物學(xué)特性以及細(xì)胞生物學(xué)，尤其是病毒感染后對(duì)宿主細(xì)胞和免疫相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)影響做一概述。

１ＢＶＤＶ的病原學(xué)特性

１．１ＢＶＤＶ概述

ＢＶＤＶ是黃病毒科瘟病毒屬的代表種。病毒粒子略呈圓形，但也常呈變形性。有囊膜，病毒表面有明顯的纖突。病毒粒子直徑 ５０～８０ ｎｍ。ＲＮＡ 核心直徑為 ２０ ｎｍ±４ ｎｍ。病毒在細(xì)胞漿內(nèi)復(fù)制，以出芽方式成熟。病毒核酸為線性單股正鏈 ＲＮＡ。ＢＶＤＶⅠ型基因組全長(zhǎng)為 １２ ５７３ ｎｔ，ＢＶＤＶⅡ 型基因組全長(zhǎng)為１２ ２５５ ｎｔ，（Ｇ＋Ｃ）ｍｏｌ％都為４５，編碼區(qū)占 ９５％。病毒基因組只有一個(gè)開放閱讀框架（Ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ，ＯＲＦ），編碼一個(gè)由近４ ０００ 個(gè)氨基酸組成的多聚蛋白，多聚蛋白由細(xì)胞和病毒基因編碼的蛋白酶在翻譯的同時(shí)或翻譯后加工，至少生成 １１種成熟的蛋白質(zhì)，編碼這11種蛋白質(zhì)的基因在基因組中的相對(duì)位置為 ５′-Ｎｐｒｏ（Ｐ２０）-Ｃ（Ｐ１４）-Ｅ０（ｇＰ４８）-Ｅ１ （ｇＰ２５）-Ｅ２（ｇＰ５３ Ｐ７-ＮＳ２-３（Ｐ１２５）-ＮＳ４Ａ（Ｐ１０）-ＮＳ４Ｂ（Ｐ３０）-ＮＳ５Ａ（Ｐ５８）-ＮＳ５Ｂ（Ｐ７５）-３′［４］。病毒粒子分子質(zhì)量為 ６０×１０６ ｕ，在蔗糖中的浮密度為 １．１２～１．１３ ｇ／ｃｍ３，沉降系數(shù) Ｓ２０ｗ為 １４０［５］。

１．２ＢＶＤＶ的培養(yǎng)特性

牛病毒性腹瀉病毒可用胎牛腎臟細(xì)胞、脾細(xì)胞、睪丸細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、鼻甲骨細(xì)胞，氣管、肺、皮膚等組織細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。常用的是胎牛腎、鼻甲原代細(xì)胞或二倍體細(xì)胞［６］。由于在白細(xì)胞、血小板、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等細(xì)胞表面存在該病毒的受體ＣＤ４６，因此病毒主要通過黏膜（口腔、鼻、消化道和生殖道）侵入宿主體內(nèi)，再經(jīng)血液或淋巴液分布到全身組織器官［５］。

２ＢＶＤＶ的生物學(xué)特性

２．１ＢＶＤＶ的基因型特性

根據(jù)病毒基因組５′非翻譯區(qū)（５′－ＵＴＲ）的序列將ＢＶＤＶ分成Ⅰ、Ⅱ兩個(gè)基［７］，Ⅰ型還可進(jìn)一步分為ＢＶＤＶ－１ａ、ＢＶＤＶ－１ｋ［８，９］。Ｊａｃｋｏｖａ等［１０］將 ＢＶＤＶⅠ型劃分為 １３ 種亞型即Ⅰａ~Ⅰｍ，Ｍａｋｏｔｏ等［１１］分離到不同于已報(bào)道的 ＢＶＤＶ－Ⅰ型的2種新亞型Ⅰｎ和Ⅰｏ。Ｇｉａｎｇａｓｐｅｒｏ等［１２］根據(jù) ＢＶＤＶ－Ⅱ型 ５′-ＮＴＲ二級(jí)結(jié)構(gòu)差異將ＢＶＤＶ－Ⅱ劃分為ＢＶＤV－Ⅱａ、ＢＶＤＶ－Ⅱｂ、ＢＶＤＶ－Ⅱｃ和 ＢＶＤＶ－Ⅱｄ ４ 個(gè)亞型；由于ＲＮＡ病毒的高突變性以及國(guó)際交流的日漸頻繁，一定地區(qū)的ＢＶＤＶ基因新亞型還在不斷變化［１３］。因此，ＢＶＤＶ基因亞型的研究對(duì)流行病學(xué)研究頗有裨益。在自然感染中基因Ⅰ型（６１％）比基因Ⅱ型（３２％）更為流行，且Ⅰｂ 比Ⅰａ更為流行［１４］。ＢＶＤＶ－Ⅰ普遍用于疫苗生產(chǎn)、診斷和研究，而 ＢＶＤＶ－Ⅱ ５′－ＵＴＲ 區(qū)缺乏ＰｓｔⅠ位點(diǎn)，且中和活性也不同于ＢＶＤＶ－Ⅰ，在持續(xù)感染（ＰＩ）牛、死于出血性綜合征的急性ＢＶＤ牛中主要分離到ＢＶＤＶ－Ⅱ［１５］。

２．２ＢＶＤＶ的生物型特性

根據(jù) ＢＶＤＶ 是否產(chǎn)生細(xì)胞病變（ＣＰＥ ）的生物學(xué)特性，把該病毒株分為非致細(xì)胞病變型（Ｎｏｎｃｙｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ，ＮＣＰ）和致細(xì)胞病變型（Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ，ＣＰ）［１６，１７］。致細(xì)胞病變型的出現(xiàn)是由病毒遺傳物質(zhì)的改變?cè)斐傻?，有插入、重?fù)或重排等變化，發(fā)生于非結(jié)構(gòu)蛋白ＮＳ２／３的基因編碼區(qū)。非致細(xì)胞病變型的毒株可用于干擾作用，或雞新城疫病毒強(qiáng)化試驗(yàn)及免疫熒光試驗(yàn)［６］。Ｒｉｄｐａｔｈ等［１８］通過建立牛淋巴樣細(xì)胞系作為體外研究模型，并根據(jù)接種到淋巴樣細(xì)胞和上皮細(xì)胞后的培養(yǎng)特征將ＢＶＤＶ分為３個(gè)生物型，即非致細(xì)胞病變型、致淋巴細(xì)胞病變型和致細(xì)胞病變型。筆者認(rèn)為，目前針對(duì)ＢＶＤＶ的生物型劃分概念應(yīng)當(dāng)更加嚴(yán)格地加以限定，它雖然在一定程度上反映了ＢＶＤＶ與宿主細(xì)胞，特別是與上皮細(xì)胞之間的關(guān)系，但不能明顯地對(duì)ＢＶＤＶ的分子生物學(xué)特征作出界定：ＮＣＰ型ＢＶＤＶ強(qiáng)毒株急性感染導(dǎo)致血液中白細(xì)胞減少及壞死、凋亡的白細(xì)胞增多，推斷ＮＣＰ型ＢＶＤＶ針對(duì)循環(huán)白細(xì)胞具有類似ＣＰ型ＢＶＤＶ的細(xì)胞損傷效應(yīng)。同時(shí)筆者在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)所用的標(biāo)準(zhǔn)ＮＣＰ型ＢＶＤＶ毒株出現(xiàn)不致細(xì)胞病變現(xiàn)象，是否是由于儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存年限、宿主細(xì)胞等原因所致，目前尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究，以揭示其中的轉(zhuǎn)化機(jī)制。

３ＢＶＤＶ與宿主細(xì)胞的相互作用

研究發(fā)現(xiàn)ＢＶＤＶ感染的細(xì)胞類型較為廣泛，對(duì)與免疫相關(guān)的細(xì)胞尤其易感，如Ｔ細(xì)胞、Ｂ細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞（Ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ，ＡＰＣ）， 作為主要 ＡＰＣｓ 的單核細(xì)胞（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ）、樹突狀細(xì)胞（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，ＤＣ）、巨噬細(xì)胞（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）對(duì)ＢＶＤＶ均易感［１９－２１］。

３．１受體

ＢＶＤＶ受體包括ＣＤ４６［２２］和低密度脂蛋白（ＬＤＬ）受體［２３］，但隨后Ｋｒｅｙ等［２４］的研究否定了ＬＤＬ作為ＢＶＤＶ受體的觀點(diǎn)。進(jìn)一步的研究表明ＢＶＤＶ結(jié)合ＣＤ４６后，ＣＤ４６在豬細(xì)胞上的表達(dá)和易感性增加，之后通過籠形蛋白依賴的內(nèi)吞作用入侵細(xì)胞［２５，２６］。ＢＶＤＶ激活進(jìn)入細(xì)胞的第一步可能涉及二硫鍵在病毒包膜蛋白質(zhì)的重排［１８］。這期間發(fā)生的病毒入侵激活步驟的先決條件是病毒被膜需要結(jié)合酸依賴性內(nèi)涵體膜，從而釋放ＲＮＡ進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。Ｔｈｏｍａｓ等［２７］證實(shí)抗 ＣＤ４６ 抗體可以抑制 ＢＶＤＶ－Ⅰ和 ＢＶＤＶ－Ⅱ的易感性，表明ＣＤ４６是ＢＶＤＶ的廣泛性受體。進(jìn)一步研究表明牛ＣＤ４６表面的ＣＣＰ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＣＰ）是ＢＶＤＶ的結(jié)合位點(diǎn)，ＣＣＰ１是由兩條反向平行的短肽序列組成，是ＢＶＤＶ的主要連接位點(diǎn)，交換兩條短肽序列的順序ＣＤ４６將喪失功能。測(cè)定ＣＤ４６的功能參數(shù)顯示４個(gè)ＣＣＰｓ之間距離最短時(shí)發(fā)揮最主要的受體功能，通過在牛Ｃ４結(jié)合蛋白上插入１６個(gè)ＣＣＰｓ，以增加病毒結(jié)合區(qū)域和原生質(zhì)膜之間的距離，結(jié)果顯示對(duì) ＢＶＤＶ的易感性影響很小。同時(shí)已知ＣＤ４６也是麻疹病毒、人皰疹病毒６型、人Ｂ組和Ｄ組腺病毒、化膿性鏈球菌和致病奈瑟氏菌的受體，但具體的結(jié)合位點(diǎn)有所區(qū)別。ＢＶＤＶ在進(jìn)入受體細(xì)胞的過程中是否需要輔助因子和病毒糖蛋白等配體的參與，這些輔助因子的鑒定和病毒糖蛋白的確定將成為以后的研究重點(diǎn)，為徹底揭示ＢＶＤＶ與受體細(xì)胞之間的相互作用機(jī)理和過程奠定基礎(chǔ)。

３．２感染ＭＤＢＫ細(xì)胞的機(jī)制

Ｇｌｅｗ等［２１］對(duì) ＢＶＤＶ進(jìn)入ＭＤＢＫ的細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在感染早期，氯喹、氯丙嗪、氯化銨可以抑制 ＢＶＤＶ的感染，表明內(nèi)涵體的ｐＨ可以調(diào)節(jié)ＢＶＤＶ進(jìn)入細(xì)胞，病毒從細(xì)胞表面進(jìn)入需要受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用，延伸至內(nèi)涵體層發(fā)生融合作用。酪氨酸激酶抑制劑染料木黃酮，在進(jìn)入細(xì)胞階段抑制局部的ＢＶＤＶ感染，染料木黃酮的抑制性與劑量有關(guān)，５０～１００ μｇ／ｍＬ的染料木黃酮可以抑制５０％細(xì)胞感染；氯丙嗪對(duì)ＢＶＤＶ進(jìn)入細(xì)胞也有很強(qiáng)的抑制性；是一種重要的無功能蛋白ＥＰＳ１５，可以在細(xì)胞膜表面形成籠形蛋白樣小囊泡，它的過量表達(dá)可以抑制ＢＶＤＶ的感染?？傊?，ＢＶＤＶ感染需要依賴活性籠形蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞途徑［２６］。以上試劑或藥物是如何起作用的，其作用位點(diǎn)、機(jī)理以及分子機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

３．３對(duì)干擾素的影響

體外研究表明最初的感染多數(shù)是ＣＰ型ＢＶＤＶ，誘導(dǎo)產(chǎn)生ＩＦＮ－α／β，然而體外分離得到的 ＮＣＰ型ＢＶＤＶ不能誘導(dǎo)產(chǎn)生ＩＦＮ－α／β［２８，２９］。體內(nèi)試驗(yàn)表明ＣＰ型ＢＶＤＶ感染早期胎兒也可誘導(dǎo)產(chǎn)生 ＩＦＮ－α／β，但ＮＣＰ型則不能。然而急性感染ＮＣＰ型 ＢＶＤＶ的試驗(yàn)動(dòng)物可以產(chǎn)生ＩＦＮ－α／β［３０］。Ｃｈａｒｌｅｓｔｏｎ等［３１］用ＮＣＰ型ＢＶＤＶ誘導(dǎo)產(chǎn)生ＩＦＮ－α，對(duì)淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行了鑒定，結(jié)果表明這些細(xì)胞表達(dá)骨髓樣細(xì)胞標(biāo)記的ＣＤ１４、ＣＤ１１ｂ和ＣＤ１７２ａ，但不表達(dá)ＣＤ４５和ＣＤ４５ＲＢ。同時(shí)也確定了在缺乏有效感染情況下誘導(dǎo)產(chǎn)生ＩＦＮ－α的細(xì)胞群。Ｌｅｅ等［３２］研究表明ＮＣＰ型ＢＶＤＶ感染后１ ｈ ＩＦＮ－Ⅰ（如ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β）細(xì)胞因子的表達(dá)有明顯的上調(diào)作用，但ＣＰ型ＢＶＤＶ則沒有；感染后２４ ｈ ＩＦＮ－Ⅰ細(xì)胞因子的表達(dá)在２種生物型中均沒有明顯的差異。干擾素在ＢＶＤＶ感染早期起到了一定的免疫效果，提示可以在病毒感染早期應(yīng)用干擾素作為免疫增強(qiáng)劑配合疫苗聯(lián)合使用，來預(yù)防和治療ＢＶＤ。

３．４對(duì)單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的影響

ＢＶＤＶ感染影響牛單核細(xì)胞中專職抗原遞呈相關(guān)蛋白的表達(dá)，可啟動(dòng)單核細(xì)胞激活和分化，抑制其將抗原遞呈給Ｔ細(xì)胞［３３］。Ｇｌｅｗ等［２１］研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ，ＤＣ）在體外對(duì) ＮＣＰ型ＢＶＤＶ和ＣＰ型ＢＶＤＶ均易感。證明ＮＣＰ 型ＢＶＤＶ感染單核細(xì)胞后缺乏產(chǎn)生同種基因和記憶性ＣＤ４－Ｔ細(xì)胞反應(yīng)的能力，ＮＣＰ型ＢＶＤＶ不感染ＤＣ；ＣＰ型ＢＶＤＶ感染單核細(xì)胞和ＤＣ后差異顯著，ＣＰ型ＢＶＤＶ引起的細(xì)胞病變作用對(duì)ＤＣ沒有影響，相反單核細(xì)胞被殺死。ＣＰ型ＢＶＤＶ感染單核細(xì)胞和ＤＣ后產(chǎn)生相同水平的ＩＦＮ－α／β，而在ＮＣＰ型ＢＶＤＶ中沒有檢測(cè)到。

在感染ＮＣＰ／ＣＰ型ＢＶＤＶ的單核細(xì)胞中有６種與細(xì)胞遷移性、抗病毒機(jī)制及糖代謝和抗腫瘤相關(guān)的蛋白的表達(dá)有差別，特別是 ＲＡＣＫ （Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｆ ａａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃ ｋｉｎａｓｅ）、ＰＫ（Ｐｙｒｉｄｏｘａｌ ｋｉｎａｓｅ）、ＤＧＫ （Ｄｉａｃｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｋｉｎａｓｅ）以及 ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ），此４種蛋白的表達(dá)量在感染ＣＰ型ＢＶＤＶ 的單核細(xì)胞中較之ＮＣＰ型ＢＶＤＶ感染細(xì)胞中的表達(dá)量更低，這可能與細(xì)胞損傷效應(yīng)有關(guān)［３４］。此外，在ＣＰ型ＢＶＤＶ－２感染的細(xì)胞中存在原癌基因（ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ｊｕｎ、ｊｕｎＢ、ｊｕｎＤ） ｍＲＮＡ 的合成增加，但是相應(yīng)的蛋白質(zhì)卻不增加，這導(dǎo)致其ｍＲＮＡ的積累［３５］。

３．５調(diào)節(jié)Ｔｏｌｌ樣受體（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ）、促炎性細(xì)胞因子、Ｔｈ１／Ｔｈ２型細(xì)胞因子和共刺激分子在牛外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)

研究人員以ＮＡＤＬ（ＣＰ）株和Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １（ＮＣＰ）株 ＢＶＤＶ接種易感動(dòng)物引起持續(xù)感染或溫和型感染為模型來研究不同生物型ＢＶＤＶ感染后，牛單核細(xì)胞中ＴＬＲ介導(dǎo)的 ＩＦＮ－Ⅰ和促炎性細(xì)胞因子表達(dá)的差異。

３．５．１對(duì)ＴＬＲ基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用Ｆｒａｎｃｈｉｎｉ等［３６］的研究表明，ＢＶＤＶ感染牛巨噬細(xì)胞對(duì)ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４ ｍＲＮＡ表達(dá)沒有明顯的上調(diào)作用。Ｌｅｅ等［３２］研究表明，ＮＣＰ型ＢＶＤＶ感染后，在牛單核細(xì)胞中ＴＬＲ３和ＴＬＲ７ ｍＲＮＡ有很高的表達(dá)水平，但ＣＰ型表達(dá)水平相對(duì)較低；而且在感染的早期（１ ｈ）ＴＬＲ３的表達(dá)處于主導(dǎo)地位，直到感染后期（２４ ｈ）ＴＬＲ７的表達(dá)處于主導(dǎo)地位，這與Ｆｒａｎｃｈｉｎｉ 等先前的報(bào)道有所矛盾；同時(shí)還表明ＢＶＤＶ低感染劑量（ＭＯＩ ０．００２）要比高劑量（ＭＯＩ １０）可以更加有效地激發(fā)ＴＬＲ的級(jí)聯(lián)級(jí)放大反應(yīng)。提示ＢＶＤＶ可能通過改變ＴＬＲ３／７的表達(dá)及其信號(hào)通路來逃避免疫反應(yīng)。

３．５．２對(duì)部分促炎性細(xì)胞因子基因表達(dá)的影響Ｌｅｅ等［３２］對(duì)ＢＶＤＶ感染單核細(xì)胞后３種促炎細(xì)胞因子ＴＮＦ－α、ＩＬ－１／β和ＩＬ－６的基因表達(dá)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明ＣＰ型ＢＶＤＶ感染后１ ｈ對(duì)ＴＮＦ－α 基因表達(dá)有上調(diào)作用，但ＮＣＰ型ＢＶＤＶ和對(duì)照組相比沒有明顯的改變；但在２４ ｈ時(shí)ＴＮＦ－α的表達(dá)水平在２種生物型ＢＶＤＶ中有明顯的下降。與ＴＮＦ－α不同，ＩＬ－１／β和ＩＬ－６在感染后１ ｈ的表達(dá)水平處在下調(diào)的邊緣，但在２４ ｈ出現(xiàn)明顯的下調(diào)作用，ＮＣＰ型和ＣＰ型ＢＶＤＶ之間沒有明顯的差異。

３．５．３對(duì)Ｔｈ１／Ｔｈ２型細(xì)胞因子表達(dá)的影響Ｌｅｅ等［３２］研究表明，Ｔｈ／２型細(xì)胞因子ＩＬ－１０、ＩＬ－４和 ＩＬ－１５，在ＮＣＰ型和ＣＰ型ＢＶＤＶ感染后２４ ｈ的基因表達(dá)水平有明顯的下調(diào)作用；而Ｔｈ／１型細(xì)胞因子ＩＬ－１２則表現(xiàn)出明顯的上調(diào)作用。

３．５．４對(duì)共刺激分子ＣＤ８０和ＣＤ８６表達(dá)的影響為了確定ＢＶＤＶ感染后對(duì)單核細(xì)胞激活Ｔ細(xì)胞抗原提呈功能的影響，Ｌｅｅ等［３２］測(cè)定了ＣＤ８０和 ＣＤ８６在感染組和對(duì)照組中的基因表達(dá)水平，結(jié)果表明感染后２４ ｈ ＣＤ８０和ＣＤ８６的基因表達(dá)水平相對(duì)于感染后１ ｈ和對(duì)照組有明顯的下調(diào)作用。通過上述內(nèi)容，筆者推測(cè)ＮＣＰ型和ＣＰ型 ＢＶＤＶ先是通過調(diào)節(jié)ＴＬＲ基因的表達(dá)，然后調(diào)節(jié)共刺激分子、ＩＦＮ－Ⅰ和Ｔｈ１／Ｔｈ２型細(xì)胞因子的表達(dá)，來降低專一性ＡＰＣ上ＣＤ８０／８６的表達(dá)水平，從而達(dá)到逃避宿主先天免疫應(yīng)答，引起動(dòng)物發(fā)病的目的。

３．６ＢＶＤＶ 感染后牛單核細(xì)胞中專職抗原提呈作用相關(guān)蛋白的表達(dá)

串聯(lián)質(zhì)譜法（Ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）和基因組學(xué)在?；蚪M研究中的應(yīng)用，致使牛蛋白的鑒定取得了較大的進(jìn)步。研究人員用DDF（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ，ＤＤＦ）法分析牛單核細(xì)胞相關(guān)蛋白的抗原識(shí)別模式、攝取以及免疫活性淋巴細(xì)胞的包裝。已鑒定的４７種牛蛋白質(zhì)表明，ＣＰ型 ＢＶＤＶ 感染后免疫功能相關(guān)細(xì)胞有明顯的變化，其中包括抗原提呈細(xì)胞（Ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ，ＡＰＣ）。尤其是與蛋白免疫反應(yīng)相關(guān)的如細(xì)胞的粘附、程序性死亡、抗原攝取、加工和包裝、急性起反應(yīng)蛋白、ＭＨＣ－Ｉ和ＭＨＣ－Ⅱ相關(guān)蛋白以及其他分子等。Ｌｅｅ等［３３］研究表明，ＣＰ型ＢＶＤＶ可以促進(jìn)單核細(xì)胞的激活和分化，同時(shí)抑制具有免疫活性Ｔ淋巴細(xì)胞的抗原提呈作用，最終導(dǎo)致活性巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)難以控制，加速了病毒的擴(kuò)散和損害了機(jī)體的抗病毒防御機(jī)制。

４結(jié)語

由于BVD分布廣泛，并且宿主分布范圍較廣，近年來有逐漸擴(kuò)大的趨勢(shì)，研究的重點(diǎn)也主要集中在分子流行病學(xué)方面，在防治方面相對(duì)較少，有關(guān) ＢＶＤＶ的免疫機(jī)理還不十分清楚。Ｐｅｄｒｅｒａ等［３７］通過給斷奶犢公牛鼻內(nèi)接種ＢＶＤＶⅠ（ＮＣＰ型）毒株，來研究病毒在回腸段的形態(tài)學(xué)變化和分布，取得了一定的研究成果。趙玉龍等［３８］采用 ＣＰ型 ＢＶＤＶ（Ｏｒｅｇｏｎ Ｃ２４）標(biāo)準(zhǔn)株對(duì)產(chǎn)蛋雞進(jìn)行基礎(chǔ)免疫，而后用ＮＣＰ型ＢＶＤＶ新疆優(yōu)勢(shì)流行株進(jìn)行加強(qiáng)免疫，制備出效價(jià)高、特異性好的抗ＢＶＤＶ卵黃抗體，其對(duì)ＮＣＰ型ＢＶＤＶ（新疆的優(yōu)勢(shì)流行株）的中和效價(jià)達(dá)到１×１０－３，為進(jìn)一步研發(fā)治療制劑及更好地預(yù)防BVD提供理論依據(jù)。趙月蘭等［３９］用本地分離毒株制成油乳劑滅活疫苗免疫犢牛，取得了較好的免疫效果，提示用本地毒株制成的滅活疫苗免疫奶牛是控制本地區(qū)ＢＶＤ流行的有效方法。

反向遺傳操作系統(tǒng)在正鏈ＲＮＡ病毒研究中應(yīng)用十分成熟，取得大量有價(jià)值的研究成果。當(dāng)今生命科學(xué)新領(lǐng)域蛋白組學(xué)發(fā)展又給病毒研究提供了新思路、新方法。ＢＶＤＶ生物型及細(xì)胞損傷效應(yīng)、免疫逃逸機(jī)制方面，利用反向遺傳技術(shù)以及蛋白組學(xué)方法相結(jié)合的手段，從病毒與宿主（細(xì)胞）之間相互作用的角度理解上述問題，是今后一段時(shí)間研究人員須努力的方向之一。

參考文獻(xiàn)：

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［２７］ ＫＲＥＹ Ｔ， ＨＩＭＭＥＬＲＥＩＣＨ Ａ， ＨＥＩＭＡＮＮ Ｍ，ｅｔ ａｌ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ＣＤ４６ ａｓ ａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐｉｅｍｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｏｔｅｉｎ １［Ｊ］． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００６，８０（８）：３９１２－３９２０.

［２８］ ＡＤＬＥＲ Ｂ， ＡＤＬＥＲ Ｈ， ＰＦＩＳＴＥＲ Ｈ，ｅｔ ａｌ． Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ｒｅｌｅａｓｅ ａ ｆａｃｔｏｒ（ｓ） ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ ｐｒｉｍｉｎｇ ｕｎｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ［Ｊ］．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，１９９７，７１（４）：３２５５－３２５８．

［２９］ ＢＲＡＣＫＥＮＢＵＲＹ Ｌ Ｓ， ＣＡＲＲ Ｂ Ｖ， ＳＴＡＭＡＴＡＫＩ Ｚ， ｅｔ ａｌ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｎｏｎｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００５，７９（１２）：７７３８－７７４４．

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