解放軍第五十一醫(yī)院內科，四川南充 637000

[摘要] 肝性脊髓病是由慢性肝病引起的一種少見的神經系統(tǒng)并發(fā)癥，有著多重復雜的發(fā)病機制，主要病理改變?yōu)榧顾鑲仁鴮ΨQ性脫髓鞘病變，以隱性起病、逐步進展的雙下肢痙攣性截癱、腱反射亢進及肌張力升高為臨床特征。傳統(tǒng)降血氨治療對HM無效，早期肝臟移植可阻止其病程進展，明顯改善神經功能。筆者報道1例肝硬化并發(fā)HM的病例，以提高臨床醫(yī)生對本病的認識，盡量做到早診斷、早治療，最大可能地改善患者預后。

[關鍵詞] 肝性脊髓?。桓斡不?；發(fā)病機制；肝移植

[中圖分類號] R575 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2012）19-144-03

肝性脊髓?。╤epatic myelopathy，HM）又稱門腔分流性脊髓病，是發(fā)生于慢性肝病的一種特殊類型的神經系統(tǒng)并發(fā)癥，以雙下肢進行性痙攣性截癱為主要臨床特征。相對肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE），本病發(fā)病率低，相關文獻少見報道。因而，醫(yī)生尤其是年輕醫(yī)生普遍認識不足，不能對此病作出及時正確的診斷分析。分析筆者所在醫(yī)院內科收治的1例HM患者，以提高對本病的認識，避免漏診、誤診，并給予恰當的治療，現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，56歲，因“肝硬化病史6年，興奮多語、雙下肢無力5個月”于2011年5月11日入院。2005年4月曾被診斷為“乙肝后肝硬化”，僅接受中藥治療（具體不詳）。2011年1月出現精神亢奮，言語增多，雙下肢水腫伴無力及明顯沉重感，抬腿及行走困難，呈剪刀步態(tài)，需拄拐站立，雙下肢感覺無異常。有時自覺腹脹，尿量減少，每日約1 000 mL。無腹痛、夜間呼吸困難及不能平臥。2011年4月外院予保肝、降酶、靜滴人血白蛋白及利尿等治療后患者腹脹消失，水腫明顯減輕但雙下肢無力無好轉，平臥位時雙腿抬舉困難，站立不能。入院前10 d患者出現雙下肢僵硬、疼痛，拄拐亦不能行走，并漸出現雙腿分開、伸直困難。為進一步治療入院?；颊哂幸腋尾∈?0余年，2007年2月胃鏡檢查發(fā)現食管胃底靜脈曲張。

入院查體：體溫：36.6℃，心率：78次/min，呼吸：18次/min，血壓：125/70 mm Hg。發(fā)育正常，神志清楚，精神差。面色晦暗，肝掌陽性，頸前、上肢、胸部散在多枚蜘蛛痣。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心率78次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹部膨隆，無肌緊張、壓痛及反跳痛，肝肋下未及，肝區(qū)無叩痛，脾大：A線8 cm，B線12 cm，C線2 cm，質硬，無摩擦音，移動性濁音陽性。雙下肢輕度凹陷性水腫。神經系統(tǒng)查體：腦神經未見異常，四肢肌容積正常，雙上肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，雙手撲翼樣震顫陽性。雙下肢肌力Ⅲ級，肌張力增高，無不自主運動及肌震顫。雙側肢體痛溫觸覺、音叉振動覺、關節(jié)位置覺正常，雙側肱二頭肌腱反射、肱三頭肌腱反射、橈骨膜反射對稱引出，雙側膝腱反射、跟腱反射亢進，雙側踝陣攣及Babinski征陽性。

輔助檢查：血常規(guī)：紅細胞3.2×1012/L，血紅蛋白100 g/L，白細胞3.4×109/L，血小板46×109/L。尿糞常規(guī)無異常。生化系列：肌酐65.6 μmol/L，尿酸335.8 μmol/L，尿素氮7.8 mmol/L，丙氨酸氨基轉移酶60 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶100 U/L，總膽紅素58.6 μmol/L，直接膽紅素19.8 μmol/L，堿性磷酸酶110 U/L，γ-谷氨酰轉移酶135.6 U/L，白蛋白27.8 g/L，球蛋白36.8 g/L，膽堿酯酶2 452 U/L，總膽固醇2.56 mmol/L，甘油三酯1.32 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.01 mmol/L，空腹血糖5.4 mmol/L，糖化血紅蛋白5.8%。凝血檢查：血漿凝血酶原時間16.6 s，活化部分凝血活酶時間46.2 s，國際標準化比值1.56，凝血酶原時間活動度52%，纖維蛋白降解產物及D-二聚體陰性。病毒學檢測：乙肝病毒標志物：HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）、HBV-DNA6×105 copies/mL，甲、丙、丁、戊型肝炎標記及梅毒、艾滋病、巨細胞病毒及EB病毒抗體均陰性。血氨98 μmol/L。免疫檢查：IgG 8.53g/L，IgA 82.02g/L，IgM 0.98 g/L，C3 0.98 g/L，C4 0.26 g/L，類風濕陰子及C反應蛋白陰性。血清蛋白電泳顯示白蛋白降低，γ球蛋白顯著升高及β蛋白輕度升高?？购丝贵w（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）、抗ENA抗體系列（RNP、Sm、SSA、SSB、Jo-1、Scl-70）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗平滑肌抗體（ASMA）陰性。甲狀腺功能、維生素B12、葉酸、鐵蛋白、銅、銅藍蛋白、錳未見異常。腫瘤篩查：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9），癌抗原242（CA242）、癌抗原72-4（CA72-4）、前列腺特異性抗原（PSA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）均正常。頭部MRI：腦萎縮，胸部CT無異常。胸椎、腰椎MRI示胸髄內縱行可疑長T2信號，邊界不清，胸椎、腰椎未見異常。腹部B超：肝硬化，脾大，腹腔積液。胃鏡示食管胃底靜脈曲張。雙下肢深靜脈及下腔靜脈彩超無異常。肌電圖及神經傳導速度：未見神經源或肌源性損害。腦脊液檢查：無色，清澈透明，壓力：145 mm H2O，細胞總數、糖、氯化物、蛋白均正常，蛋白電泳未見寡克隆帶。腹腔積存液檢查：草綠色，微渾，白細胞45個/μL，單核70%，白蛋白6 g/L（SAAG 22 g/L），細菌、結核培養(yǎng)及找腫瘤細胞均陰性。眼科會診：雙眼角膜未見K-F環(huán)。

全科會診后認為：患者為老年男性，既往有20余年乙肝病史，現有肝功能及門脈高壓表現（脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張、腹腔積液），故乙肝后肝硬化診斷明確?；颊吒喂δ苁Т鷥敚d奮多語、睡眠減少、撲翼樣震顫陽性及腱反射亢進，肌張力增高，病理征陽性，血氨升高，支持HE。目前在肝硬化、肝功能失代償、HE等背景下出現進展性側束硬化表現，腰穿、MRI等排除其他中樞神經系統(tǒng)病變后，考慮為HM。最后診斷：慢性乙型肝炎后肝硬化，門脈高壓癥，食管胃底靜脈曲張，脾大、脾功能亢進，腹腔積液，肝功能失代償（Child-Pugh C），HE，HM。

入院后予低蛋白飲食，恩替卡韋抗病毒，促肝細胞生長素促使肝細胞再生，還原型谷胱甘肽保肝，新霉素、乳果糖減少腸道氨吸收，雙歧三聯活菌膠囊調節(jié)腸道菌群，支鏈氨基酸調節(jié)氨基酸平衡，谷氨酸降氨，普萘洛爾降低門脈壓，螺內酯、速尿利尿，大量維生素B、C促進神經再生及輔酶A、肌苷、復方凡參等促進神經功能恢復等治療。患者肝功能好轉，腹腔積液消退，血氨正常，同時興奮多語減輕，撲翼樣震顫消失，雙下肢僵硬、疼痛明顯減輕，雙腿可分開，但仍無法行走?？紤]內科治療無法逆轉肝性脊髓病預后，建議轉入上級醫(yī)院行肝臟移植治療。

2 討論

HM是由多種肝病引起的頸髓及其以下脊髓側索對稱性脫髓鞘病變，偶伴軸索丟失[1]，主要以隱性起病、逐步進展的雙下肢痙攣性截癱、腱反射亢進及肌張力升高為臨床特征，通常不伴有感覺異常和括約肌功能障礙[2]。多見于肝硬化，偶見于肝細胞癌、急慢性肝炎、慢性間質性肝炎、重癥肝炎、先天性肝纖維化、酒精性脂肪肝及肝豆狀核變性等。其具體病理生理機制尚不清楚，一般認為與手術、血管造影、自發(fā)性門腔分流有關[3]。本病發(fā)病年齡一般為30～60歲，男性多于女性（90%報道病患為男性[3]），發(fā)病率為0.25%～0.27%，占肝病的2%～4%，以晚期肝硬化伴門體分流者或并發(fā)反復肝昏迷的患者為多見[4]。

研究表明，大部分HM患者有高氨血癥，反復發(fā)生HE后出現HM[5]，提示二者發(fā)病有相關性：（1）二者均于門體靜脈分流后發(fā)??；（2）肝硬化患者的腦和脊髓MRI表現具有相似性[6]；（3）HE患者具有廣泛的運動障礙[7]。本例患者經抗HE治療后雖仍不能行走，但雙腿能分開，雙下肢疼痛、僵硬明顯減輕，進一步說明HM發(fā)病機制跟HE具有某些相似性。但經充分抗HE治療后仍不能明顯改變HM預后，且少數病例僅出現HM表現而無明顯HE的癥狀和體征[3，8]，表明HM有著不同于HE的多重發(fā)病機制。

HM發(fā)病機制不完全清楚，推測可能與以下機制有關：（1）慢性中毒：門體分流使腸道吸收的氨、尿素、硫醇等含氮分解物未經肝臟處理而直接進入體循環(huán)，以及肝功能不全使得肝臟對以上代謝物質滅活作用降低，使其在體內過多聚集，通過血腦屏障后通過自身的毒性干擾神經系統(tǒng)的能量代謝，導致遠離神經元胞體的脊神經缺乏蛋白質和酶而無法更新或合成神經遞質，最終引發(fā)HM[1]。（2）營養(yǎng)不良：門體分流及肝功能不全造成吸收和合成功能障礙，造成體內維生素、葉酸、磷脂等減少，引起脊神經的損害[9]。（3）免疫損傷：肝炎病毒的感染及復制可造成肝外脊神經的細胞免疫反應，從而造成免疫損傷。研究表明，大量的乙肝病毒表面抗原釋放入血，形成可溶性免疫復合物沉積在神經系統(tǒng)，在激活補體或引起結節(jié)性動脈炎時可損傷脊髓[10]。（4）脊髓血流動力學改變：部分脊髓尢其是胸腰段脊髓缺乏廣泛的側枝循環(huán)，在長期的門靜脈高壓下更易導致其發(fā)生慢性缺血缺氧及營養(yǎng)代謝障礙，以致變性壞死，導致HM的發(fā)生[11]。（5）Butterworth RF[12]發(fā)現N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體介導的興奮性毒、乳酸酸中毒、氧化應激及致炎細胞因子導致的神經細胞死亡可能參與了HM的發(fā)生、發(fā)展。但是，以上任何一種機制均不能全面解釋HM的發(fā)病過程，有可能是以上多種機制對脊髓的綜合作用，有必要對此進行進一步的深入研究。

尸檢病理研究發(fā)現，HM典型的病理變化為脊髓側束對稱性脫髓鞘病變，以皮質脊髓束明顯，由頸膨大向尾端逐漸加重。病變部位不超過頸髓，且僅限于側束，以胸腰段為重。有時伴有神經軸索的變性、丟失及神經纖維的明顯減少[1]。進一步研究表明，HM早期的病理改變?yōu)槊撍枨?，進展期則表現為軸索丟失，因而皮質運動神經元損傷可能為繼發(fā)性改變，皮質脊髓側束的損傷自遠端向近端逆行發(fā)展，并可累及腦干和內囊[13]。同時，脊髓后索尤其薄束， 以及背側和腹側脊髓小腦束也可有輕度變性[14]。此外，大腦皮質、蒼白球、殼核均有彌漫性層性壞死，伴以微腔形成，大腦皮質深部見多數AlzheimerⅡ型星形細胞， 這些變化與HE無本質上差異[15]。可見脊髓和腦的病理改變有很大差異，這種差異可能由不同致病因素分別造成，當然也可能由共同因素造成，但腦組織和脊髓對致病因素反應不同。

HM常常發(fā)現或診斷較晚，甚至誤診，使得干預措施效果不明顯，患者預后較差，所以早期診斷顯得尤為重要。目前認為，以下幾條可作為對HM的診斷依據：（1）有急慢性肝病史尤其是肝硬化病史和肝功能異常，可有反復發(fā)作的HE；（2）手術或自發(fā)性門體靜脈分流；（3）雙下肢出現緩慢進行性痙攣性截癱，肌力減退，肌張力增加，腱反射亢進，錐體束征陽性，通常無肌萎縮、感覺障礙及括約肌功能障礙，偶伴振動覺、位置覺減退及大小便失禁[16]；（4）運動誘發(fā)電位（motor evoked potentials，MEP）異常，肌電圖呈上運動神經元損害，脊髓MRI正?；騎2像異常，其中以MEP敏感性最強，尤其是在HM的早期[17]；（5）排除其他原因所致的脊髓病變。本例患者在肝硬化、肝功能失代償、肝性腦病等背景下出現進展性側束硬化表現，雖因筆者所在醫(yī)院條件所限未作MEP檢查，但腰穿、MRI等排除獲得性肝腦變性、肝豆狀核變性（Wilson?。?、肌萎縮側束硬化癥、多發(fā)性硬化、遺傳性痙攣性截癱、急性脊髓炎、血管畸形及脊髓占位性病變等疾病后，診斷為HM。

本例患者入院后予限制蛋白攝入、抗病毒、促使肝細胞再生、調節(jié)腸道菌群、調節(jié)氨基酸平衡、降血氨、降低門脈壓及促進神經再生、促進神經功能恢復等綜合治療后，患者雖肝功能好轉，血氨正常，雙下肢僵硬、疼痛明顯減輕，雙腿可分開，但仍無法行走。說明傳統(tǒng)的抗HE治療對改善HM的神經癥狀效果不明顯。對于肝硬化接受門體分流術的患者，手術時盡可能減少門體靜脈分流量，有望減輕或延緩HM 的發(fā)生，但仍缺乏大樣本的臨床病例研究[18]。也有通過阻斷經頸靜脈肝內門體靜脈分流（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）而逆轉HM神經癥狀的報道，但此僅對有過TIPS手術史者有效[3]。對此，Campellone JV等[19]首先提出了對HM患者進行肝臟移值的建議。Weissenborn R等[20]認為，原位肝移植由于從病因上解決了問題，為治愈HM 提供了極好的機會，因而可能是目前唯一有效的HM治療方法。Troisi R等[21]總結相關資料后認為，在HM 癥狀出現前或者出現不超過10個月，肝移植則有較好的預后。Caldwell C等[22]則認為HM出現癥狀后18個月內行肝移植可阻止病程進展，明顯改善神經功能。目前對HM治療效果最好的報道來自于Baccarani V等[23]，他們對1例發(fā)病6個月的HM患者行肝臟移植術后3個月該患者可自由行走，神經、精神癥狀完全緩解。11個月后肝功能正常，無運動障礙且可以恢復工作和駕車。以上均提示早期診斷并及時肝移植可以阻止病程進展，當病情形成不可逆損傷尤其進展為軸突的變性時，治療效果較差，神經功改善不明顯。

總之，雖然HM臨床少見，但由于其損害的不可逆性和對病患造成的嚴重影響，因而應引起臨床醫(yī)生尤其是消化內科和神經內科醫(yī)生的高度重視。凡患者有肝病史，在疾病進程中出現雙下肢痙攣性截癱癥狀，均應考慮本病的可能，并行相應的實驗室檢查，盡量做到早診斷、早治療，最大可能地改善患者預后。

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（收稿日期：2012-07-03）