[摘要] 目的 調(diào)查分析地高辛血藥濃度的影響因素，為合理用藥提供參考。 方法 通過Cnki、PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索近年來地高辛相關(guān)文獻(xiàn)并整理分析。 結(jié)果 性別、年齡、生理病理狀態(tài)、劑型、藥物的相互作用是影響地高辛血藥濃度的重要因素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、硝苯地平、維拉帕米、纈沙坦、胺碘酮、利托那韋、質(zhì)子泵抑制劑等可導(dǎo)致地高辛血藥濃度顯著提高。硝普鈉、甲氧氯普安、莫沙必利、氫氧化鋁、藥用炭等可導(dǎo)致地高辛血藥濃度顯著降低。 結(jié)論 臨床醫(yī)師或藥師在設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的生理病理狀況，結(jié)合臨床表現(xiàn)和聯(lián)合用藥等因素綜合評價(jià)地高辛的療效，合理制定個(gè)性化給藥方案，以達(dá)到最佳治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 地高辛；血藥濃度監(jiān)測；影響因素；藥物相互作用；合理用藥

[中圖分類號] R972.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2012）19-33-03

地高辛（digoxin）治療充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）具有很好的療效，但因其作用機(jī)制復(fù)雜，治療指數(shù)低，安全范圍窄，藥代動力學(xué)、藥效學(xué)個(gè)體差異大，治療劑量與中毒劑量在一定程度上相互重疊的藥動學(xué)特性，易發(fā)生中毒反應(yīng)，是臨床上需要做血藥濃度監(jiān)測的藥物之一。在臨床治療過程中及時(shí)監(jiān)測地高辛的血藥濃度是調(diào)整給藥方案、維持有效血藥濃度、預(yù)防藥物中毒的主要方法。

1 影響地高辛濃度的生理因素

1.1 性別的影響

在同等條件下，女性患者的地高辛血藥濃度略高于男性患者，相較男性更容易出現(xiàn)地高辛中毒，因服用地高辛而導(dǎo)致的病死率高于男性[1]，需高度重視性別差異對地高辛的影響。

1.2 年齡對地高辛血清濃度的影響

在同等條件下，患者體內(nèi)地高辛血藥濃度隨著年齡的增長相應(yīng)升高，年齡對地高辛的血藥濃度有顯著影響。

1.3 在組織內(nèi)的分布對地高辛血藥濃度的影響

地高辛在組織內(nèi)分布廣泛，在腎及心肌內(nèi)的濃度最高，體內(nèi)約50%的地高辛分布在骨骼肌組織內(nèi)。

1.4 排泄對地高辛血藥濃度的影響

地高辛主要經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排泄，腎功能不全的患者體內(nèi)地高辛清除率減少，半衰期明顯延長，血藥濃度明顯升高。

1.5 酶的影響

體內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性下降，對地高辛的敏感性會相應(yīng)增加。

1.6 充血性心力衰竭

CHF患者往往會因心功能反復(fù)受損而導(dǎo)致對地高辛敏感性增強(qiáng)，治療窗也比一般患者窄。

2 不同疾病狀態(tài)對地高辛血藥濃度的影響

腎功能減退者對地高辛的清除能力降低，易蓄積而發(fā)生中毒；甲狀腺功能亢進(jìn)者對地高辛清除率增高，血藥濃度降低；甲狀腺功能減退者對地高辛敏感性增高，易發(fā)生中毒；有胃腸疾病者對地高辛吸收減少，血藥濃度降低；低氧血癥、低鉀血癥、低鎂血癥、糖尿病等疾病也會影響地高辛的藥理作用，使其在有效血藥濃度范圍內(nèi)也可出現(xiàn)中毒癥狀。

3 生產(chǎn)工藝及劑型對地高辛血藥濃度的影響

生產(chǎn)工藝及劑型對地高辛血藥濃度有較大的影響，地高辛口服的生物利用度與藥物晶型密切相關(guān)，不同廠家生產(chǎn)的地高辛制劑差異較大。如需要調(diào)換生產(chǎn)廠家時(shí)，有必要重新監(jiān)測血藥濃度，以確保療效和防止中毒。

4 采血時(shí)間的影響

地高辛屬于二室模型，因此至少6 h后才會從血液向組織中完全分布。因此應(yīng)在給藥后至少6～8 h取樣（懷疑中毒的患者例外）。若藥物在體內(nèi)尚處于吸收過程中而過早取樣，實(shí)測值會偏低，偏低的數(shù)值會誤導(dǎo)醫(yī)生增加劑量導(dǎo)致藥物中毒。

5 藥物相互作用對地高辛血藥濃度的影響

許多患者大多患有2種或以上疾病，經(jīng)常聯(lián)合用藥，許多藥物均可影響地高辛血藥濃度，導(dǎo)致中毒或療效降低。因此這些患者宜從低劑量開始服藥，可以從每日0.062 5 mg開始服用，然后視病情調(diào)整劑量。

地高辛與排鉀利尿劑（布美他尼、依他尼酸）、兩性霉素B、皮質(zhì)激素等同用時(shí)，可引起低血鉀而致洋地黃中毒；吲哚美辛可減少地高辛的腎臟清除率，使其半衰期延長，提高地高辛的血藥濃度；當(dāng)與影響地高辛吸收的藥物如止瀉吸附藥、制酸藥（三硅酸鎂）、陰離子交換樹脂、柳氮磺吡啶、新霉素、對氨水楊酸同用時(shí)，可導(dǎo)致強(qiáng)心甙作用減弱；地高辛可能部分抵消肝素的抗凝作用，故同肝素并用時(shí)需調(diào)整肝素用量；甲氧氯普胺可促進(jìn)腸道運(yùn)動而減少地高辛的吸收；普魯本辛可抑制腸道蠕動而提高地高辛的吸收；依酚氯胺與地高辛合用時(shí)可引發(fā)心動過緩。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制滲透性糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）介導(dǎo)的地高辛跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，增加其在小腸的吸收，減少其在腎臟的排泄，從而導(dǎo)致血藥濃度升高近50%[2]。克拉霉素能顯著增加地高辛的生物利用度并減少腎臟清除率，且呈劑量依賴性，當(dāng)口服克拉霉素400 mg/d時(shí)，地高辛血藥濃度升高約70%[3]。當(dāng)聯(lián)用克拉霉素時(shí)，有必要監(jiān)測地高辛血藥濃度，并及時(shí)調(diào)整給藥劑量[4]。聯(lián)合應(yīng)用交沙霉素也會導(dǎo)致地高辛血藥濃度的升高，兒童應(yīng)用地高辛（5μg/kg）和交沙霉素（50 mg/kg）時(shí)，地高辛血藥濃度增加50%[5]。此外，新型酮內(nèi)酯類藥物泰利霉素與地高辛聯(lián)用也可導(dǎo)致地高辛中毒[6]。

5.1 聯(lián)用抗病毒藥物對地高辛血藥濃度的影響

蛋白酶抑制劑利托那韋對P-gp的活性也有一定的影響，其抑制P-gp介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，改變P-gp底物的藥代動力學(xué)，可使地高辛AUC 0～72從（26.20±8.67）增加到（31.96±11.24）ng/（h·mL）（P=0.03），AUC0～8從（6.25 ±1.80）增加到（8.04±2.22）ng/（h·mL）（P=0.02），口服清除率從（149±101）降至（105±57） mL/（h·kg）（P=0.04）[7]。

5.2 聯(lián)用抗心律失常藥對地高辛血藥濃度的影響

胺碘酮、奎尼丁可從組織結(jié)合部位將地高辛置換出來，使地高辛血藥濃度增加[8]。普羅帕酮與地高辛聯(lián)用時(shí)，可使地高辛的血藥濃度增加30%～100%，引起毒性反應(yīng)，且呈劑量依賴性[9]。維拉帕米降低地高辛腎及腎外清除率，延長其生物半衰期，導(dǎo)致地高辛中毒，甚至造成房室結(jié)傳導(dǎo)的阻滯。當(dāng)與抗心律失常藥、鈣鹽注射劑、可卡因、泮庫溴胺、蘿芙木堿、琥珀膽堿（司可林）或擬腎上腺素類藥同用時(shí)，也可導(dǎo)致心律失常。

5.3 聯(lián)用鈣拮抗劑對地高辛血藥濃度的影響

維拉帕米（異搏定）、硫氮唑酮（恬爾心、合心爽）、硝苯地平（心痛定）均可在不同程度上改變地高辛的血藥濃度，在臨床治療中可導(dǎo)致地高辛中毒[10-12]。

5.4 聯(lián)用腎上腺素受體阻斷劑對地高辛血藥濃度的影響

普萘洛爾和卡維地洛顯著抑制P-gp介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，而美托洛爾和索他洛爾影響較小[13]，地高辛和卡維地洛聯(lián)用時(shí)，地高辛的劑量至少應(yīng)減少25%[14]。鹽酸哌唑嗪可延長地高辛的消除過程，使地高辛穩(wěn)態(tài)血藥濃度顯著升高[15]。

5.5 聯(lián)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）對地高辛血藥濃度的影響

ACEI常與地高辛聯(lián)用，地高辛血藥濃度的變化隨ACEI的影響不同。聯(lián)用卡托普利可使地高辛血藥濃度升高29.6%[16]；聯(lián)用雷米普利對地高辛血藥濃度無顯著影響[17]；聯(lián)用福辛普利能明顯改善老年頑固性心力衰竭的癥狀，改善患者心功能；聯(lián)用苯那普利治療充血性心力衰竭具有療效好、無明顯毒副作用的優(yōu)點(diǎn)。

5.6 聯(lián)用血管擴(kuò)張劑對地高辛血藥濃度的影響

硝普鈉及肼屈嗪促進(jìn)了地高辛在腎小管的分泌，增加腎臟清除率，降低地高辛血藥濃度 [15]。

5.7 聯(lián)用抗心絞痛藥對地高辛血藥濃度的影響

硝酸酯類藥物與地高辛聯(lián)用治療CHF可產(chǎn)生協(xié)同作用，但硝酸甘油與地高辛聯(lián)用時(shí)可使地高辛腎清除率增加，血藥濃度下降。

5.8 聯(lián)用降血脂藥對地高辛血藥濃度的影響

滲透性糖蛋白介導(dǎo)地高辛跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用，在研究HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)果中，洛伐他汀和辛伐他汀可抑制地高辛跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用；較高劑量的阿托伐他汀對P-gp也有抑制作用；普伐他汀和氟伐他汀由于特殊的官能團(tuán)，對P-gp的抑制作用較弱[18-19]。此外，考來烯胺可與地高辛形成絡(luò)合物，阻礙地高辛吸收而降低其療效。

5.9 聯(lián)用其他洋地黃類藥物對地高辛血藥濃度的影響

研究表明，去乙酰毛花苷在體內(nèi)代謝為地高辛，與地高辛聯(lián)用是血藥濃度升高，臨床上常采用較低劑量地高辛與適時(shí)追加去乙酰毛花苷治療CHF，采用小劑量去乙酰毛花苷靜推（0.133 mg/次，1 d不超過2次），降低地高辛中毒反應(yīng)，中毒發(fā)生率可降低到6.85%[20]。

5.10 聯(lián)用利尿藥對地高辛血藥濃度的影響

噻嗪類、呋塞米、依他尼酸等排鉀利尿劑與地高辛聯(lián)合使用時(shí)易造成低血鉀，導(dǎo)致心律失常，因此聯(lián)合用藥時(shí)要注意及時(shí)補(bǔ)鉀，避免因血鉀過低而加重房室傳導(dǎo)阻滯。保鉀利尿劑螺內(nèi)酯與地高辛連用時(shí)使地高辛血藥濃度增加2～3倍，故地高辛用量應(yīng)減半。

5.11 聯(lián)用消化系統(tǒng)用藥對地高辛血藥濃度的影響

奧美拉唑能顯著提高地高辛的藥效及生物利用度，通過提高胃內(nèi)pH值，抑制胃酸對地高辛的破壞；氫氧化鋁、藥用炭等使地高辛吸收減少，降低血藥濃度；甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等促胃動力藥通過加快胃及小腸蠕動，使地高辛在小腸上端的吸收減少，降低血藥濃度；抗膽堿能藥溴丙胺太林可減弱胃腸蠕動，使地高辛溶出和吸收增多，增加其生物利用度。

5.12 其他聯(lián)用藥物對地高辛血藥濃度的影響

聯(lián)用腫瘤藥如環(huán)磷酰胺、長春新堿、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和多柔比星等會減少地高辛的血藥濃度，并損傷腸道黏膜；聯(lián)用鈣制劑如氯化鈣、葡萄糖酸鈣可導(dǎo)致心律失常，且高鈣血癥使洋地黃毒性增加，臨床應(yīng)避免地高辛與鈣注射聯(lián)用；聯(lián)用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)慎重，使心肌對地高辛的敏感性增加，易發(fā)生低血鉀癥狀，臨床注意及時(shí)補(bǔ)鉀；聯(lián)用免疫抑制劑在患者在接受腎臟移植前給予環(huán)孢素，易產(chǎn)生高濃度的地高辛血藥濃度（超出原有3倍），致腎功能不全；聯(lián)用口服降糖藥阿卡波糖后，血藥濃度顯著低于治療濃度，降低地高辛的生物利用度；聯(lián)用洋地黃化并靜脈注射鈣鹽時(shí)，慎重靜脈注射硫酸鎂，避免心臟傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生；有嚴(yán)重或完全性房室傳導(dǎo)阻滯且血鉀正常的應(yīng)用洋地黃患者不應(yīng)同時(shí)應(yīng)用鉀鹽，但噻嗪類利尿劑與本品同用時(shí)，常須給予鉀鹽，以防止低鉀血癥。

綜上所述臨床醫(yī)師或藥師在設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的生理病理狀況，結(jié)合臨床表現(xiàn)和聯(lián)合用藥等因素綜合評價(jià)地高辛的療效，合理制定個(gè)性化給藥方案，以達(dá)到最佳治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

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（收稿日期：2012-06-20）