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        基因治療的研究進(jìn)展

        2012-12-31 00:00:00黃敏
        科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào) 2012年25期

        摘 要:基因治療可以治療直接或間接與基因有關(guān)的疾病,如傳染性疾病、癌癥、冠心病、高血壓、糖尿病等。本文介紹了我國(guó)基因治療的概況,著重介紹了基因治療的研究進(jìn)展,特別是在腫瘤、高血壓的治療和抗病毒上的應(yīng)用,并分析了基因治療的前景。

        關(guān)鍵詞:基因治療研究 治療進(jìn)展 治療前景

        中圖分類號(hào):G71文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1674-098X(2012)09(a)-0027-02

        1 基因治療的研究進(jìn)展

        近年來,由于醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,診斷和治療的水平不斷提高,從前威脅人類健康的一些疾病,如癌癥、冠心病、高血壓等常見疾病已經(jīng)逐步得到控制,發(fā)病率大大降低,有些甚至已經(jīng)可以完全治愈。基因治療在這方面有很大的建樹。

        1.1 腫瘤基因治療的研究進(jìn)展[5][6]

        隨著社會(huì)發(fā)展需要,細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的研究飛速發(fā)展,人們也將目光投入到腫瘤的基因治療中并已有了一些進(jìn)展,如針對(duì)腫瘤細(xì)胞、腫瘤的血管改變、腫瘤患者的免疫系統(tǒng)和骨髓變化的基因治療等。

        目前,腫瘤基因治療的主要途徑包括:抑癌基因治療,癌基因治療,免疫基因治療,自殺基因治療,耐藥基因治療,抗血管生成基因治療等。

        1.1.1 抑癌基因治療

        在很多情況下,腫瘤產(chǎn)生的部分原因是由于抑癌基因的失活。因此,腫瘤基因治療的一種重要的新的模式即是將正常的抑癌基因?qū)肽[瘤細(xì)胞中,以補(bǔ)償和代替失活的抑癌基因,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)或逆轉(zhuǎn)其表型。

        研究表明,在臨床應(yīng)用中抑癌基因p53,p16的效果較好,抑制能力較強(qiáng),其它抑癌基因如p21,p27,Rb,BRCA等雖能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),但總有某些方面的缺陷或局限性,或者抑瘤譜有限,或者抑制能力遠(yuǎn)弱于p53,例如:BRCA1僅僅是家族性乳腺癌和卵巢癌的遺傳易感基因。因此,其它抑癌基因尚處于研究階段。

        1.1.2 針對(duì)癌基因的治療

        在正常情況下,人的正常細(xì)胞中存在的癌基因是處于不表達(dá)狀態(tài)或是表達(dá)水平較低的,不會(huì)引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化,某些野生型蛋白的表達(dá)甚至沒有惡性轉(zhuǎn)化的功能。但是當(dāng)這些基因受到外界刺激改變時(shí),就會(huì)異常表達(dá),從而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。因此針對(duì)癌基因的治療主要是導(dǎo)入癌基因反義序列,使其表達(dá)封閉,或引入rev等方法阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

        1.1.3 腫瘤免疫基因治療

        腫瘤免疫基因治療主要是有效激活抗腫瘤免疫功能,即將在抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞中導(dǎo)入細(xì)胞因子,以免疫效應(yīng)細(xì)胞為載體細(xì)胞,將其攜帶至體內(nèi)靶細(xì)胞,使細(xì)胞因子局部濃度提高以增強(qiáng)抗腫瘤作用。

        除了免疫效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子的基因治療外,現(xiàn)在研究最多的是采用轉(zhuǎn)基因療法來增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別,從而消滅腫瘤,主要是對(duì)以樹突狀細(xì)胞為代表的抗原呈遞細(xì)胞的研究。

        1.1.4 自殺基因治療或酶藥物前體療法

        將某些細(xì)菌或病毒的藥物敏感基因?qū)肽[瘤細(xì)胞,此基因編碼的特異性酶類將原先對(duì)細(xì)胞無毒或毒性極低的藥物前體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝成毒性產(chǎn)物,達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。這類藥物敏感基因稱為“自殺基因”。

        目前研究最深入、應(yīng)用最早、進(jìn)展最快的自殺基因系統(tǒng)是單純皰疹病毒(HSV)胸腺激酶基因/苷昔洛韋系統(tǒng)與大腸桿菌胞嘧啶脫氨酶基因/5-氟胞嘧啶(5-FC)系統(tǒng)。除此之外,還有水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)胸苷激酶基因、大腸桿菌脫氧胞苷激酶(DCK)基因以及近年來出現(xiàn)的一些新型自殺基因系統(tǒng),如源自熱帶植物木薯的亞麻苦甙水解酶/亞麻苦甙系統(tǒng)等[7]。

        單純應(yīng)用自殺基因療法有一定的局限性,聯(lián)合其它的較成熟的抗腫瘤療法能應(yīng)對(duì)腫瘤發(fā)病的多樣性,是未來發(fā)展的必然趨勢(shì)。

        1.1.5 耐藥基因治療

        在腫瘤的治療過程中,為了增加骨髓細(xì)胞對(duì)高劑量藥物的耐受力,可以將一些細(xì)胞毒藥物的基因轉(zhuǎn)移至造血干細(xì)胞,以降低化療藥物對(duì)骨髓的毒性,方便采用高劑量的藥物殺死腫瘤細(xì)胞。

        1.1.6 抗血管生成基因治療

        血管能為腫瘤的生長(zhǎng)和存活提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),如果阻斷了腫瘤血管的生成,腫瘤最大只能長(zhǎng)至1-2mm3,因此能防止腫瘤的轉(zhuǎn)移。

        基因治療的研究和興起,為腫瘤的治療帶來了福音,但作為新興的技術(shù),尚有很多問題亟待解決,也有很多臨床應(yīng)用方式值得摸索,科學(xué)研究者仍在不斷探索。

        1.2 原發(fā)性高血壓基因治療的研究進(jìn)展[8]

        原發(fā)性高血壓是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的復(fù)雜性疾病,引起全球的困擾和關(guān)注。如今雖出現(xiàn)了多種新型藥物治療高血壓,但病人需長(zhǎng)期服藥,沒有辦法達(dá)到根治。基因治療便是應(yīng)全球需要而發(fā)展起來的一種新的嘗試。

        1.2.1 正義基因治療法

        將目的基因?qū)塍w細(xì)胞內(nèi),轉(zhuǎn)錄出某些特定蛋白質(zhì)以達(dá)到降壓的目的。如:具有擴(kuò)張血管,降低血壓,抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和利鈉利尿等作用的心房利尿肽(ANP)基因;具有舒血管,降血壓,抑制血小板聚集,抑制內(nèi)皮細(xì)胞的作用的一氧化氮合酶(eNOS)基因;可使某些蛋白底物激肽原分解為具有舒血管作用的激肽的激肽釋放酶基因;具有擴(kuò)張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移、增加腎血流量和促進(jìn)鈉排泄等作用的腎上腺髓質(zhì)素(AM)基因;有強(qiáng)烈舒張血管、降血壓、激動(dòng)心肌等作用的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)基因;可促進(jìn)亞鐵血紅素轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素,釋放游離鐵和一氧化碳的血紅素加氧酶(HO)基因;可能參與高血壓的形成和維持的超氧化歧化酶基因(ECSOD)等。

        1.2.2 反義基因治療法

        為了減少某些特定基因復(fù)制或轉(zhuǎn)錄成致高血壓蛋白質(zhì),可以根據(jù)靶基因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)反義寡核苷酸(ASODN)分子,與靶細(xì)胞或機(jī)體中的DNA或mRNA分子雜合,將復(fù)制或轉(zhuǎn)錄過程封閉或抑制。如血管緊張素原(AGT)基因、Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體(ATIR)基因、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因、腎上腺素受體(1-AR)基因、酪氨酸羥基酶(TH)基因等。

        基因治療給高血壓患者帶來了希望,但仍有很多問題需要解決,如靶基因的選擇以及載體的安全性等,隨著基因治療研究的深入,相信這些問題很快都能迎刃而解。

        1.3 病毒基因治療的研究進(jìn)展[9]

        基因治療如反義寡核苷酸、核酶、脫氧核酶技術(shù)、小干擾RNA等已經(jīng)應(yīng)用于抗病毒的研究中,并顯示出了成效。下面以乙型肝炎病毒(HBV)為例介紹基因治療在抗病毒方面的應(yīng)用進(jìn)展。

        乙型病毒性肝炎嚴(yán)重威脅著人類的健康,其治療藥物療效有限,停藥后復(fù)發(fā)率較高,有些藥物還會(huì)引起耐藥性,基因治療則具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

        1.3.1 反義寡核苷酸(ASODN)療法

        抗乙型肝炎病毒的ASODN療法是針對(duì)HBV基因特定功能區(qū)合成反義核苷酸。國(guó)外報(bào)道針對(duì)HBV基因群的ASODN能夠特異抑制肝細(xì)胞內(nèi)的HBV的復(fù)制和抗原的表達(dá),效率可達(dá)75%[10]。

        1.3.2 核酶

        核酶能在不影響宿主細(xì)胞RNA的情況下特異結(jié)合病毒RNA并進(jìn)行切割,因而在病毒性傳染病的基因治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。Weinberg等[11]研究表明,一種具有自我裂解能力的多肽酶能夠在細(xì)胞水平,通過作用于HBV 3個(gè)不同的位點(diǎn),抑制HBV表面抗原分泌物,從而抑制HBV在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。

        1.3.3 脫氧核酶

        脫氧核酶是具有不同催化功能的DNA分子,主要催化RNA切割反應(yīng)。已有將10-23 DNAzyme應(yīng)用于抗HBV的體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,證明其抗病毒效果較好。

        1.3.4 小干擾RNA

        小干擾RNA已經(jīng)在病毒感染、腫瘤和遺傳性疾病中取得了良好的效果。Shlomai等[12]發(fā)現(xiàn)針對(duì)HBV基因組的序列特異性的X-siRNA的表達(dá)載體與HBV-DNA共轉(zhuǎn)染細(xì)胞后,乙型肝炎表面抗原降低了60%。

        1.3.5 疫苗

        目前治療性乙肝疫苗在國(guó)內(nèi)已進(jìn)入Ⅲ期臨床,療效顯著,為乙肝患者帶來了希望,但具體的治療方法及治療過程中機(jī)體的狀態(tài)還需進(jìn)一步研究。

        2 基因治療的前景

        回顧基因治療誕生以來所走過的道路,曲折難行,盡管基因治療還面臨很多安全性、社會(huì)倫理性及技術(shù)上的問題,但大多數(shù)科學(xué)家依然堅(jiān)信經(jīng)過他們的努力,基因治療應(yīng)該也必將擁有光明的未來。

        參考文獻(xiàn)

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        [3]甄宇鵬.我國(guó)基因治療前景分析. http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=28848,2005.

        [4]重大疾病的生物治療——基因治療.2009中國(guó)生物技術(shù)發(fā)展報(bào)告[M].北京,科學(xué)出版社,2010.

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