張 婧 綜述黃國英 審校

先天性心臟病(簡稱先心病)是指胚胎發(fā)育時期心臟及血管組織發(fā)育異常而導致出生時即存在的心臟、血管結構及功能異常。國內外關于先心病的發(fā)病率報道不一，但均占據出生缺陷的第一位。國外最新統(tǒng)計數據顯示先心病的發(fā)病率為5.4 ～16.1/1 000［1］。國內根據醫(yī)院出生缺陷監(jiān)測顯示2007 年先心病發(fā)病率為25.1/10 000［2］。

1 先心病的病因及危險因素

目前一致認為先心病是由遺傳因素、環(huán)境因素單獨作用或共同作用所導致的，其中由遺傳及環(huán)境因素共同作用所致的先心病占總數的75% ～90%［3］。妊娠早期尤其是妊娠前3 個月是胎兒心血管發(fā)育的關鍵時期，孕婦在這一時期受到不良環(huán)境因素的影響，容易導致胎兒心臟缺陷畸形，發(fā)生先心病。

1.1 遺傳因素 先心病具有一定程度的家族發(fā)病趨勢，國內研究發(fā)現(xiàn)孕婦有無先心病家族史可影響兒童先心病的發(fā)病率［4］，國外則報道不同類型先心病的同胞再發(fā)風險率為2% ～3%，子女再發(fā)風險率為5% ～10%，較普通人(0.4% ～1%)高［5］。

1.1.1 染色體異常 與先心病有關的染色體異常主要包括染色體核型異常及染色體微缺失。由染色體異常引起的先心病約占5%，常表現(xiàn)為遺傳綜合征所引起的全身各系統(tǒng)畸形的一部分，因為即使染色體有極輕度的畸形也可使很多基因位置異常而影響到除心臟之外的其他方面的結構異常。

染色體核型異常易合并先心病;某些先心病患兒的染色體核型異常發(fā)生率明顯升高。黃國英等［6］對復旦大學附屬兒科醫(yī)院1990 年1 月至2006 年12 月進行染色體核型檢查的4 046 例患兒進行回顧性分析，診斷先心病391例，其中染色體核型異常185/391 例(47.3%)，157/185 例核型表現(xiàn)為唐氏綜合征，4/185 例核型表現(xiàn)為Turner 綜合征。提示染色體核型異常與先心病間存在密切的關聯(lián)。北京大學人民醫(yī)院的研究結果則提示先心病患兒染色體核型異常多為三體型(表1)［7］。因此對于染色體異?；純簯Ｒ?guī)進行心臟檢查。

表1 染色體核型異常有關的伴心血管畸形的遺傳綜合征［7］

除染色體核型異常外，染色體微缺失也與先心病的發(fā)生密切相關。隨著細胞遺傳學染色體分析技術熒光免疫原位雜交技術(FISH)的出現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)了常規(guī)G 顯帶染色體核型分析方法未能檢測到的染色體微缺失異常。

Khositseth 等［8］對61 例圓錐動脈干畸形的患兒外周血染色體應用22q11 探針進行FISH 分析，有9 例存在染色體22q11 微缺失，而這些患兒外周血染色體G 帶分析核型均正常。提示染色體22q11 微缺失與圓錐動脈干畸形密切相關。染色體22q11 微缺失最常見的先天性心血管異常是圓錐動脈干畸形，包括法洛氏四聯(lián)癥、法洛氏四聯(lián)癥合并肺動脈閉鎖、共同動脈干和主動脈弓斷離［9，10］。

值得注意的是，在6% ～28%的先心病患兒中，其父(母)存在染色體22q11 微缺失，這對于再次懷孕時的遺傳咨詢有重要意義［11］。

另外，Wu 等［12］發(fā)現(xiàn)臨床診斷為Williams 綜合征的患者中，F(xiàn)ISH 檢測結果顯示約90%的個體存在染色體7q11.23 微缺失。另一項研究則發(fā)現(xiàn)Alagille 綜合征患者中，3% ～7%存在染色體20p12 缺失［13］。

1.1.2 單基因遺傳缺陷 單基因遺傳缺陷所致的先心病僅占所有先心病的很小一部分。引起心臟發(fā)育異常的單基因突變大多發(fā)生在那些對胎兒各系統(tǒng)發(fā)育有較大影響的基因上，如轉錄因子，因此與染色體異常所致先心病一樣，患兒常表現(xiàn)為某個綜合征而不是單獨存在的心臟畸形。臨床上常見的單基因遺傳性心血管疾病有:Nonan 綜合征、Holt-Oram 綜合征、二尖瓣脫垂綜合征和Alagille 綜合征等。

目前較為肯定的引起先心病的基因有:心臟特異轉錄因子NKX2-5、TBX5 和GATA4。在心臟早期發(fā)育中，上述3個轉錄因子間有密切的相互作用，位于許多基因的上游，可能以復合體的形式在心臟發(fā)育調控中發(fā)揮著中樞性作用［14，15］。已證實Jagged1 配體介導的Notch 信號通路調控心臟發(fā)育的多個階段［16］，Notch 信號通路配體JAG1 基因突變可導致Alagille 綜合征的發(fā)生［17］;除此之外，多個研究也證實轉錄因子Pax43、Comexin43、AP-2b 和ZIC3 因子在先心病的形成中有重要作用。

1.1.3 多基因遺傳缺陷 多基因遺傳缺陷通常與環(huán)境因素共同作用，即在多基因遺傳的基礎上，由環(huán)境致畸因子作用引起先心病。多數表現(xiàn)為單純的心血管畸形而不伴其他系統(tǒng)的畸形，約占全部先心病的90%。

同型半胱氨酸(Hcy)代謝過程中的重要酶5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR 基因677Cy T 突變是先心病的危險因素之一。Junker 等［18］發(fā)現(xiàn)母親MTHFR 677TT 基因型與后代心臟結構畸形(肺動脈狹窄、左心發(fā)育不良綜合征和主動脈縮窄)顯著相關。國內研究也顯示MTHFR 677位點突變與動脈導管未閉和房間隔缺損有關［19］，而劉虹等［20］則報道母親該基因位點突變與子女先心病的發(fā)生無關，可能與不同研究的樣本量及病例不同有關。Frosst等［21］認為MTHFR 677TT 基因型將導致酶活性下降，葉酸水平下降，使心臟毒性物質Hcy 濃度升高，從而導致先心病的發(fā)生。但MTHFR 677 TT 型和CT 型個體在低葉酸水平狀態(tài)時才表現(xiàn)為高Hcy 血癥，或癥狀加重。且Hcy 升高程度依賴于體內葉酸的水平，純合突變型個體內若具有較高的葉酸水平，則不會表現(xiàn)高Hcy 血癥。體內葉酸水平、MTHFR 基因突變分別從環(huán)境及遺傳因素方面共同作用而引起先心病。

類似的基因還有HOXC5 及活化T 細胞核因子基因NFATC1。宮立國等［22］發(fā)現(xiàn)HOXC5 基因3＇側翼序列的SNP 位點rs2071450 與先心病存在相關性，具有G 等位基因者發(fā)生先心病的危險性相對較高。另1 項研究則發(fā)現(xiàn)NFATC1 可能是室間隔缺損、房間隔缺損及二瓣葉型主動脈瓣的易感因子［23］。

1.2 環(huán)境因素 與先心病有關的環(huán)境因素可分為化學(藥物、環(huán)境化學物質)、物理、生物和心理社會4 類因素。不同于遺傳因素，環(huán)境因素是可修飾的，可以人為避免不利的致畸因素而預防先心病的發(fā)生。

1.2.1 化學因素

1.2.1.1 藥物 受精后3 ～8 周是胚胎發(fā)育的重要階段，最易受藥物和外界環(huán)境的影響而致畸。受精8 周后，即停經10 周后，各器官已分化完成，孕婦用藥引起畸胎的可能性有所降低［24］。但是某些藥物如乙醇和煙草，對胎兒的危害是貫穿整個妊娠階段的。孕婦用藥時還要考慮該藥物是否能通過胎盤屏障進入胎兒體內，影響胎兒正常發(fā)育和功能。

1.2.1.1.1 治療性藥物暴露 FDA 按照藥物在妊娠期應用時的危險性將其分為A、B、C、D 和X 類。X 類藥物并不多，但因致畸率高，或對胎兒危害很大，孕前期及孕期禁用。

具有心臟致畸作用的藥物包括，①沙利度胺:即反應停，是一種強致畸原，孕早期少量服用(50 mg)即可導致畸形發(fā)生，可導致室間隔缺損、房間隔缺損及圓錐動脈干畸形等［25］。②維生素A 及衍生物:維生素A 是X 類藥物，大劑量口服也可致畸，維生素A 的衍化物維甲酸是一種治療皮膚疾病的藥物，也是X 類藥物，可導致室間隔缺損的發(fā)生;值得注意的是，維生素A 缺乏也可以導致出生缺陷［26］。③抗癲藥:在1 項志愿者調查中，母親在妊娠期的前3 個月使用鋰劑治療的225 例嬰兒中有8%患有嚴重先天性心臟畸形［27］;有研究顯示，使用苯妥英使先心病風險提高3.7倍，抗癲藥使先心病風險增加1.6 倍［28］。

其他可能與先心病發(fā)病相關的藥物包括，非甾體類抗類藥、葉酸拮抗劑、皮質類固醇、去氧腎上腺素、抗腫瘤藥物、治療不孕的藥物和抗哮喘藥物等，上述藥物可造成胎兒心臟異常，但有些藥物的心血管致畸作用較弱且有爭議。

1.2.1.1.2 非治療性藥物暴露 ①乙醇(酒精):乙醇在FDA 分類中飲酒量少屬D 類，量多即歸入X 類。1973 年Jones 和Smith 首先報道胎兒酒精綜合征，現(xiàn)逐漸認識到妊娠期飲酒的一系列致畸效應，包括心血管畸形。Grewal等［29］病例對照研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期飲酒會增加D 型大動脈轉位的風險。桂永浩等［30］以醫(yī)院為基礎的病例對照研究結果顯示，母親在孕早期飲酒會增加胎兒發(fā)生先心病的風險(OR=4.869)。②煙草:Karatza 等［31］進行病例對照研究提示妊娠期吸煙會增加后代患先心病的風險(OR=2.75，P=0.000 01)，且這一效應會隨著暴露量的增大而增加。既往多項研究也與上述結果一致。但也有一些研究提示吸煙與先心病的發(fā)生無關。雖然目前的研究結果并不一致，但是通過動物實驗，已經證實煙草制品及吸煙產生的煙霧中的許多成分對動物胚胎具有毒性及致畸性，其中，尼古丁和CO 都可以進入胎盤循環(huán)，使血管收縮，導致胚胎缺氧。如果缺氧達到一定程度，就可能產生致畸效應及胚胎毒性［32］。因此，吸煙(包括被動吸煙)對出生缺陷(包括先心病)的促進作用是一致的、肯定的。③可卡因:母親吸食可卡因可增加后代發(fā)生膜型室間隔缺損的風險(OR =2.4)。可卡因作為一種血管收縮劑，可能導致血管異常及血流灌注異常，與膜型室間隔缺損的發(fā)生原因相同。除此之外，還有研究提示可卡因與圓錐動脈干畸形有關。另外，文獻報道妊娠期母親應用去氧麻黃堿和大麻等毒品也與先天性心血管畸形相關。母親吸食大麻，后代發(fā)生單純性室間隔缺損的風險增加2 倍［33］。④咖啡因:咖啡因可以通過胎盤。目前尚無明確證據顯示咖啡因與先心病的發(fā)生相關。

1.2.1.2 環(huán)境化學物質 隨著現(xiàn)代化和工業(yè)化的飛速發(fā)展，城市化水平的不斷提高，生活中接觸到有害物質機會越來越多。妊娠期接觸這些物質不僅可影響孕婦的健康，也能影響胎兒的正常發(fā)育，發(fā)生各種出生缺陷，包括先心病。

1.2.1.2.1 空氣污染 Ritz 等［34］對美國加利福尼亞州南部地區(qū)1987 至1993 年出生的9 000 例嬰兒研究發(fā)現(xiàn)，隨著CO 水平的增加，孕婦生育室間隔缺損患兒的風險增加，OR2ndquartile= 1.62，95% CI:1.05 ～2.48，OR3rdquartile=2.09，95% CI:1.19 ～3.67，OR4thquartile= 2.95，95% CI:1.44 ～6.05，空氣中臭氧水平的增加導致后代主動脈缺損的發(fā)生增加，OR = 1.56，95%CI:1.16 ～2.09。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，生活在最高污染水平地區(qū)的婦女(OR =2.95，95%CI:1.44 ～6.05)，生育先心病患兒的風險是無污染地區(qū)婦女的3 倍(OR=2.09，95%CI:1.19 ～3.67)，而中度污染地區(qū)的風險是無污染地區(qū)的2 倍(OR =1.62，95%CI:1.05 ～2.48)。另一項研究發(fā)現(xiàn)，空氣中CO、NO2和SO2等污染物與房間隔缺損、主動脈縮窄和法洛四聯(lián)癥等有相關性［35］。

1.2.1.2.2 水污染 三氯乙烯是工業(yè)上常用的一種金屬脫脂劑，也是一種常見的且可以持續(xù)存在的水污染物。有證據表明三氯乙烯與先心病的發(fā)生相關。Goldberg 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，父母生活地區(qū)飲用水中污染有三氯乙烯，其后代發(fā)生先心病的風險較非三氯乙烯暴露組增加3 倍，但該研究未評估母親飲用水攝入量與先心病風險間的關系。Shaw等［37］研究發(fā)現(xiàn)，后代先心病風險隨著母親妊娠早期自來水攝入量的增加而升高。Hwang 等［38］研究發(fā)現(xiàn)飲用水消毒劑是增加心臟缺損發(fā)生的危險因素。氯消毒法在飲用水中殘留的副產物與發(fā)生心臟缺陷的OR 值為1.37(95%CI:1.0 ～1.89)。發(fā)生房間隔缺損的危險度隨水中氯化物的暴露程度增高而明顯增加。

1.2.1.2.3 化學劑 由于化學溶劑由多種化學物質組成，劑量、接觸方式的界定較難，這方面的深入研究顯得較為困難。目前研究認為，母孕期接觸染料、油漆或印刷原料等化學物質與先心病的發(fā)生有關。孕早期接觸農藥的母親較未接觸者娩出先心病患兒的風險高8.62 倍［39］。暴露于除草劑或滅鼠劑與娩出大動脈錯位的患兒有關［40］。動物實驗證明，胚胎暴露于除草醚會導致先天性心臟缺損，主要發(fā)病機制是影響重要細胞的遷移、增殖和凋亡，改變心內膜墊的形成或成熟，最常見的畸形是室間隔缺損［41］。

1.2.2 物理因素

1.2.2.1 輻射 包括X 射線、微波、無線電波、電視、雷達探測、手機和電腦等電磁幅射，相關研究不多。最新發(fā)現(xiàn)，先心病與妊娠期太陽活動(solar activity)和宇宙射線相關。Stoupel 等［42］研究79 085 例嬰兒，其中1 739 例被診斷為先心病，發(fā)現(xiàn)先心病與太陽活動密切相關(r = 0. 5，P ＜0.000 1)，與宇宙射線活動相關(r = -0.45，P ＜0.000 1)，并且太陽活動前1 年分娩比太陽活動時分娩的相關性更高，概率更大。

1.2.2.2 噪聲 桂永浩等［30］采用以醫(yī)院為基礎的病例對照研究顯示，孕早期噪音環(huán)境(OR =2.960)是先心病發(fā)生相關的危險因素。

1.2.3 生物因素

1.2.3.1 感染性疾病 ①TORCH:國內外多項研究均表明孕早期感染TORCH 會增加胎兒發(fā)生先心病的風險。王曉明等［43］收集先心病及對照組的心臟組織石蠟標本，用PCR 或RT-PCR 技術進行病毒基因的檢測，在先心病患者的心臟組織中發(fā)現(xiàn)有TORCH 病原體基因。育齡婦女感染TORCH 后一般癥狀輕微或無癥狀，史華庭等［44］對山東萊州市5 575 名育齡婦女進行TORCH 免疫學檢查，發(fā)現(xiàn)婚前、孕前的育齡婦女中TORCH 感染的發(fā)生率達6.25%。因此，婦女婚前、孕前進行TORCH 免疫學檢查對預防新生兒先心病等有一定的價值。②風疹:WHO 先天性缺陷合作研究中心對1982 至2003 年出生的3 883 165 例嬰兒進行研究，19 184 例有多發(fā)畸形，其中43 例嬰兒診斷為先天性風疹綜合征(CRS)，30/43 例存在先心?。?5］。國內多位學者通過PCR 熒光定量方法發(fā)現(xiàn)先心病患者心肌組織中風疹病毒基因檢出率明顯高于對照組［43，46］。Robertson 等［47］則通過流行病學調查及干預試驗，確定風疹病毒是先心病的危險因素。母親感染風疹病毒，可導致后代出現(xiàn)動脈導管未閉、肺動脈瓣異常、外周肺動脈狹窄和室間隔缺損。母親在育齡期接受風疹病毒免疫預防，可有效消除風險。③發(fā)熱性疾病及呼吸道感染:母親在孕期最初3 個月患發(fā)熱性疾病，胎兒患先心病的風險將增加2 倍。有可能是潛在病原體的直接作用，也有可能是細胞凋亡改變，而細胞凋亡與心臟形成有關。在一些發(fā)熱病例中，臨床表現(xiàn)為上呼吸道感染或流行性感冒，提示呼吸道病毒感染也是先心病的危險因素。仇小強等［39］發(fā)現(xiàn)孕早期上呼吸道感染(OR =4.806，95%CI:2.092 ～11.04)可能增加子代發(fā)生先心病的危險。④微小病毒:Wang 等［48］在先心病患者心肌組織細胞中檢測到微小病毒B19 DNA，提示宮內微小病毒B19感染可能與先心病有關。B19 病毒經胎盤進入胎兒后，可能與心肌細胞膜上的P 抗原結合，從而影響心臟的發(fā)育。

1.2.3.2 妊娠合并癥及母親狀況 ①糖尿病:糖尿病合并妊娠可引起多種先心病的發(fā)生，如法洛四聯(lián)癥、大動脈轉位、右室雙出口、房間隔缺損、室間隔缺損和房室共道等［49］。發(fā)病機制可能為高血糖導致氧化應激，使心臟神經嵴表達因子受抑制，從而導致神經嵴細胞在遷移過程中凋亡，引起心臟流出道缺陷。另一種假設認為異常的血糖水平擾亂胚胎的某一調節(jié)基因，導致胚胎毒性凋亡［50］。研究顯示，孕前及孕期嚴格的血糖控制可以降低先心病的發(fā)病風險［51］。②苯丙酮尿癥:母親患有苯丙酮尿癥而未經治療，后代先心病的發(fā)病率超6%，較一般人群(0.8%)增加6倍以上［52］。最常見的心臟畸形為法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、動脈導管未閉和單心室。在孕前及孕期進行嚴格飲食控制，先心病風險將會降低［53，54］。③高Hcy 與葉酸水平:20 世紀90 年代，Shaw 等［55］通過回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，孕早期補充含葉酸的復合維生素，可減少圓錐總干缺損和肢體畸形發(fā)生率。楊江帆等［56］通過前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)孕早期服用葉酸可減少先心病的發(fā)生，尤其是嚴重復雜先心病的發(fā)生。近年實驗研究發(fā)現(xiàn)，母親高Hcy 血癥可引起神經管畸形和先心病等出生缺陷。Hobbs 等［57］研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy 血癥妊娠婦女其胎兒患先心病風險增高(OR =1.64，95%CI:1.41 ～1.91);同時具有高Hcy 血癥、吸煙及MTHFR CC 基因型的婦女，后代先心病風險顯著增高(OR=11.8，95%CI:2.59 ～53.3)。葉酸的保護作用可能與降低血漿Hcy 水平有關。④年齡:1 項關于非染色體出生缺陷的研究表明，孕婦年齡35 ～40 歲，其后代患先心病的風險增加，OR=1.12，95%CI:1.03 ～1.22，其中右室流出道畸形OR=1.28，95%CI:1.10 ～1.49，三尖瓣閉鎖OR =1.24，95%CI:1.02 ～1.50［58］。另1 項研究顯示，孕婦年齡超過30 歲，后代患大動脈轉位的風險增加［59］。⑤生育史:不良生育史與先心病的發(fā)生相關。既往流產史可增加法洛四聯(lián)癥的發(fā)病風險(OR =1.5，95%CI:1.0 ～2.2)，既往死產史可增加非染色體性房間隔缺損的發(fā)病風險(OR =5.61，95%CI:1.94 ～16.21)，既往早產史可增加房間隔缺損的發(fā)病風險(OR=2.1，95%CI:1.24 ～3.4)［60］。

1.2.3.3 父親狀況 既往研究多注重于母親與后代患先心病之間的關系，也有研究表明父親在后代先心病的發(fā)病中可能起到不可或缺的作用。早期研究發(fā)現(xiàn)，父親年齡的增長與發(fā)生肺動脈狹窄、房間隔缺損和室間隔缺損等先天性心臟畸形有關。隨著父親年齡的增長，精子染色體異常及DNA 突變概率增加。研究還發(fā)現(xiàn)，父親年齡＜20 歲，其后代發(fā)生室間隔缺損的危險度增加［61］。但近期研究結果更多的提示父親年齡增長與先心病的發(fā)生無明顯相關性［62，63］。

Sung 等［64］研究發(fā)現(xiàn)，父親的工作也可能與先心病的發(fā)生有關。父親的工作長期暴露于有機溶劑，會增加先天畸形的發(fā)生，尤其是先天性心臟畸形(OR=5.06)而導致的嬰兒死亡。不過這項研究的樣本量較小，結果推廣具有一定的局限性。另1 項研究發(fā)現(xiàn)孕前半年父親鉛暴露與子代先心病的發(fā)生存在顯著相關性(OR =4.516，P ＜0.05)［65］。父親的職業(yè)環(huán)境在遺傳咨詢中也是不容忽視的因素，尋找自然流產史夫婦的高危因素，對預防子代先心病的發(fā)生尤為重要。

1.2.4 心理及社會因素 劉鳳等［66］對1996 至2006 年安徽省馬鞍山市確診的先心病患兒按1∶2 配對進行病例對照研究，研究結果提示孕早期發(fā)生重大負性生活事件可能增加先心病的發(fā)生風險，與早期國內外文獻報道一致。這為先心病的病因學研究提供了新的思路。母親在孕期受到精神的極度刺激或長時間刺激時，可產生消極的情緒，可能導致某些激素如兒茶酚胺的釋放，在胚胎發(fā)育的關鍵期導致心臟發(fā)育異常。

2 先心病的預防措施

WHO 將預防措施分為三級預防:一級預防:即孕前預防。針對導致先心病的原因及可能的危險因素，在孕前采取各種有效措施。二級預防:提高產前診斷技術，選擇性終止妊娠，減少先心病的發(fā)生。三級預防:對出生后患兒的各種畸形進行積極的治療，及早治療，提高生存質量。

2.1 一級預防 先心病的病因復雜，是多種因素共同作用形成，明確的先心病的病因很少，但已知有許多因素在其發(fā)生過程中具有重要的作用，應該針對這些明確的病因及可能的危險因素，在孕前采取各種有效措施，預防先心病的發(fā)生。

2.1.1 普及健康教育 健康教育是出生缺陷預防的重要措施，將先心病的嚴重危害、病因及預防措施等科學知識列為群眾健康教育的重點內容，使整個社會認識到預防的重要性，由被動預防到主動預防，將預防工作提前到婚前、孕前，改造良好的妊娠環(huán)境，減少先心病的發(fā)生。

2.1.2 積極監(jiān)測環(huán)境因素，治理環(huán)境污染 環(huán)境污染對先心病的影響是毋庸置疑的。環(huán)境污染是可控制因素，需要政府及公民共同努力。

2.1.3 開展孕前檢查 婚前健康檢查是預防先天性疾病、遺傳性疾病、降低出生缺陷和提高出生人口素質的第一道防線。自2003 年10 月我國開始實施新的婚姻登記條例以來，全國婚檢人數急劇減少，全國婚檢率由2002 年的68.0%下降到2004 年的2.67%［67］，導致先心病不能早期發(fā)現(xiàn)和及時采取措施。廣東省婦幼衛(wèi)生監(jiān)測的數據顯示，廣東新生兒先心病年發(fā)病率2002 年為7.6，婚檢取消后第1 年升至45.6，2004 年達49.1。

為預防先心病的發(fā)生，應在育齡青年中加強孕前檢查的宣傳教育工作，開展如下孕前檢測:①對孕前婦女進行TORCH 特異性抗體檢查，尤其是有飼養(yǎng)或接觸寵物史或其他接觸史者應于計劃妊娠前3 ～5 個月進行TORCH 特異性抗體檢查，陰性者及時接種疫苗以獲得免疫力，陽性者推遲計劃妊娠期以避免可能的急性感染階段。②糖尿病檢測，及時在孕前采取合理的治療方案。有相當數量的孕婦孕前可能未診斷出糖尿病，單純的血糖控制不能解決由此產生的一系列問題，提示健康教育及婚檢的必要性。③苯丙酮尿癥篩查，苯丙酮尿癥母親血苯丙氨酸濃度與先心病發(fā)病率呈現(xiàn)一定量效關系。苯丙酮尿癥患者嚴格進行低苯丙氨酸飲食，控制血液丙氨酸濃度，后代發(fā)生先心病的風險將會降低［52］。Rouse 等［68］對526 名血苯丙氨酸濃度＞240 μmol·L-1的育齡婦女進行為期4 年的隨訪，結果顯示，在孕前、妊娠～10 周、妊娠～20 周和妊娠20 周后行嚴格飲食控制者，其后代先心病的患病率分別為0、4%、14% 和13%。建議，苯丙酮尿癥患者應在受孕前或妊娠早期(8 周前)行低苯丙氨酸飲食。

2.1.4 孕前優(yōu)生及遺傳咨詢 從優(yōu)生優(yōu)育角度出發(fā)，應該有準備、有計劃的懷孕，避免大齡生育。選擇最佳的生育年齡，女性的最佳生育年齡為24 ～29 歲，男性的最佳生育年齡為25 ～35 歲。

對于有以下高危因素的夫婦，孕前進行遺傳咨詢很有必要。①家族中有多人患先心病或有其他遺傳病史。②以前有過原因不明的流產、死胎、死產或曾生育過畸形兒的孕婦。③具有前面所述的妊娠合并癥。④具有危險因素暴露史。

有研究對行胎兒心臟超聲檢查的產次在出生后進行心臟超聲檢查確認，分析先心病發(fā)病率與相關危險因素的關系。發(fā)現(xiàn)在母親沒有危險因素的產次中，出生后確認先心病的概率為0.83%;在有母親危險因素的產次中，出生后確認有先心病的概率為6.00%，在有胎兒危險因素的產次中，出生后確認先心病的概率高達45.90%［69］。有研究發(fā)現(xiàn)［70，71］，多數先心病患兒的母親并沒有明確的生育先心病患兒的高危因素，因此應提倡在低風險人群中普及先心病的篩查。

2.1.5 重視孕前及孕期保健 ①合理營養(yǎng)，控制飲食。日常服用含葉酸的復合維生素。國外一項以人群為基礎的病例對照研究顯示，日常服用含葉酸的復合維生素，后代患先心病風險下降25%(OR =0.76，95%CI:0.60 ～0.97)［72］。Shaw 等［73］通過回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，孕早期補充含葉酸的復合維生素，可降低圓錐動脈干畸形發(fā)生風險30%。對于糖尿病患者及苯丙酮尿癥孕婦，更要注意嚴格控制飲食，維持正常狀態(tài)。②杜絕吸煙、飲酒、吸毒等不良生活習慣，合理調整心理狀態(tài)，保持心情愉快。③避免接觸貓狗等動物，必要時在懷孕前3 個月接種風疹疫苗。美國1969 年開始廣泛接種風疹疫苗，美國CDC 數據顯示，1969 年至1982 年CRS 患兒數量減少約10 倍［74］。澳大利亞于1971 年開始實行風疹疫苗免疫計劃，1977 年CRS 患兒數量由1971 年的120 例下降到20 例［75］，說明風疹免疫預防可有效降低先心病發(fā)病風險。需要注意的是，目前存在多種風疹疫苗接種方案，選擇合適的接種方案至關重要［76］。④避免與流感及發(fā)熱性疾病患者接觸，以免感染。⑤避免接觸農藥、有機溶劑等有毒有害物質。⑥避免接觸放射線等有害物質。⑦如需用藥(包括非處方藥)治療，應聽從醫(yī)生指導。

用藥應該遵循以下原則:①根據孕周大小，在孕初3 個月要特別慎重，能不用的藥物盡量不用，可以推遲治療的則推遲治療，盡可能采用對藥物代謝有詳細說明的藥物;②根據藥物可能對胎兒影響程度不同，選擇對胎兒影響最小的藥物，能單獨用藥治療的應避免聯(lián)合用藥;明確對胎兒有心臟致畸作用的藥物不能應用。③新藥和老藥同樣有效時，應選用老藥，因新藥臨床應用時間短，缺乏對胎兒安全性的可靠依據;④用藥時應嚴格掌握劑量及持續(xù)時間，合理用藥，及時停藥，分娩時用藥應考慮對新生兒的影響;⑤當孕婦病情確實需要使用對胎兒有影響的藥物時，則應充分權衡利弊后使用，根據病情隨時調整用量，及時停藥，必要時進行血藥濃度監(jiān)測。

2.2 二級預防 是目前預防出生缺陷的主要手段?？蓪嵤┑捻椖恐饕獮樵\斷性干預。高敏感度、高特異度的產前診斷方法對早期發(fā)現(xiàn)胎兒心臟缺陷、避免出生缺陷、減少家庭和社會負擔意義重大。

2.2.1 胎兒超聲檢查 超聲檢查具有無創(chuàng)傷性，可多次重復檢查，對胎兒先心病的診斷敏感度和特異度均較高，因而是目前首選的診斷方法。應重視孕中期的初次超聲檢查及孕晚期的重復超聲檢查。多次超聲檢查可使先心病在產前的檢出率達到最大。

選擇最佳超聲檢查時間對檢出胎兒心臟畸形，避免漏診、誤診具有重要的臨床價值。超聲顯示胎心四腔結構以及主、肺動脈交叉關系需在孕10 周以后，但由于心臟結構的復雜性和先心病種類的多樣性，加之胎兒運動多變的體位、快速的胎心率、有限的透聲窗及胎兒特殊的血液動力學等原因，使先心病成為最難診斷的胎兒畸形。孕20 周前因胎兒較小，心臟結構顯示欠清晰，易漏診，妊娠晚期因胎位相對固定，胎兒骨骼遮擋影響心臟顯像，故胎兒心臟超聲檢查最佳時間應在孕20 ～26 周。此時胎兒心臟發(fā)育已趨向完善，離探頭又近，骨影遮擋又少，且胎兒活動度較大，胎位尚未固定而易調整，心臟圖像顯示清晰，能有效提高胎兒心臟畸形篩查準確率。

利用多普勒彩色超聲技術可早期診斷胎兒心臟發(fā)育畸形，尤其對嚴重胎兒心臟畸形的診斷具有重要的臨床應用價值，以及時采取醫(yī)學干預措施，降低先心病胎兒出生。翁萍等［77］對產前檢查的3 265 例孕婦進行回顧性分析，顯示彩色多普勒超聲技術對胎兒心臟畸形確診率為82% ，胎兒缺陷的超聲診斷與產后臨床符合率為100%。

二維超聲是檢測先心病最常用、最簡便的診斷方法，但實時三維超聲心動圖能夠實時顯示心臟與大血管各結構的形態(tài)、管徑、方位、走行、空間關系及運動狀況，為臨床先心病提供了非常重要及準確的診斷依據。Liang 等［78］應用RT-3DE 結合van praagh 節(jié)段分析法來判斷心室位置、心室與大動脈連接關系后認為，該技術為診斷復雜型先心病提供了更全面的信息，是一種更準確的方法。Simpson等［79，80］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期利用超聲測量胎兒頸項透明層(NTT)厚度對先心病有一定診斷價值，但該項檢查目前應用存在局限性，在44%至86%的先心患兒中，NTT 值正常［81］。

2.2.2 遺傳學檢測 盡管胎兒超聲檢查的廣泛應用可以獲得相應的胎兒產前影像學資料，但這不是確診的標準。進一步進行遺傳學檢測及遺傳咨詢是必需的。①染色體核型分析:通常采用羊水中的細胞、絨毛膜細胞進行染色體核型分析，可發(fā)現(xiàn)5%先心病患者有染色體異常。②FISH:對具有高危因素的孕婦，如果染色體核型分析未能發(fā)現(xiàn)異常，應該考慮進行FISH 檢測，可檢測到核型分析未能檢測到的染色體微缺失異常，可發(fā)現(xiàn)12%先心病患者有染色體異常［69］。③DNA 突變檢測:通常采用PCR 及測序技術。

2.2.3 母體血清生化標志篩查 研究表明，在對先心病尤其是與染色體異常相關的先心病的產前診斷上，血清學檢測比超聲檢查及遺傳學檢測更容易普及，具有自身的優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，3 種生化指標(AFP、血清游離絨毛膜促性腺激素和游離雌激素)聯(lián)合應用可使唐氏綜合征的檢出率＞75%。唐氏綜合征AFP 和游離雌激素值均降低，而血清游離絨毛膜促性腺激素明顯升高，篩查陽性者應進行產前胎兒染色體核型分析。Jelliffe-Pawlowski 等［82］檢測孕婦3 ～個月的血清AFP、hCG 及uE3 水平，發(fā)現(xiàn)后代發(fā)生先心病組的孕婦與未發(fā)生先心病組孕婦相比，AFP 水平異常升高，hCG 及uE3 水平則降低。以上研究結果提示母親血清AFP、hCG 及uE3 水平可作為預測先心病的生物學標記，也提示先心病的發(fā)生與這3 種生物學標記的異常血清水平存在病理生理學上的聯(lián)系。

有研究表明，母親血清Hcy、蛋氨酸水平及GSH/GSSG比值可作為預測先心病的生物學標記。母親高血清Hcy水平(OR =1. 47，95% CI:1. 22 ～1. 77)、低蛋氨酸水平(OR= 0. 89，95% CI:0. 83 ～0. 96)或GSH/GSSG 降低(OR=0.94，95%CI:0.91 ～0.97)是后代發(fā)生先心病的危險因素［83］。單獨應用以上3 種產前診斷方法并不足以明確先心病的診斷，應該根據具體情況選擇合適的產前診斷方法，以提高診斷敏感度及特異度。

2.3 三級預防 加強新生兒保健，規(guī)范新生兒體檢，早期診斷，對先心病患兒及早進行手術治療。大多數先心病(如房間隔缺損、室間隔缺損和動脈導管未閉)持續(xù)時間過長，即使不會短期內因心臟衰竭而死亡，也會造成肺血管的損害致肺動脈高壓。因此，強調先心病的早期診斷、早期治療。產前診斷可早期發(fā)現(xiàn)胎兒心臟缺陷，有利于治療時機及策略的選擇。早期介入或手術治療對改善先心病患兒的預后至關重要。Bonnet 等［84］研究證實，與出生后才確診的患兒相比，產前即確診為大動脈轉位或左心發(fā)育不良的患兒，其圍生期病死率下降，術后恢復情況改善，也降低了術后病死率及并發(fā)癥發(fā)生率。

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