黃佳, 白婕，趙志剛*

1. 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050；2. 首都醫(yī)科大學化學生物學與藥學院，北京 100069

神經(jīng)外科使用抗菌藥主要是為了預防腦外科手術(shù)后感染。由于血腦屏障的存在，因此要有效預防顱內(nèi)感染，選用抗菌藥時除考慮抗菌藥物的抗菌譜和病原菌對藥物的敏感度之外，藥物能否良好的通過血腦屏障達到病原菌的最小抑菌濃度(MIC)成為選擇抗菌藥物的關(guān)鍵因素，因此本文就抗菌藥物透過血腦屏障的情況做一概述。以期為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染合理選用抗菌藥物提供參考。

1 影響藥物通過血腦屏障的因素

影響藥物通過血腦屏障的因素有多種：(1)藥物的脂溶性：在正常生理條件下(pH7.4左右)，抗菌藥物的脂/水分配系數(shù)在1左右時，一般可以穩(wěn)定的通過血腦屏障。(2)分子量的大小：對于分子量比較小、化學結(jié)構(gòu)比較簡單的藥物，如喹諾酮類和利福平，其血腦屏障通透率一般較高。而像萬古霉素類的抗菌藥，由于其分子量較大、結(jié)構(gòu)較復雜一般不易通過血腦屏障。(3)電離程度：血漿的pH值一般在7.35～7.45之間，在血液中高度電離的藥物，如弱酸性的β-內(nèi)酰胺類，在血液中成離子狀態(tài)，使其不易通過血腦屏障。(4)血漿蛋白結(jié)合率：游離的藥物易通過血腦屏障，當藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合后不易通過血腦屏障。(5)腦脊液的pH值：在腦膜出現(xiàn)炎癥時，乳酸的積聚可以使腦脊液pH下降，使血漿和腦脊液的pH梯度增加，從而使血腦屏障對電離度較高物質(zhì)的通透率增加。(6)腦脊液中蛋白質(zhì)的濃度：當腦膜發(fā)生炎癥時，腦脊液中蛋白質(zhì)的含量會增加。而腦脊液中蛋白質(zhì)濃度的升高會導致其中游離藥物濃度的下降，從而抑制了抗菌藥的作用。(7)主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：血腦屏障上存在著一些主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，這些轉(zhuǎn)運系統(tǒng)雖然轉(zhuǎn)運能力比較低，但可以幫助青霉素類和頭孢菌素類等藥物通過血腦屏障。(8)其他：藥物的相互作用也會影響血腦屏障通透率[1-3]。

2 引起腦部感染常見的病原菌

最常見的引起腦部感染的細菌有：肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、腦膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides) 以及流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)。其它的病原菌，如單核細胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、無乳鏈球菌 (Streptococcus agalactiae)、大腸埃希菌(Escherichia coli)以及其他腸桿菌(Enterobacteriaceae)、綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)等[3]。

3 各類抗菌藥物通過血腦屏障通透率

3.1 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物

3.1.1 青霉素類 青霉素類藥物是水溶性藥物，但其在腦膜炎時可以顯現(xiàn)出良好的血腦屏障通透率，而且，其對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌以及肺炎鏈球菌引起的腦膜炎一直有很好的療效。但近些年，這類藥物出現(xiàn)了明顯的耐藥現(xiàn)象。據(jù)文獻報導，兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染多由流感嗜血桿菌引起。但由于其某些血清型可以產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對青霉素類的敏感性迅速下降，所以在臨床上常將青霉素類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合用以增強療效[4]。以哌拉西林和三唑巴坦為例，根據(jù)Leleu G等人的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)三唑巴坦可以增加哌拉西林的血腦屏障通透率。單用哌拉西林和三唑巴坦的血腦屏障通透率分別為(6.7±3.9)%和(36.3±31.9)%，而且哌拉西林和三唑巴坦以不同比例聯(lián)用時，隨著三唑巴坦?jié)舛鹊脑黾舆呃髁盅X屏障通透率增加的幅度也有所上升[2]。

3.1.2 頭孢菌素類 頭孢菌素類藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中也較為常用，但對于第一、二代頭孢菌素類藥物來講，血腦屏障通透率普遍較低。據(jù)文獻報道[5]，頭孢噻吩的血腦屏障通透率只有1%，頭孢孟多的動物試驗也顯示其血腦屏障通透率僅為5.6%。在第二代頭孢菌素類藥物中，只有頭孢呋辛的血腦屏障通透率較為理想，在6.4%～10%之間，與氨芐西林相似。第三、四代頭孢類菌素藥物均表現(xiàn)出較高的血腦屏障通透率，如頭孢曲松在5%～15%左右[6]，頭孢吡肟也可達10%～15%[7]。但在第三代頭孢類菌素藥物中，頭孢哌酮只表現(xiàn)出1.72%～2.83%的血腦屏障通透率，這可能與其高蛋白結(jié)合率(86.8%)的性質(zhì)有關(guān)[8]。在其他頭孢菌素類藥物中，拉氧頭孢具有較好的血腦屏障通透率，根據(jù)Lietman PS等人的研究結(jié)果，拉氧頭孢的血腦屏障通透率為11%～50%(平均值為30%)。Lietman PS還在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，腦膜炎癥可以使拉氧頭孢的血腦屏障通透率由1.4%提高至23%[9]。

3.1.3 碳青霉烯類 碳青霉烯類抗菌藥物對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性，而且抗菌活性強、抗菌譜廣，尤其對常見引起腦膜炎的病原菌(腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌)有明顯效果，從而廣泛用于由細菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。另外，碳青霉烯類抗菌藥物對于治療由厭氧菌以及單核細胞增生利斯特氏菌比頭孢菌素類具有更好的療效[10]。碳青霉烯類抗菌藥物，如美羅培南和亞胺培南的血腦屏障通透率與青霉素類抗菌藥物相似。據(jù)文獻報導，在無腦膜炎癥時，美羅培南的血腦屏障通透率在為1.9%～8.9%，亞胺培南在7.3%左右。當發(fā)生腦膜炎癥時，兩種藥物的血腦屏障通透率均可增加，其中亞胺培南的血腦屏障通透率可以增大2～3倍[10]。但是，亞胺培南存在著引發(fā)抽搐的風險，其發(fā)生率可達33%，這使得亞胺培南在神經(jīng)外科的應用受到限制[3]。

3.1.4 單環(huán)β-內(nèi)酰胺 據(jù)文獻報導，氨曲南在腦脊液中的濃度可以達到除鮑曼不動桿菌以外的大多數(shù)革蘭氏陰性菌的最小抑菌濃度。且當腦膜發(fā)生炎癥時，氨曲南也具有良好的血腦屏障通透率。根據(jù)Modai的研究，在患者治療的2d～4d、11d～20d分別采集樣品，測得的氨曲南的血腦屏障通透率分別為14.2%～18.4%和5.3%～22.9%[11]。另外，氨曲南對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶也較穩(wěn)定，可用于治療有產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的病原菌引起的腦膜炎。

3.2 糖肽類 萬古霉素本身是一種分子量高(1449Da)且具有強親水性的抗菌藥物，再加上血腦屏障內(nèi)不存在能夠轉(zhuǎn)運萬古霉素的主動轉(zhuǎn)運體系，使萬古霉素通過血腦屏障的能力較低。但當腦膜發(fā)炎時，萬古霉素的血腦屏障通透率可明顯提高。據(jù)文獻報導，伴有腦膜炎患者的萬古霉素血腦屏障通透率為(48±22)%，而無腦膜炎時僅為(18±5)%[12]。當萬古霉素與糖皮質(zhì)類激素藥物(如地塞米松)合用時，由于糖皮質(zhì)激素類藥物可以抑制多數(shù)炎性介質(zhì)的合成，所以有可能減小萬古霉素的血腦屏障通透率。但有文獻表明，應用高劑量的萬古霉素可以使地塞米松對其血腦屏障通透率的影響減小，從而達到治療效果[3]。另一種糖肽類抗菌藥替考拉寧的血腦屏障通透率也受到糖皮質(zhì)類激素藥物的影響。有動物實驗表明，當替考拉寧與地塞米松合用時，替考拉寧的血腦屏障通透率由2.31%減小至0.71%，但其殺菌效果沒有改變，而使用萬古霉素和奧利萬星(新型糖肽類)進行相同實驗時治療卻失敗。臨床對于同時使用地塞米松時替考拉寧的效果非常感興趣，該研究者認為，如果其它實驗能夠證實該研究的結(jié)果，可進行應用替考拉寧代替萬古霉素作為經(jīng)驗治療腦膜炎的臨床試驗以驗證其治療效果[13]。

3.3 氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物 氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物都表現(xiàn)出較低的血腦屏障通透率。雖然兩類藥物中也有血腦屏障通透率較高的藥物，但其在神經(jīng)外科中并不常用。根據(jù)Calin V. Maniu對克拉霉素通過血腦屏障的研究顯示，在腦膜炎癥存在時，克拉霉素具有良好的血腦屏障通透率(15～18%)，而且其腦脊液濃度是克拉霉素MIC的15～17倍，但其治療效果卻不理想。Calin V. Maniu認為這可能是由于在腦膜炎癥發(fā)生時，腦脊液的pH值顯著下降。而當腦脊液的酸性增強，可能不僅增加了克拉霉素的血腦屏障通透率，同時也使其最小殺菌濃度(MBC)有所上升[14]。也有文獻報導，由于腦內(nèi)感染時，腦脊液的pH值下降，使得氨基糖苷類抗菌藥物此時的MIC高于pH為7.4時的MIC，而增大氨基糖苷類藥物可出現(xiàn)明顯的腎毒性，這使得氨基糖苷類抗菌藥在神經(jīng)外科中應用大大減少[1]。

3.4 磺胺類抗菌藥物、利福平以及氯霉素 磺胺類抗菌藥物、利福平以及氯霉素均為脂溶性抗菌藥，因此具有較好的血腦屏障通透率。據(jù)文獻報導，甲氧芐啶和磺胺甲噁唑的血腦屏障通透率分別為18%和12%(無腦膜炎癥)，而且磺胺類藥物進入血腦屏障的速率也比較快[15]；利福平血腦屏障通透率在13%～42%(22%)左右[16]；而氯霉素的血腦屏障通透率可達50%之高[17]。但這些藥物在臨床上并不常用，其主要原因在于細菌耐藥性的產(chǎn)生。據(jù)文獻報道，早在上個世紀60年代就發(fā)現(xiàn)了腦膜炎奈瑟菌對磺胺類藥物具有極高的耐藥性，現(xiàn)在臨床上有16%～23%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是由腦膜炎奈瑟菌引起的，而其對復方新諾明的耐藥性可達86%[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在使用利福平治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，可以引起腦膜炎球菌屬和葡萄球菌屬等發(fā)生基因突變，繼而產(chǎn)生耐藥性[18]。

3.5 喹諾酮類抗菌藥 由于具有較高的親脂性，多數(shù)喹諾酮類抗菌藥表現(xiàn)出較好的血腦屏障通透率，如環(huán)丙沙星為21.3%～31.5%[19]，左氧氟沙星甚至可達47%[20]。但是，喹諾酮類抗菌藥存在著明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應且發(fā)生率可達0.9%～4.7%左右，其中有0.5%的不良反應較為嚴重。喹諾酮類藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應包括頭痛、頭暈、焦慮、失眠等，嚴重者可導致抽搐甚至精神病。據(jù)文獻報道，喹諾酮類藥物的致癲癇作用與其與GABA受體結(jié)合的程度有關(guān)。相較于曲伐沙星(4%～11%)、格雷沙星(5%)和司帕沙星(4.2%)較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應率而言，環(huán)丙沙星(1.1%)和氧氟沙星(0.2%～1.1%)較為安全，可能由于兩者對GABA引發(fā)電流的抑制作用較弱[21]。所以，喹諾酮類藥物明顯的神經(jīng)毒性大大限制了其在神經(jīng)外科中的應用。

4 各類抗菌藥物血腦屏障通透率小結(jié)

各類抗菌藥物血腦屏障通透率見表1。

5 小結(jié)

多數(shù)藥物在腦脊液中的濃度明顯低于血清中的濃度。根據(jù)血腦屏障對不同藥物的通透性不同，可以將抗菌藥物大致分為以下三類：第一類，無論腦膜是否有炎癥均易透過血腦屏障，這一類藥一般均具有較高的脂溶性，如磺胺類、氯霉素、硝咪

唑類、喹諾酮類以及異煙肼等，代表抗菌藥如磺胺類、氯霉素、硝咪唑類以及異煙肼等。第二類，腦膜炎癥時，藥物血腦屏障通透性明顯增加并產(chǎn)生明顯的抗菌效果，這一類抗菌藥的種類較多，如青霉素類、頭孢呋辛、第三、四代頭孢菌素類，單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類以及糖肽類抗菌藥物等。第三類，即使腦膜發(fā)生炎癥時，藥物仍不易透過血腦屏障或不能達到理想的治療效果，如第一、二代頭孢菌素類(除頭孢呋辛)、林可霉素、克林霉素、多數(shù)氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。

表1 各類抗菌藥物的血腦屏障通透率Tab 1 CSF-to-Serum Concentration Ratios of Different Antimicrobials

雖然第一類如磺胺類、氯霉素、異煙肼以及喹諾酮類具有良好的血腦屏障通透率，但由于耐藥性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應等原因在神經(jīng)外科中并不常用。而第二類藥物雖然血腦屏障通透率不如第一類，但因為也能產(chǎn)生明顯的抗菌效果而且具有較高的安全性而廣泛用于臨床。這與文獻中報導的β-內(nèi)酰胺及酶抑制劑、第三代頭孢菌素和萬古霉素在神經(jīng)外科使用頻率較高的結(jié)果相似[22]。但是目前臨床上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染十分復雜，因此除了考慮抗菌藥自身特點之外，醫(yī)師還應根據(jù)感染的類型和病原學檢查結(jié)果，并結(jié)合患者個體情況進行個體化用藥以獲取理想的療效。

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