張艷 林丹玫

（福建省婦幼保健院婦產(chǎn)科，福建福州 350001）

子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕治療的研究進(jìn)展

張艷 林丹玫

（福建省婦幼保健院婦產(chǎn)科，福建福州 350001）

1 概 述

子宮內(nèi)膜異位癥是指有功能的子宮內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)組織出現(xiàn)在子宮腔以外的位置，引起腹膜或內(nèi)臟的病變、粘連、纖維化、慢性炎性反應(yīng)而改變盆腔的解剖結(jié)構(gòu)。其臨床表現(xiàn)有:痛經(jīng)、性交困難、排便困難、慢性盆腔炎癥和不孕等，也可以沒(méi)有任何臨床癥狀。育齡期的婦女子宮內(nèi)膜異位癥的患病率為6%～10%，而在有疼痛、不孕或者兩者兼有的患者中，其患病率高達(dá)35%～50%［1］。

已證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥與不孕關(guān)系密切。正常夫婦每月的生殖力在0.15～0.20之間，而子宮內(nèi)膜異位癥患者每月的生殖力僅為0.02～0.10［2］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［3］發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者3年的受孕概率僅為36%，遠(yuǎn)低于不明原因不孕患者的55%?？姑缋帐瞎芗に卦谳p度子宮內(nèi)膜異位癥患者中為（1.26±0.70）ng/m L；而其在僅有輸卵管因素不孕的患者中為（2.02±0.72）ng/m L，兩組比較P＜0.05［4］。

子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致不孕的發(fā)生機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥在多種機(jī)制協(xié)同下導(dǎo)致不孕:（1）盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變和輸卵管結(jié)構(gòu)或功能異常，干擾配子或胚胎的運(yùn)輸［5］；（2）子宮異常收縮，影響精子運(yùn)輸和胚胎著床［6］；（3）卵巢內(nèi)膜異位囊腫可損害卵巢內(nèi)血管分布，降低卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)，降低卵巢儲(chǔ)備［7］；（4）子宮內(nèi)膜異位癥可能通過(guò)廣泛的目前未知的分泌通路，干擾卵巢反應(yīng)，使卵子質(zhì)量、卵子受精、胚胎質(zhì)量和胚胎著床受到影響［8］。也有國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥疼痛所致性生活頻率下降及性生活方式改變也可能引起女性受孕率降低。

2 子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的治療

子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕需要制定終生個(gè)體化的治療方案。每個(gè)患者治療方案的選擇取決于癥狀、年齡、病變嚴(yán)重程度和生育要求。目前對(duì)該病的治療手段主要包括藥物、手術(shù)、輔助生殖以及各種聯(lián)合治療。

2.1 期待治療

子宮內(nèi)膜異位癥自然妊娠成功與否與病變程度有關(guān)。在沒(méi)有嚴(yán)重解剖異常的情況下，輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者是有妊娠機(jī)會(huì)的，重度子宮內(nèi)膜異位癥患者的自然妊娠率幾乎為零。但隨著疾病程度的加重，年齡的增加，不育年限的延長(zhǎng)，妊娠率可隨之下降。因此，對(duì)輕度子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者，如果經(jīng)短期觀察仍未妊娠，則應(yīng)采取治療措施。

2.2 藥物治療

藥物治療的目的是創(chuàng)造體內(nèi)低雌激素環(huán)境，以控制疾病。這種方法對(duì)機(jī)體破壞性較小。目前所有用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物都是通過(guò)抑制卵巢的功能，例如口服避孕藥和左訣諾孕酮引起內(nèi)膜組織萎縮；芳香化酶抑制劑抑制雌激素合成；雄激素抑制甾體激素；促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH－a）下調(diào)垂體－卵巢軸及雌激素等。這些藥物能有效地減輕疼痛［9］，而且能降低術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［10］。然而并沒(méi)有證據(jù)表明這些藥物能提高生殖力。一項(xiàng)綜合了23個(gè)臨床試驗(yàn)、樣本量超過(guò)3000的Cochrane系統(tǒng)綜述［11］表明:服用口服避孕藥、孕激素或達(dá)那唑并不能對(duì)低生育能力的子宮內(nèi)膜異位癥患者的受孕率產(chǎn)生有益的影響。因此，這些藥物并不被推薦單獨(dú)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的不孕，因?yàn)樗锌赡軙?huì)耽誤不孕的治療。

2.3 手術(shù)治療

對(duì)有手術(shù)指征的年輕、有生育要求的患者，宜進(jìn)行保守性手術(shù)治療，這是基于要盡量清除病灶，重建盆腔的正常解剖結(jié)構(gòu)，恢復(fù)盆腔環(huán)境，緩解或消除自覺(jué)癥狀，改善生育環(huán)境。盡管手術(shù)治療在緩解子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)癥狀方面的好處毋庸置疑，但其在治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕方面的效果仍存在爭(zhēng)議。

現(xiàn)有的研究大多是針對(duì)輕中度患者，對(duì)于中重度患者目前仍缺乏隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)來(lái)支持手術(shù)治療的效果。加拿大子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組［12］將341名輕中度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的患者隨機(jī)分為單純內(nèi)鏡檢查組和通過(guò)內(nèi)鏡行消融或切除手術(shù)2個(gè)對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組36周的累積受孕率高于對(duì)照組（30.7%比17.7%，P＝0.006），說(shuō)明手術(shù)治療能提高生育力。然而，另一項(xiàng)隨訪超過(guò)1年的隨機(jī)對(duì)照研究顯示治療組與對(duì)照組的嬰兒安全產(chǎn)出率并沒(méi)有區(qū)別［19.6%比22.2%，比值比（odds ratio，OR）為10.75，95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）為0.30%～1.85%］［13］。將這些文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析時(shí)，可以得出治療組仍是受益的（OR＝1.66，95%CI＝ 1.09～2.51）［14］。

雖然有證據(jù)顯示手術(shù)治療能在一定程度上改善輕中度子宮內(nèi)膜異位癥患者的生育力，但它并不是改善生育力的最好方法。在每12名經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡確診的Ⅰ期或Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥患者中，消融或切除手術(shù)1年后僅能使1名患者成功受孕。必須注意的是，需要治療的是那些有癥狀的子宮內(nèi)膜異位癥患者；在沒(méi)有癥狀和體征的低生育力女性中通過(guò)內(nèi)鏡診斷為子宮內(nèi)膜異位癥的概率是很低的?？紤]到拒絕行內(nèi)鏡檢查的婦女的數(shù)量，要增加1名患者成功受孕所需治療的病例數(shù)將更高。根據(jù)保守估計(jì)，在所有不孕患者中有將近30%的子宮內(nèi)膜異位癥患者，那么要增加1名患者成功受孕所需治療的病例數(shù)將是40例左右。如果子宮內(nèi)膜異位癥的患病率更低的話，那這個(gè)數(shù)值將更高［12］。

關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕手術(shù)治療的另一個(gè)很大爭(zhēng)議是盡管有很多研究探索切除、消融等手術(shù)后的受孕率，但大多數(shù)研究是小樣本、沒(méi)有對(duì)照，而且缺乏研究人群的嬰兒安全出生率。一項(xiàng)含2個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥分別行腹腔鏡下囊腫摘除術(shù)和消融術(shù)的效果進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)摘除術(shù)組的術(shù)后受孕率高于消融術(shù)組，分別為61.0%和23.4%（OR＝5.21，95%CI:2.04～13.29）。當(dāng)聯(lián)合促排卵和宮內(nèi)受孕治療時(shí)獲益更多［15］。需要指出的是，這些文獻(xiàn)的病例入選標(biāo)準(zhǔn)是有疼痛癥狀以及囊腫直徑大于3 cm。

2.4 輔助生殖技術(shù) （assisted reproductive technologies，ART）及相關(guān)聯(lián)合治療

目前治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的有效治療手段是輔助生殖技術(shù)，該技術(shù)特別適用以下情況:輸卵管功能損害、男性精子障礙和（或）其他治療方法失敗者［16］。常用的方法有宮內(nèi)人工受精和體外受精等。美國(guó)2009年有超過(guò)5600對(duì)母親患有子宮內(nèi)膜異位癥的夫婦接受體外受精，最終超過(guò)1400例嬰兒安全產(chǎn)出［17］。然而，對(duì)于ART仍然有許多方面需要進(jìn)一步研究，比如胚胎培養(yǎng)環(huán)境等。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［18］對(duì)外科診斷的子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行了60個(gè)月的觀察發(fā)現(xiàn)，行ART前事先服用3個(gè)月的促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）能夠提高受孕率。一項(xiàng)包含3個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)、165名患者的薈萃分析證實(shí)了ART前3～6個(gè)月進(jìn)行Gn RH治療的益處［19］，其原理可能是Gn RH能夠修復(fù)子宮內(nèi)膜，并提高其接受精子的能力。但目前沒(méi)有研究表明最適宜的治療時(shí)間為多久以及其他抑制卵巢的藥物（如口服避孕藥）是否同樣有效。

關(guān)于手術(shù)對(duì)于ART結(jié)局影響的研究結(jié)果各異。有研究［20］對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)的利弊進(jìn)行分析，得出手術(shù)在以下情況時(shí)才能獲益:既往沒(méi)有對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)行干預(yù)；有完整的卵巢儲(chǔ)備；患者有疼痛癥狀、單側(cè)患病、有惡性傾向以及囊腫增長(zhǎng)迅速。但＞4 cm的囊腫可能會(huì)造成采卵困難，因可能刺破囊腫而致其破裂、感染及卵泡液污染，故需手術(shù)治療。輸卵管積水能降低ART的成功率［20］，因而此時(shí)切除輸卵管顯得十分必要。

2.5 未來(lái)研究方向 目前關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的基因組學(xué)有不少研究。一項(xiàng)研究通過(guò)比較手術(shù)確診的3194子宮內(nèi)膜異位癥患者與7060例對(duì)照者的基因組學(xué)［21］，發(fā)現(xiàn)在7p15.2染色體上的rs12700667基因片段與中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者之間存在關(guān)聯(lián)（OR＝2.38，95%CI:1.24～1.53）［21］。這組單核苷酸多態(tài)性位于基因同源異形盒A10（homeo box A10，HOXA10）的上游區(qū)域，已經(jīng)被證實(shí)與子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕病因中的著床因素有關(guān)［17］。HOXA10基因的甲基化以及孕激素β受體、鈣粘蛋白E、雌激素β受體和類固醇生成因子1基因的低甲基化等都被認(rèn)為與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。也有一些焦點(diǎn)集中于尋找能夠被用于診斷或提示治療有效的生物標(biāo)記，但目前尚無(wú)可靠的生物標(biāo)記能提示哪些患者更有可能不孕。通過(guò)改變相關(guān)的分子通路可能提供新的治療手段。研究［22］表明應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療疼痛是有益的；應(yīng)用這些方法聯(lián)合治療不孕可能有一定效果，但需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

3 總 結(jié)

由于子宮內(nèi)膜異位癥的存在，治療不孕變得更加復(fù)雜。治療子宮內(nèi)膜異位癥患者的時(shí)候應(yīng)該及早認(rèn)識(shí)到其可能合并不孕，準(zhǔn)確適當(dāng)?shù)貞?yīng)用ART。對(duì)于已經(jīng)懷孕失敗的患者，需對(duì)其原發(fā)不孕的病因進(jìn)行檢查，包括子宮輸卵管造影卵巢儲(chǔ)備評(píng)價(jià)以及配偶的精液分析。

對(duì)于想懷孕的患者僅靠藥物治療是不妥當(dāng)?shù)?，因?yàn)橛锌赡艿⒄`治療。對(duì)于有癥狀或生殖道解剖異常的子宮內(nèi)膜異位癥患者，手術(shù)治療是可選的。子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者最終的治療選擇取決于多種因素，包括年齡、基礎(chǔ)疾病、不孕年限以及渴望受孕的程度。圖1為不孕治療的流程圖。

圖1 子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的治療流程圖

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Advance in the Treatment of Endometriosis－Associated Infertility

ZHANG Yan LIN Danmei Depart－

ment of Gynaecology and Obstetrics，Maternal and Child Hospital of Fujian Province，F(xiàn)uzhou 350001，China

R711.71

A

林丹玫，E－mail:danmeilin1964＠yahoo.com