李太生 弓孟春 范思遠

2011年，在歐美遭遇經(jīng)濟危機的條件下，各國的HIV/AIDS臨床研究都受到了一定的影響［1］。盡管如此，HIV/AIDS臨床研究還是取得了諸多重大的進展，整個HIV/AIDS研究領域的重點重新回歸到臨床。一方面，對抗反轉錄病毒藥物的重要性有了更新的更為深刻的認識，并建立起臨床治療與控制HIV新發(fā)感染之間的橋梁。另一方面，得益于HIV/AIDS臨床研究的長足發(fā)展，HIV感染者的壽命逐漸延長，這一群體與老齡化相關的疾病也得到越來越多的認識和關注。

一、啟動HAART的時機

在無癥狀HIV－1感染者中啟動HAART的時機問題是2010年以來的研究熱點，2011年有更多的研究證據(jù)支持早期啟動HAART?！癏it early，hit hard”的策略再次成為共識。WHO、美國DHHS、歐洲以及國際AIDS協(xié)會相繼修改對無癥狀HIV－1感染的診療指南，大幅提高了啟動HAART時的CD4+T細胞計數(shù)水平［2］。新的研究證據(jù)表明，啟動HAART時基線CD4+T細胞計數(shù)越低，經(jīng)過充分HAART治療后能夠恢復到正常CD4+T細胞計數(shù)的可能性也越低。而在較高的CD4+T細胞計數(shù)水平啟動HAART，患者免疫功能獲得重建的可能性越大。另一方面，早期治療也可以降低病毒儲存庫的容量。Cellerai等［3］對早期且長期治療者和長期無進展者(LTNP)進行比較，二者外周血病毒復制與病毒儲存庫相似，二者的HIV－1特異性CD8+T細胞水平相當，提示早期且長期治療可能模擬長期無進展者的免疫－病毒學特征，進一步支持目前強調(diào)的早期啟動治療的觀點。

HPTN 052研究將1763對一方存在HIV－1感染的性伴侶隨機分為早期治療組(CD4+T細胞計數(shù)＜550/mm3啟動治療)和延遲治療組(＜350/mm3)［4］。早期治療組受試者發(fā)生終點事件(發(fā)生肺結核、嚴重細菌感染、WHO4期事件或死亡)的風險較延遲治療組患者下降42%(HR=0.58，P＜0.01)。發(fā)現(xiàn)早期治療顯著降低感染者將HIV－1傳播給性伴侶的風險(新發(fā)感染率下降96%)。該研究為以550/mm3為治療閾值的策略提供了有力的證據(jù)。目前受到推崇的“testand treat”(陽性即啟動治療)的策略是否能夠使HIV感染者獲益，這一問題還有待于START (strategic timing of antiretroviral treatment)研究的結果來證實。這項由明尼蘇達州大學主導的研究計劃入組4000例HIV感染者，入組后分為立即治療(不論CD4+T細胞計數(shù)如何)和延遲治療(等CD4+T細胞＜350/mm3才開始治療)，預計在2015年3月完成［5］。

二、非AIDS相關性疾病的研究進展

1.腎臟疾病:在長期抗病毒治療的病人中腎臟疾病受到越來越大越多的關注。北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科及腎內(nèi)科在2011年對我國HIV感染者中慢性腎臟病的流行病學特征進行了研究。在我國接受治療的HIV感染者中，慢性腎臟病的患病率為16%［6］。同時，在國內(nèi)開始推進對HIV感染者腎臟健康的關注［7］。Yanagisawa等［8］在日本進行的研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者中CKD的患病率為15.4%(eGFR＜60ml/min者9.7%)。多因素分析顯示，膽周醇水平與血清肌酐水平升高相關，而與白蛋白尿相關的因素包括糖尿病、高血壓、合并感染HCV。CD4+T細胞計數(shù)與腎功能障礙有關。對于病因不明的合并腎臟病的HIV感染者，推薦進行腎組織活檢以明確診斷并對腎臟病變的嚴重性進行評估［9］。需要行腎穿的一種特殊情況是出現(xiàn)腎功能減退而CD4+T細胞計數(shù)＞350/mm3的未接受ART的HIV感染者。如果通過腎穿明確是HIVAN，則應該啟動cART，無論CD4+T細胞計數(shù)水平如何。目前的證據(jù)表明，HIV感染不是進行腎移植的禁忌，在處于ESRD的HIV感染者中實施腎移植是可行的治療方案。

2.心血管疾病:HIV感染本身可導致心血管疾病風險的升高。未經(jīng)治療的HIV感染者中，全身炎癥指標升高，機體處于高凝狀態(tài)，血管內(nèi)皮功能受損。慢性的T細胞激活也會對血管造成負面影響。而抗反轉錄病毒藥物的使用會導致血脂異常、胰島素抵抗等，使得ART的患者也存在CVD風險的升高。通過對危險因素的篩查和有效干預，可改善HIV感染者在心血管疾病方面的預后［10，11］。而對于HIV感染者發(fā)生急性冠脈綜合征的臨床特點的研究也提示需要開始積累處理這一特殊人群的CVD的經(jīng)驗［12］。對無明顯CVD的患者進行超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)的明顯高于同齡普通人群的心臟結構及功能異常，該研究提示在HIV患者的臨床診治中，需要全面評價各個臟器的功能，盡早發(fā)現(xiàn)相關的異常并加以干預，從而進一步改善患者的預后［13］。

3.骨代謝疾病:Young等以國家醫(yī)院門診醫(yī)療調(diào)查(NHAMCS－OPD)的數(shù)據(jù)作為參考，對HIV門診研究(HOPS)中5826名患者的數(shù)據(jù)進行標準化，發(fā)現(xiàn)其中24～54歲的患者骨折發(fā)生率較普通人群更高(P＜0.01);此外，發(fā)現(xiàn)高齡、物質(zhì)濫用、CD4+T細胞計數(shù)、丙型肝炎病毒感染和糖尿病等也與骨折發(fā)生有關［6］。北京協(xié)和醫(yī)院艾滋病診療中心與放射科合作，評估我國HIV感染者中骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況，證實感染人群較對照人群的骨礦物密度明顯減低［14］。以上數(shù)據(jù)均提示臨床醫(yī)生應該常規(guī)評估HIV感染者的骨折風險，特別是對有上述骨折危險因素的感染者。

4.神經(jīng)精神疾病:Ronald等發(fā)現(xiàn)，很多HIV感染者即使通過ART使CD4+T細胞計數(shù)得以恢復，其HIV相關神經(jīng)認知功能障礙(HAND)仍持續(xù)存在。此外，與CD4+T細胞計數(shù)持續(xù)處于較高水平相比，CD4+T細胞出現(xiàn)明顯下降的感染者神經(jīng)認知功能受損(NPI)的發(fā)生率更高［7］。提示早期檢測、早期治療可通過防止CD4+T細胞明顯下降，使HIV感染者獲得神經(jīng)認知功能方面良好的預后。Ciccarelli等發(fā)現(xiàn)，無癥狀HIV－1感染者中仍然存在較高的HAND患病率，EFV使用與之相關［8］。提示進行常規(guī)神經(jīng)精神檢查有助于臨床醫(yī)生正確診斷和治療輕微的HAND。來自中國的研究則提示重性抑郁障礙在HIV感染人群中發(fā)病率更高，提示需要進行相關干預［9］。

5.非AIDS相關性惡性腫瘤:Shiels等分析了美國HIV感染人群中非AIDS相關惡性腫瘤的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與1991～1995年5年相比，2001～2005年期間非AIDS相關惡性腫瘤增加了近3倍(由3193例增加到10059例，P＜0.001);其中肛門區(qū)腫瘤、肝癌、前列腺癌、肺癌和霍奇金淋巴瘤等顯著增加［10］。有針對性的預防與治療措施對于預防非AIDS相關惡性腫瘤非常重要。Atashili等使用模型對低收入國家進行分析，發(fā)現(xiàn)即使僅進行一次宮頸癌篩查，也可顯著降低HIV患者中宮頸癌病死率［15］。Vanni等使用模型對中等收入國家進行分析，發(fā)現(xiàn)對于HIV感染女性，成本－效益比最佳的宮頸癌篩查策略是每年進行一次HPV DNA檢測和細胞學篩查［16］。

三、藥物治療成為預防新發(fā)感染的重要手段

1.暴露前預防:使用抗反轉錄病毒藥物對高?；颊哌M行暴露前預防的研究在2011年取得了一定的進展。2010年，CAPRISA研究及iPrEX研究分別驗證了TFV陰道凝膠用于女性預防HIV感染及口服TDF－FTC用于MSM人群預防HIV感染的有效性［17，18］。美國CDC已于2011年初將Truvada(口服TDF－FTC聯(lián)合制劑)列為MSM人群預防HIV－1感染的可選藥物［19］。FEM－PrEP研究在發(fā)生高危性行為的女性中予口服TDF－FTC。該研究在2011年因為初步數(shù)據(jù)顯示預防無效而被終止。導致 FEM－PrEP與iPrEX之間的結果迥然不同的原因目前不明，但研究指出藥物在直腸和陰道黏膜內(nèi)濃度的差異可能是主要原因［20］。總體前景非常樂觀。

2.治療即預防:HPTN 052研究［4］將1763對一方存在HIV－1感染的性伴侶隨機分為早期治療組(CD4+T細胞計數(shù)＜550/mm3啟動治療)和延遲治療組(＜350/mm3)。發(fā)現(xiàn)早期治療顯著降低感染者將HIV－1傳播給性伴侶的風險(新發(fā)感染率下降96%)。在疫苗研究遲遲無法取得突破，HIV新發(fā)感染無法得到有效控制的情勢下，為全球控制HIV傳播提供了全新的策略。大范圍地實施HIV篩查，盡早啟動ART，不僅可以改善感染者本人的臨床情況及預后，更有助于減少HIV的傳播，控制新發(fā)感染的發(fā)生［1］。

四、HIV感染的根治策略

1.強化治療:HAART可顯著降低血漿中HIV－ 1病毒載量，但長期行HAART的感染者腸道黏膜等處持續(xù)存在低水平的病毒復制。Chege等對24名經(jīng)ART獲得長期病毒抑制的感染者進行研究，發(fā)現(xiàn)raltegravir強化治療組(48周或 96周)和標準HAART組相比，血 HIV－1前病毒載量(P= 0.620)、CD4+T細胞計數(shù)(P=0.250)以及腸道HIV－1前病毒載量(P=0.740)并無顯著差異。Gandhi等對HIV－1 RNA＜50拷貝/毫升的感染者進行raltegravir強化治療，發(fā)現(xiàn)并未顯著改變殘余病毒載量(單拷貝檢測)。以2－LTR HIV－1環(huán)、總細胞內(nèi)HIV－1 DNA和T細胞活化標志等其他指標進行評估，也未發(fā)現(xiàn)存在raltegravir強化治療可抑制的持續(xù)性病毒復制，說明僅僅通過raltegravir強化治療并不能完全消除HIV感染。maraviroc是一種CCR5拮抗劑，Gutierrez等對行ART的慢性HIV感染者進行maraviroc強化治療(48周)。發(fā)現(xiàn)潛伏病毒儲存庫并未顯著減小(P=0.068)，其中4名感染者病毒效價平均降低1.82IUPM(每百萬細胞感染單位)，血漿殘余病毒載量無顯著變化;感染者在24周均可檢測到2LTR DNA環(huán)，48周后均檢測不到;CD4+或CD8+T細胞計數(shù)無顯著變化，HLA－DR+/ CD38+CD4+和CD8+T細胞顯著減少。提示maraviroc強化治療有減少記憶T細胞中潛伏性病毒儲存庫容量的傾向。

2.病毒儲存庫激活藥物:病毒儲存庫對于根治HIV感染具有至關重要的意義，北京協(xié)和醫(yī)院艾滋病診療中心在2011年首次在國際上證實了在經(jīng)過充分HAART(血漿中檢測不到病毒載量)的感染者的淚液中仍存在HIV－1的RNA，提示眼部是可能的病毒儲存庫之一。目前較為明確的病毒儲存庫是記憶CD4細胞，但也有研究表明多能造血干細胞可能是重要的病毒儲存庫，由造血干細胞分化出的各類細胞均可能攜帶病毒的DNA。動員儲存庫中的病毒并使用ART將受染細胞殺滅是許多研究的重點，也是可能根治HIV感染的手段之一。但由于之前研究使用的細胞模型存在一定的缺陷，基礎研究中證實的某些藥物在新的可靠性更高的模型中并未發(fā)揮出效力。目前比較有前景的藥物包括prostratin(NF－κB激動劑)、valproic acid，SAHA(HDAC抑制劑)等單用或聯(lián)合應用。

3.骨髓移植:目前對于HIV感染仍無明確有效的治愈方法。在向1例HIV感染者移植了CCR5突變的造血干細胞后，這些細胞遷移入骨髓、增殖并分化為成熟的髓系及淋巴系細胞。該患者目前已隨訪4年，未采用ART。Hutter等在對其外周血、腸道、肝臟及腦部等不同部位組織進行的檢測中，未發(fā)現(xiàn)病毒載量或原病毒DNA，并證實在全身及腸道黏膜免疫系統(tǒng)中，CD4+T細胞的成功重建，該患者無任何HIV現(xiàn)行感染的證據(jù)?；謴偷腃D4+T細胞中激活的記憶T細胞比例較高，而這部分細胞是HIV的優(yōu)先攻擊目標，因為其表面的CXCR4受體可能為某些病毒提供攻擊對象并產(chǎn)生感染。此外，在免疫重建的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)了供體細胞逐漸取代長期生存的宿主組織細胞，表明病毒儲存庫的容量逐漸減小?？傊撗芯棵鞔_證實患者的HIV感染已經(jīng)被治愈。這一病例為未來制定治愈HIV的策略提供了方向，也是使用攜帶有利基因進行造血干細胞移植使個體獲益的成功案例。該研究小組已經(jīng)在尋找更多的適于實施該技術的患者。

2011年的HIV/AIDS研究領域中，臨床研究的進展是最大的亮點，不僅為患者本人帶來福音，也為全面控制居高不下的HIV新發(fā)感染率提供了全新的策略。結合中國國情，我國感染人群的臨床研究資料也在為國際HIV/AIDS的臨床研究進展提供獨特的資源和視角。

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