尤俊斌，蘇鄭明綜述，陳瑋瑩審校

綜述

腸道病毒71型引起手足口病的發(fā)病機制

尤俊斌，蘇鄭明綜述，陳瑋瑩審校

手足口病(hand，foot and mouth disease，HFMD)是由腸道病毒引起的傳染病。其中腸道病毒71型(enterovirus 71，EV71)屬于人類腸道病毒。近30年來EV71感染在亞太地區(qū)每2～3年暴發(fā)1次。EV71是手足口病的主要病原體，其詳盡發(fā)病機制目前尚不清楚。文中綜述EV71感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起心肌炎和肺水腫的發(fā)病機制研究現(xiàn)狀。

手足口病;腸道病毒71型;發(fā)病機制

0 引 言

HFMD是由腸道病毒引起的傳染病，多發(fā)生于5歲以下兒童。其主要特征是發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹，重癥可引起無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹 (acute flaccid paralysis，AFP)［1］、急性肺水腫和心肌炎等［2］。引發(fā)手足口病的腸道病毒有20余種(型)。柯薩奇病毒A組的4、5、9、10、16型，B組的2、5型以及EV71均為手足口病較常見的病原體。其中以柯薩奇病毒A16型(Cox A16)和EV71最為常見［3－4?。人類感染EV71后，在小腸遠端形成原發(fā)感染灶，病毒侵入腸壁固有層集合淋巴結(jié)(Peyer'spatch)后大量復(fù)制，約第3天即有少量病毒逸入血流，播散，即“小病毒血癥”，遍及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和其他靶組織。大多數(shù)感染者由于機體的免疫防御機制可控制病毒感染而使病毒在體內(nèi)播散停止，成為無癥狀感染。少數(shù)感染者由于病毒在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織繼續(xù)復(fù)制，約在第5天出現(xiàn)持續(xù)性重度病毒血癥，大量病毒播散至腦膜、腦、脊髓、心臟、皮膚、黏膜等靶組織并繼續(xù)復(fù)制，引發(fā)炎癥性病變，成為“大病毒血癥”患者。其中多數(shù)患者亦可在自身免疫防御機制的作用下迅速中止“大病毒血癥”，使病毒在靶器官的復(fù)制停止，臨床表現(xiàn)為輕癥HFMD。僅有極少數(shù)患者病毒在靶器官廣泛復(fù)制，成為重癥感染患者［5］。個別重癥患者病情進展快可致死亡。值得重視的是，50%成人感染病毒后并無癥狀，但可傳染家人尤其是學齡前兒童而致發(fā)?。?］。EV71與神經(jīng)性并發(fā)癥密切相關(guān)，在最近東南亞和東亞地區(qū)的由EV71引起的大型HFMD流行中尤為明顯［7－8?。

1 EV71導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、肺損害的機制

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害 感染EV71的住院兒童中約有10% ～30%伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［9］。EV71是一種高度嗜神經(jīng)病毒，EV71的衣殼蛋白VP1與人類腦組織內(nèi)表達的3種蛋白有親和力，即鳥氨酸脫羧酶、基因捕捉錨蛋白重復(fù)序列和KIAA0697。在EV71感染時VP1大量合成，作用于上述蛋白而引起神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如 AFP和腦炎［10］。腦干是最易被 EV71感染的部位［11］。實驗研究發(fā)現(xiàn)，給動物灌喂接種EV71后早期可引起持續(xù)性病毒血癥和血-腦脊液屏障通透性增加，但腦組織的病毒數(shù)量僅為低水平，提示血源性途徑并非EV71累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要途徑。向猴顱內(nèi)或靜脈接種EV71后，病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛分布，并引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷。經(jīng)椎管接種EV71后猴可出現(xiàn)弛緩性癱瘓以及錐體外系癥狀如震顫、共濟失調(diào)等表現(xiàn)［11］。向7日齡小鼠灌喂、肌肉注射或靜脈注射EV71可導致腦炎、弛緩性癱瘓、心肺衰竭和死亡。無論以何種途徑接種病毒，腦干均為主要受累部位，腦干中EV71數(shù)量遠高于小腦和大腦。灌喂或后肢肌肉注射EV71后，病毒首先于小鼠脊髓低位節(jié)段特別在前角出現(xiàn)并迅速增加，隨后擴散至脊髓高位節(jié)段和腦組織。應(yīng)用軸突傳導的快速抑制劑秋水仙堿后，EV71對神經(jīng)侵襲的能力呈劑量依賴性下降，表明EV71可沿神經(jīng)傳導［11］。實驗發(fā)現(xiàn)，7日齡小鼠灌喂接種EV71后出現(xiàn)后肢癱瘓，于接種5d～9d死亡，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累部位主要集中在丘腦、腦橋、中腦、延髓和脊髓，伴有大量中性粒細胞和單核細胞浸潤和相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［12］。EV71感染可能引起遠期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，并可致神經(jīng)發(fā)育遲緩，影響認知功能。主要原因可能是由于EV71感染而引起神經(jīng)元損傷所致。EV71感染2歲以下患兒累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，神經(jīng)元損傷更為明顯［2］，嚴重者可致死亡。

1.2 心肌損害 EV71感染引起心肌炎的發(fā)病機制涉及病毒復(fù)制和機體的免疫反應(yīng)性等多方面。在急性感染期，病毒的直接作用導致心肌細胞壞死和周圍的炎癥細胞反應(yīng)［13］。慢性心肌炎則以單核炎癥細胞浸潤和進行性纖維化表現(xiàn)為主。慢性心肌炎的發(fā)生發(fā)展機制可能包括:①病毒先感染心臟中的成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等易分裂細胞，隨后感染心肌細胞，成為持續(xù)或隱性感染;②病毒感染靜止期細胞，由于病毒復(fù)制不活躍而造成潛伏感染;③病毒通過激活細胞的絲裂原活化蛋白激酶通路，參與細胞間鈣離子的動員，破壞心肌細胞的形態(tài)和生理作用。機體的免疫防御機制有利于清除病毒，對控制腸道病毒的感染具有重要作用，但同時亦可因免疫反應(yīng)而加劇心肌細胞的損傷。由于病毒衣殼的糖蛋白分子結(jié)構(gòu)與心肌細胞膜的糖蛋白相似，故感染后機體產(chǎn)生的抗體和細胞因子除針對病毒外，亦可針對心肌細胞。細胞毒性T淋巴細胞被致敏后，即可通過孔道蛋白(channel protein)和絲氨酸磷脂酶(phosphatidylserine enzyme)等引起心肌細胞凋亡［14］。細胞因子IFN-γ可誘導CD40的表達，CD40與其配體結(jié)合又可誘導IL-6、IL-12、TNF-α等細胞因子生成，這些細胞因子在心肌細胞的炎癥浸潤中起重要作用。此外，免疫反應(yīng)過程中產(chǎn)生的抗原-抗體復(fù)合物、補體等促使吞噬細胞產(chǎn)生超氧陰離子自由基，導致心肌細胞內(nèi)活性氧增多，引起細胞內(nèi)核酸斷裂，多糖聚解，不飽和脂肪酸過氧化而損傷心肌。

1.3 神經(jīng)原性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)EV71感染可引起NPE。典型表現(xiàn)是在起病1～5 d內(nèi)突發(fā)心動過速，呼吸急促，肺部羅音，吐白色或粉紅色泡沫痰，胸部X線顯示雙肺有滲出性改變［3］。NPE是HFMD患兒死亡的主要原因［15］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠感染EV71并累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，可出現(xiàn)肺部充血水腫并伴有局灶性出血［12］。顱內(nèi)接種EV71的小鼠比靜脈或灌喂接種EV71的小鼠更早出現(xiàn)肢體癱瘓和肺功能紊亂［11］。臨床尸檢發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要病變部位于腦干組織［16］，而肺部的炎癥反應(yīng)并不嚴重［7］，表明EV71引起的肺水腫是神經(jīng)原性的。目前認為NPE發(fā)生的原因是EV71感染導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后引起顱內(nèi)壓突然增高，從而造成視丘腦下部和延髓孤束核功能紊亂，機體的應(yīng)激反應(yīng)導致交感神經(jīng)興奮，血中腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺水平顯著升高，導致全身血管收縮，血流動力學急劇變化，動脈血壓急劇增高，大量血液滯留在肺組織間隙，從而形成肺水腫。另一方面血流沖擊造成血管內(nèi)皮細胞損傷，組胺和緩激肽等血管活性物質(zhì)大量釋放，使血管通透性增加，大量血漿蛋白外滲導致急性肺水腫進一步加重［17］。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，EV71可侵入神經(jīng)元并沿神經(jīng)元傳播，累及前角細胞并引起嚴重的骨骼肌炎性病變［17］而導致呼吸肌麻痹。結(jié)合臨床病理變化，推測EV71感染周圍神經(jīng)導致呼吸肌麻痹或疲勞可能是肺水腫的潛在原因之一。我國研究資料顯示，重癥EV71感染HFMD患兒對血管擴張劑和洋地黃治療效果不佳，但是對呼吸機依賴性很高強，重癥患兒發(fā)展為呼吸循環(huán)衰竭后經(jīng)呼吸機支持治療可在短期內(nèi)迅速改善癥狀［15，17，19］。呼吸肌麻痹或疲勞后肺組織可能暫時處于無神經(jīng)調(diào)節(jié)狀態(tài)即海綿肺樣變化，失去其代償能力，在心功能正?；虼鷥斍闆r下導致肺淤血、肺水腫，而輔助通氣的作用可能在于恢復(fù)肺的代償功能，使肺泡擴張促進血流返回體循環(huán)，從而減輕肺水腫。但目前缺乏臨床和動物實驗證據(jù)，有待于進一步研究。

Kao等［20］發(fā)現(xiàn)在肺水腫、肺出血的肺組織中有誘生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)mRNA的表達。iNOS可催化合成NO， NO不僅可降低肺動脈高壓，還可增加氧自由基，提高肺微循環(huán)系統(tǒng)的通透性，增加肺毛細血管的濾過系數(shù)，因此EV71感染所致的NPE可能與iNOS及NO有關(guān)。選擇性iNOS抑制劑可用于EV71感染并發(fā)NPE的急性呼吸窘迫癥(acute respiratory distress syndrome，ARDS)治療。蔡輝等［21］的研究提示降低大鼠心肌NO水平，可改善實驗性心力衰竭大鼠的心功能。另外，EV71感染患兒血小板計數(shù)增多，有研究提出由血小板聚集引起的肺小血管小血栓或肺動脈血管閉塞也可能是肺水腫發(fā)生的機制之一［16］。

2 細胞因子與手足口病的發(fā)生

細胞因子和趨化因子可能在肺水腫的發(fā)病機制中起重要作用。Wang等［22］檢測EV71感染患者血漿IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的濃度。結(jié)果表明，EV71感染伴有自主神經(jīng)紊亂的患者血漿IL-6和IL-8水平升高。EV71感染伴有肺水腫的患者血漿IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13水平升高，表明IL-1β、IL-6、IL-10、IL-13、INF-γ升高與EV71感染并發(fā)NPE有關(guān)。在EV71感染早期，細胞因子和趨化因子具有一定保護作用，但最終可能使有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患兒病情加重，提示細胞因子和趨化因子可與其他炎性介質(zhì)相互影響，在肺水腫的的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。

3 結(jié) 語

EV71每2～3年出現(xiàn)1次暴發(fā)流行，其感染引起的HFMD近年來呈現(xiàn)出新的特點。大多數(shù)重癥患兒病情進展迅速，在就診時即已發(fā)展成為嚴重的腦損傷，若未及時治療可很快進展為致死性肺出血和肺水腫，救治難度大，病死率高，肺水腫程度和腦部病變的嚴重程度一致。因此探索并闡明手足口病的發(fā)病機制對于手足口病的早期診斷及其并發(fā)癥的預(yù)防治療具有重要的意義。由于目前尚無有效抗EV71病毒的藥物，加強預(yù)防EV71感染引起手足口病的健康教育十分重要。

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Pathogenesis of hand，foot and mouth disease caused by Enterovirus 71

YOU Jun-bin，SU Zheng-mingreviewing，CHEN Wei-yingchecking
(Department of Medical College of Shantou University，Shantou515041，Guangdong，China)

Hand，foot and mouth disease(HFMD)is an infectious disease caused by intestinal virus.Enterovirus 71(EV71) is one of the most common strains of human enterovirus.In recent 30 years，EV71 infection outbreaks every 2 to 3 years in the Asia-Pacific Regions，and EV71 is the main pathogen causing HFMD.The pathogenesis is still less understood.The studies on pathogenesis of EV71 infection that involves in central nervous system，leads to myocarditis or pulmonary edema are reviewed.

Hand，F(xiàn)oot and Mouth Disease;Enterovirus 71;Pathogenesis

Q935

A

1008-8199(2012)08-0876-03

廣東省大學生創(chuàng)新實驗項目(20105709);汕頭大學醫(yī)學院杰出大學生科研基金(20105709)

515041汕頭，汕頭大學醫(yī)學院生物化學與分子生物學教研室(尤俊斌、蘇鄭明、陳瑋瑩)

陳瑋瑩，E－mail:wychen@stu.edu.cn

2011-05-13;

2011-10-17)

(責任編輯:齊 名;英文編輯:郭聯(lián)慶)