駱海娟，王 敏，程麗琴

（深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院，廣東 深圳 518101）

·臨床研究·

糖皮質(zhì)激素、白介素12在稽留流產(chǎn)患者中的表達(dá)及意義

駱海娟，王 敏，程麗琴

（深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院，廣東 深圳 518101）

目的 探討糖皮質(zhì)激素、IL-12在稽留流產(chǎn)患者中的表達(dá)及意義。方法 以我院收治的稽留流產(chǎn)患者48例以及正常早孕孕婦患者48例作為研究對(duì)象，對(duì)兩組患者糖皮質(zhì)激素、IL-12、8-異前列腺素、ox-LDL、MDA、TNF-α、hs-CRP、IL-6水平進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組8-異前列腺素、ox-LDL、MDA、TNF-α、hs-CRP、IL-6、糖皮質(zhì)激素、IL-12水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），且糖皮質(zhì)激素與IL-12水平的增加有明顯的線性關(guān)系（P＜0.05）。結(jié)論 稽留流產(chǎn)患者糖皮質(zhì)激素、IL-12水平明顯增加，而且其應(yīng)激相關(guān)蛋白以及因子水平明顯增加。

糖皮質(zhì)激素；白介素12；稽留流產(chǎn)；應(yīng)激

在應(yīng)激為稽留流產(chǎn)可能發(fā)病機(jī)制的假設(shè)下及Th1/Th2失衡為稽留流產(chǎn)可能發(fā)病機(jī)制已被證實(shí)的前提下，白細(xì)胞介素12(IL-12)該如何表達(dá)，亦未見有文獻(xiàn)對(duì)此進(jìn)行報(bào)道。我科室為探討皮質(zhì)醇、IL-12以及相關(guān)應(yīng)激蛋白、血漿炎癥反應(yīng)物與稽留流產(chǎn)的相關(guān)性，對(duì)我院2011年4～9月收治的稽留流產(chǎn)患者48例進(jìn)行研究，現(xiàn)將其報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2011年4～9月收治的孕期在6～8周的稽留流產(chǎn)患者48例作為觀察組，診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腹部或陰道B超診斷，同時(shí)經(jīng)絨毛病理檢查證實(shí)為稽留流產(chǎn)的患者；(2)經(jīng)B超+尿妊娠試驗(yàn)診斷為早孕的正常妊娠婦女；(3)患者及正常早孕婦女均無可引起高水平糖皮質(zhì)激素(GC)的疾病。患者年齡19～41歲，平均(27.9±3.2)歲，停經(jīng)43～73d，平均(54.3±12.2)d。同期選擇門診孕6～8周的正常早孕婦女48例作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：超聲檢查提示其宮內(nèi)可見胎芽、孕囊、胎心搏動(dòng)，同時(shí)伴隨出現(xiàn)停經(jīng)以及子宮增大。兩組患者年齡、孕期等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 檢驗(yàn)方法 兩組于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5ml，3500r/min離心5min，取上清液，立即采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清皮質(zhì)醇含量，將剩余標(biāo)本置于-20℃冷凍保存，待湊夠10份時(shí)用ELISA方法檢測(cè)血清IL-12含量。采用Roche cobas 6000電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒檢測(cè)血清中皮質(zhì)醇水平；采用上海科潤(rùn)達(dá)生物有限公司提供的德國(guó)進(jìn)口分裝人IL-12定量酶聯(lián)檢測(cè)試劑盒，具體操作均按試劑盒說明進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，線性關(guān)系采用r檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為a=0.05，當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組對(duì)象皮質(zhì)醇以及IL-12含量比較 實(shí)驗(yàn)組皮質(zhì)醇以及IL-12含量明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，對(duì)皮質(zhì)醇與IL-12含量相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，皮質(zhì)醇含量與IL-12呈明顯的正相關(guān)性(r=0.873，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者皮質(zhì)醇、IL-12含量比較（±s）

表1 兩組患者皮質(zhì)醇、IL-12含量比較（±s）

組別 例數(shù) 皮質(zhì)醇(nmol/L)IL-12(ng/L)實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組4848542.1±212.9232.9±201.758.9±13.910.3±5.9

2.2 兩組患者氧化應(yīng)激產(chǎn)物以及血漿炎癥反應(yīng)產(chǎn)物水平比較 實(shí)驗(yàn)組氧化應(yīng)激產(chǎn)物以及血漿炎癥反應(yīng)產(chǎn)物水平明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者氧化應(yīng)激產(chǎn)物以及血漿炎癥反應(yīng)產(chǎn)物水平比較（±s）

表2 兩組患者氧化應(yīng)激產(chǎn)物以及血漿炎癥反應(yīng)產(chǎn)物水平比較（±s）

注：ox-LDL：氧化低密度脂蛋白；MDA：丙二醛；TNF-α：腫瘤壞死因子α；hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白。

組別實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組IL-6(pg/ml)29.38±15.9315.92±11.29例數(shù)48488-異前列腺素(PG/ml)149.38±41.2991.27±21.28ox-LDL(μg/L)698.83±154.38412.19±103.28MDA(μmol/L)5.43±0.393.82±0.21TNF-α(pg/ml)24.32±11.2811.21±7.37hs-CRP(mg/L)3.82±1.181.72±1.02

3 討論

近年來稽留流產(chǎn)有明顯上升的趨勢(shì)，稽留流產(chǎn)的絕對(duì)數(shù)逐年增加，國(guó)內(nèi)外有關(guān)稽留流產(chǎn)的文獻(xiàn)報(bào)道雖有許多，但其發(fā)病機(jī)制仍然未明[1]。Daponte等[2]從氧化/抗氧化角度探討稽留流產(chǎn)病因及發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為胚胎組織中氧化/抗氧化失衡處于氧化應(yīng)激狀態(tài)與稽留流產(chǎn)有關(guān)；Marusic[3]從免疫學(xué)角度報(bào)道，抗心磷脂抗體及抗生殖抗體同稽留流產(chǎn)相關(guān)；Hern[4]認(rèn)為HIF-1α及AAH的低表達(dá)是導(dǎo)致稽留流產(chǎn)發(fā)生的重要因素；Kuzel等[5]認(rèn)為電腦操作對(duì)胚胎危害是客觀存在的，與稽留流產(chǎn)有關(guān)等，但卻很少有學(xué)者從應(yīng)激反應(yīng)來探討稽留流產(chǎn)發(fā)生的機(jī)制。

城市中環(huán)境因素如噪聲、射線、創(chuàng)傷、感染等，心理、社會(huì)因素如工作的壓力、生活的快節(jié)奏、人際關(guān)系的不和諧、突發(fā)的生活事件等，還有機(jī)體內(nèi)在因素如自紊態(tài)失衡等都可引發(fā)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)[6]。在女性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中，生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)不僅是參與應(yīng)激反應(yīng)的重要系統(tǒng)，更是易受應(yīng)激危害的系統(tǒng)，應(yīng)激已成為生殖內(nèi)分泌疾病常見而重要的原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示孕期母體應(yīng)激可導(dǎo)致胚胎吸收、結(jié)構(gòu)畸形、生長(zhǎng)受限等變化[7]。應(yīng)激所致高水平的GC不僅可通過一系列機(jī)制抑制下丘腦-腺垂體-卵巢軸(HPA)，使促卵泡成熟素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌激素、孕激素等與妊娠密切相關(guān)的激素合成與分泌減少，妊娠難以維持；而且還可以通過正反饋調(diào)節(jié)母體的HPA軸，使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)持續(xù)增加。Schwentner等[8]報(bào)道妊娠期高水平CRH是抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)的主要因子之一，不僅可抑制垂體促性腺激素的分泌，還可以直接抑制卵巢合成雌激素，與早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。同時(shí)，GC還可刺激胎盤合成分泌胎盤-促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(pCRH)。Tanha等[9]報(bào)道pCRH可能影響或放大胎兒和母體HPA軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，胎兒暴露于來自母體的高水平GC，不僅影響子代HPA軸正常功能，而且正反饋促進(jìn)pCRH釋放，使正反饋繼續(xù)進(jìn)行；另外高水平GC還可改變胎兒在下丘腦和海馬處特異酶活性和GC受體mRNA的表達(dá)，引起調(diào)控生長(zhǎng)發(fā)育的激素軸變化，進(jìn)而影響胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育。另一方面，應(yīng)激致腎腺髓質(zhì)系統(tǒng)合成分泌兒茶酚胺類物質(zhì)增加，加之交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，均可致胎盤血供減少，胎兒缺氧，發(fā)育遲緩甚至死亡。在本臨床研究中我們發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平以及血漿炎癥反應(yīng)產(chǎn)物8-異前列腺素、ox-LDL、MDA、TNF-α、hs-CRP、IL-6水平明顯高于對(duì)照組，我們認(rèn)為炎癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)在稽留流產(chǎn)中發(fā)揮一定的作用，8-異前列腺素、ox-LDL、MDA、TNF-α、hs-CRP、IL-6可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并釋放NO，中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生大量的氧自由基，并可導(dǎo)致白細(xì)胞侵潤(rùn)、炎癥產(chǎn)物以及自由基的聚集，使其體內(nèi)過氧化物增多，從而達(dá)到各種細(xì)胞因子的相互作用，導(dǎo)致稽留流產(chǎn)的產(chǎn)生。由于現(xiàn)階段認(rèn)為稽留流產(chǎn)的病因不但與遺傳、感染、解剖學(xué)等有一定的相關(guān)性，而且與免疫學(xué)等有重要相關(guān)性[10]。Th1/Th2失衡已被報(bào)道為稽留流產(chǎn)發(fā)生的可能機(jī)制，如應(yīng)激也為稽留流產(chǎn)發(fā)生的可能機(jī)制之一，那么應(yīng)激所致的高水平GC對(duì)IL-12的抑制效果強(qiáng)于Th1/Th2失衡所引起的升高IL-12的作用[11]。本臨床研究中我們發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組皮質(zhì)醇及IL-12含量明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，對(duì)皮質(zhì)醇與IL-12含量的相關(guān)性分析顯示，皮質(zhì)醇含量與IL-12呈明顯的正相關(guān)性(r=0.873，P＜0.05)。糖皮質(zhì)激素有抑制Th1細(xì)胞因子、促進(jìn)Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用。應(yīng)激可致GC持續(xù)升高，而持續(xù)升高的GC又會(huì)使Th1/Th2向Th2漂移，且有文獻(xiàn)報(bào)道抑制IL-12可能是GC影響Th1/Th2平衡的一個(gè)主要機(jī)制。那么對(duì)于稽留流產(chǎn)患者中高GC、低IL-12的結(jié)論，我們認(rèn)為皮質(zhì)醇濃度的增加導(dǎo)致IL-12水平增加，而且由于患者的炎癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)在稽留流產(chǎn)中發(fā)揮一定的作用，8-異前列腺素、ox-LDL、MDA、TNF-α、hs-CRP、IL-6水平的異常共同作用導(dǎo)致了稽留流產(chǎn)的發(fā)生。

綜上所述，皮質(zhì)醇與IL-12、8-異前列腺素、ox-LDL、MDA、TNF-a、hs-CRP、IL-6水平的異常可導(dǎo)致稽留流產(chǎn)，其中皮質(zhì)醇及IL-12異常與稽留流產(chǎn)的發(fā)生有明顯的相關(guān)性。

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Expression and significance of glucocorticoids and IL-12in missed abortion patients.

UO Hai-juan,WANG Min,CHENG Li-qin.People's Hospital of Yantian District of Shenzhen City,Shenzhen 518101,Guangdong,CHINA

Objective To investigate the expression of glucocorticoids and interleukin 12(IL-12)in patients with missed abortion,and to analyze their clinical significance.Methods Forty-eight patients with missed abortion in our hospital(the study group)and 48normal preterm pregnant women(the control group)were enrolled as research subjects in this study.The levels of glucocorticoid,IL-12,8-iso prostaglandin,ox-LDL,MDA,TNF-α,hs-CRP,and IL-6were measured in the two groups.Results The levels of glucocorticoid,IL-12,8-iso prostaglandin,ox-LDL,MDA,TNF-α,hs-CRP,and IL-6were found to be significantly higher in the study group than the control group(P＜0.05).The levels of glucocorticoid and white IL-12showed a significant linear relationship.Conclusion In patients with missed abortion,the levels of glucocorticoid and interleukin-12increased significantly,and the levels of stress-related protein and factors were also significantly increased.

Glucocorticoid hormones;IL-12;Missed abortion;Stress

R169.42

A

1003—6350（2012）16—043—03L

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.16.016

駱海娟（1979—），女，湖南省郴州市人，主治醫(yī)師，本科。

2012-03-31)