張永杰(綜述)，唐冬梅，徐桂萍(審校)

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子832000;2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，烏魯木齊830000)

突觸可塑性即突觸所變化的能力，是指神經(jīng)系統(tǒng)在外界環(huán)境的作用下，突觸的活動引起突觸傳遞效率的異化或抑制，從神經(jīng)元到神經(jīng)環(huán)路都有可能發(fā)生的某些適應(yīng)性變化以維持其相對穩(wěn)定。學(xué)習(xí)記憶的實質(zhì)是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和處理的過程，而一切功能的產(chǎn)生都是以某種特定的結(jié)構(gòu)形式為基礎(chǔ)，有報道稱突觸可塑性正是學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制［1］。突觸前和突觸后積聚了許多可導(dǎo)致突觸可塑性調(diào)節(jié)的信號分子，這些分子在突觸部位對于神經(jīng)傳遞是很有必要的。

1 突觸可塑性與長時程增強(qiáng)

突觸是神經(jīng)系統(tǒng)功能活動及傳遞信息的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，有功能的神經(jīng)元間的信息傳遞必須要有成熟的突觸結(jié)構(gòu)。突觸功效的提高是通過促進(jìn)突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)和提高突觸后膜的反應(yīng)性而實現(xiàn)的［2］。廣義的突觸可塑性包括突觸發(fā)育的可塑性、突觸形態(tài)的可塑性及突觸傳遞的可塑性，其表現(xiàn)形式主要是長時程增強(qiáng)(long term potentiation，LTP)。突觸傳遞的LTP一直被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)之一，是突觸可塑性的功能指標(biāo)，也是研究學(xué)習(xí)記憶的理想模型。最早關(guān)于突觸可塑性的報道是1973年Bliss等［3］進(jìn)行家兔海馬的實驗，用短串高頻電脈沖刺激家兔海馬通路時，在齒狀回觀察到一種興奮性突觸傳遞長時間加強(qiáng)的現(xiàn)象，稱之為LTP。它不僅為動物腦內(nèi)活動依賴突觸可塑性提供有力證據(jù)，而且在突觸水平上為研究學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)機(jī)制提供了一個理想模型［3］。有報道認(rèn)為LTP可分為誘導(dǎo)和表達(dá)兩個階段［4］，LTP的形成需滿足三個條件:①突觸前神經(jīng)末梢釋放興奮遞質(zhì)。②突觸后膜要有較強(qiáng)的去極化以去除Mg2+對N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體通道的阻滯。③遞質(zhì)與突觸后膜上NMDA受體結(jié)合打開離子通道使Ca2+內(nèi)流。LTP的維持需要滿足四個條件:①突觸前釋放遞質(zhì)增加。②突觸后受體有效應(yīng)性增加。③突觸后樹突棘形態(tài)改變。④新的蛋白質(zhì)合成［5-7］。

2 突觸前可塑性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制

突觸前可塑性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)主要有三個:突觸囊泡、囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)及突觸活動區(qū)。突觸囊泡的大小呈活動依賴性變化即活動越頻繁，囊泡越小。突觸前囊泡數(shù)量與其釋放的概率呈正比，釋放越多，突觸后的反應(yīng)也增強(qiáng)。而囊泡內(nèi)的遞質(zhì)濃度是相同的，囊泡體積越大其遞質(zhì)含量越多［8］。突觸活動區(qū)指在突觸前膜的囊泡與電壓依賴型鈣通道蛋白緊密鑲嵌成致密區(qū)，其數(shù)量與面積大小可以改變，并在發(fā)育后的神經(jīng)活動中受調(diào)節(jié)而變化。突觸活動區(qū)骨架蛋白RIM(突觸前蛋白的一種)作為突觸前的主要骨架蛋白分子，其結(jié)合了所有活動區(qū)蛋白質(zhì)和突觸囊泡間的相互作用，并調(diào)節(jié)著囊泡釋放［9］。剔除大鼠RIM-1的神經(jīng)元后可導(dǎo)致突觸可塑性的相應(yīng)改變，如在海馬CA1區(qū)興奮性神經(jīng)元的囊泡釋放減低，而抑制性神經(jīng)元囊泡釋放卻稍有增多，另外含有苔蘚纖維突觸的LTP被完全抑制，表示突觸前囊泡釋放的遞質(zhì)參與了突觸可塑性的表達(dá)［10］。突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵因素是突觸前膜和囊泡膜的結(jié)合，這種結(jié)合需要依賴可溶性NSF附著蛋白受體核心復(fù)合體的形成。所以，介導(dǎo)囊泡結(jié)合和參與囊泡內(nèi)吞的分子(如鈣離子感受器、各種酶類、SO蛋白、囊泡蛋白、突觸小蛋白等)都可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和形態(tài)發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)［11-12］，在大鼠突觸前神經(jīng)元內(nèi)注入SNAP-29重組蛋白，可通過結(jié)合突觸融合蛋白1來抑制可溶性NSF附著蛋白受體核心復(fù)合體的解聚，并影響突觸活動的持續(xù)性。也有研究顯示［13］，在LTP的形成過程中，當(dāng)Ca2+進(jìn)入到突觸后膜，激活一氧化氮合酶而生成的一氧化氮可作為逆信使擴(kuò)散到突觸前膜，進(jìn)而誘導(dǎo)出突觸前結(jié)構(gòu)，調(diào)控突觸的發(fā)生和棘突的形成;激活鳥甘酸環(huán)化酶或二磷酸腺苷-核糖轉(zhuǎn)移酶，調(diào)節(jié)相關(guān)遞質(zhì)的合成和釋放，并通過某些方式使突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多，導(dǎo)致突觸傳導(dǎo)增強(qiáng)，此即突觸后分子以逆信使形式參與突觸前可塑性。根據(jù)研究報道［14-15］，一氧化碳、花生四烯酸、血小板激活因子等都有可能是影響突觸前可塑性的逆行信使。

3 突觸后可塑性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制

突觸后可塑性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是在突觸后膜胞質(zhì)側(cè)的一種超微結(jié)構(gòu)-突觸后致密物(postsynaptic density，PSD)，突觸后致密物是電鏡學(xué)家于20世紀(jì)50年代命名，其是突觸后膜細(xì)胞骨架纖維特化區(qū)域，突觸前膜末端的活性區(qū)域與突觸后膜的細(xì)胞骨架相對應(yīng)，其功能為細(xì)胞黏附性的調(diào)節(jié)、受體聚集的控制和受體功能的調(diào)節(jié)［16］。突觸后致密物包含有神經(jīng)遞質(zhì)受體、細(xì)胞骨架和信號分子，在突觸可塑性中起重要作用。在LTP形成過程中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PSD的厚度、長度與面積增加，并推測PSD的變化可能是突觸效能增強(qiáng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。另外，在不同的神經(jīng)元或不同的神經(jīng)通路及不同部位的突觸連接，其PSD表現(xiàn)形式不同，PSD可塑性不僅包括PSD的厚度，還包括PSD的長度、彎曲度、面積大小及是否穿孔與穿孔大小等。項旭映等［17］用體視學(xué)方法探討了LTP的誘導(dǎo)及維持中突觸形態(tài)變化，結(jié)果顯示LTP誘導(dǎo)階段的主要形態(tài)學(xué)變化是PSD增厚，其維持階段的主要形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)是突觸界面曲率增大及穿孔突觸數(shù)目增多。

NMDA受體是目前已知的最重要的突觸強(qiáng)度長時程修飾作用“觸發(fā)器”，NMDA受體在學(xué)習(xí)記憶形成中的關(guān)鍵作用已經(jīng)證實，且海馬LTP是研究學(xué)習(xí)記憶較好的分子模型，因此NMDA受體對學(xué)習(xí)記憶的探討主要集中在對LTP的研究上［18］。研究表明，NMDA受體與LTP的誘導(dǎo)、表達(dá)及AMPA受體的突觸關(guān)系密切，進(jìn)而影響突觸可塑性雙向調(diào)節(jié)功能［19］。LTP是突觸可塑性的一種模式，NMDA受體與遞質(zhì)結(jié)合后，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)，觸發(fā)神經(jīng)元內(nèi)的一系列生化反應(yīng)，最終改變突觸后膜的性質(zhì)，建立 LTP。LTP可分為誘導(dǎo)和表達(dá)兩個階段，LTP的誘導(dǎo)以突觸后膜變化為主，主要包括突觸后膜除極，NMDA受體激活，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流［20］;LTP的表達(dá)是由突觸前膜和突觸后膜共同參與的，主要包括突觸前膜遞質(zhì)釋放增加，突觸后膜受體與遞質(zhì)作用增加，突觸形態(tài)學(xué)變化使突觸的整合效應(yīng)增加，逆行信使向突觸前釋放。一般認(rèn)為LTP的誘發(fā)需要NMDA受體參與，有研究報道［21］，NMDA受體是分布于神經(jīng)元突觸后膜上的特殊離子通道，是化學(xué)、電壓雙門控通道，即不但需要電壓信號通道，也要有適當(dāng)?shù)倪f質(zhì)存在才能開放，主要對Ca2+通透性強(qiáng)，而對K+和Na+僅有一定的通透性。在靜息狀態(tài)下，突觸前釋放的興奮性氨基酸可以作用于NMDA受體及非NMDA受體，而這時K+和Na+不可通過NMDA受體通道，而可通過非NMDA受體通道，膜電位在靜息水平時不能使Mg2+移開，NMDA受體因受到阻滯而不能開放。當(dāng)刺激信號使突觸后膜除極后，堵塞通道的Mg2+就能移開，通道開放。此時Ca2+大量進(jìn)入胞內(nèi)與鈣調(diào)蛋白(CaM)結(jié)合，結(jié)合后的復(fù)合物Ca2+/CaM附著于自動抑制序列的鄰近序列，除去后者并與鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的催化結(jié)構(gòu)域結(jié)合，鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ發(fā)生活化后變?yōu)椴灰蕾囉贑a2+/CaM的形式，且轉(zhuǎn)移到PSD內(nèi)形成復(fù)合物參與NMDA受體磷酸化的調(diào)節(jié)，從而啟動一系列的生理生化反應(yīng)最終形成LTP產(chǎn)生學(xué)習(xí)記憶，此即學(xué)習(xí)記憶形成的經(jīng)典途徑［22］。

4 結(jié)語

隨著研究的深入，突觸可塑性的發(fā)生、維持機(jī)制、生理功能及其對機(jī)體的影響等已經(jīng)有了較多的研究，對其分子機(jī)制的研究也有了較大的進(jìn)步，有些因素已經(jīng)證明對突觸可塑性的形成有促進(jìn)作用，但其機(jī)制還不明確。影響學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)因素很多，關(guān)于突觸可塑性亦存在一些疑問:①NDMA受體在突觸后學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)中已有很多相關(guān)報道，但其在突觸前是否對學(xué)習(xí)記憶也有調(diào)節(jié)作用有待深入研究。②突觸可塑性達(dá)到哪種程度的變化可對學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生損害目前尚未明確?？傊挥|可塑性的產(chǎn)生及功能可能是多種因素共同作用的結(jié)果，但起主導(dǎo)作用的因素目前還不清楚，有待在今后的研究中進(jìn)一步關(guān)注。

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