侯 峰(綜述)，劉紹明(審校)

(1.新疆地方與民族高發(fā)病實驗室，新疆石河子大學(xué)，新疆石河子832000;2.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院癲癇與功能外科中心，烏魯木齊830000)

癲癇是大量腦神經(jīng)細(xì)胞群引起的腦皮質(zhì)興奮性異常的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，其患病率為0.5%～2%［1］。癲癇發(fā)作具有突然性，患者在發(fā)作時常會意識喪失，這是意外病死率居高不下的主要原因［2］。手術(shù)切除病灶和藥物治療是癲癇治療的主要手段，能使75%的癲癇得到控制或治愈，但也存在一些問題，如藥物治療的部分患者在長期治療后可能出現(xiàn)耐藥，存在一些不良反應(yīng)且患者依從性不好;手術(shù)只能適用于少數(shù)患者，對有些患者還有可能帶來其他的并發(fā)癥。據(jù)估計，在癲癇患者中10%～50%是藥物治療無效或不適合手術(shù)治療的［1］。

1 腦電產(chǎn)生原理及研究現(xiàn)狀

腦電或腦電圖(electroencephalogram，EEG)主要反映大腦的電活動特性，是從人類和動物的頭皮上記錄到的電位變化。大腦皮質(zhì)Ⅲ層和Ⅳ層的錐體細(xì)胞［3］是頭皮電位的主要信號源。多種神經(jīng)元的同步激活放電經(jīng)過同向樹突，突觸和神經(jīng)震蕩等環(huán)節(jié)的傳遞后，在頭皮上產(chǎn)生可以檢測到的腦電節(jié)律活動。其活動由德國精神科教授Hans Berger于1929年首次記錄并描述。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，腦電圖被廣泛應(yīng)用于臨床神經(jīng)診斷學(xué)、生理學(xué)、心理學(xué)的研究［4-5］。大量研究表明，在癲癇發(fā)作前患者的臨床生理指標(biāo)就已發(fā)生微妙的變化，如腦血流量、氧利用率、血氧飽和度和心電圖中R-R間期的變化等。Geva等［6］用高壓氧艙的方法誘發(fā)小鼠癲癇發(fā)作，發(fā)現(xiàn)小鼠在發(fā)作前有明顯的逃避行為，表明小鼠可以在發(fā)作前感覺到癲癇即將發(fā)作;同時腦電監(jiān)測到小鼠EEG的異常波，這些結(jié)果為研究新的治療方法提供依據(jù)。時至今日，腦電圖以其高效的時間分辨率和非損傷的檢測方法在腦功能評估方面發(fā)揮著CT、磁共振成像等無法替代的作用。目前對腦電信號的研究主要集中在癲癇，腦-機接口和身份特征性識別的領(lǐng)域。

2 腦電分析的臨床意義

20世紀(jì)90年代后，有關(guān)學(xué)者在癲癇預(yù)測方面做了大量的工作，癲癇預(yù)測意義如下:①通過對腦電信號進(jìn)行分析，有望研究出一種癲癇發(fā)作預(yù)警裝置，對患者而言，提前預(yù)知癲癇發(fā)作可以使他提前采取保護措施，躲避可能的危險，如果這種裝置便于攜帶，將會使患者的生活質(zhì)量得到很大的提高。也可以在預(yù)測癲癇即將發(fā)作時提前服用抗癲癇藥，短程使用，減輕藥物的耐藥性并降低藥物的不良反應(yīng)，這一設(shè)想已在小鼠身上實現(xiàn)［7］。②在癲癇手術(shù)方面，通過對腦電信號分析可以更精確地進(jìn)行術(shù)前致癇灶定位。如果能在癲癇發(fā)作過程中找到癲癇最早起始區(qū)域，則可以更小地切除癲癇病灶，最大程度地減少手術(shù)給患者帶來的傷害。③目前最常用的電刺激治療癲癇的方式是每隔一段時間用高頻電信號刺激中樞神經(jīng)，這種方式可以在一定程度上減少癲癇發(fā)作的次數(shù)，但其具有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。如果僅在預(yù)測癲癇即將發(fā)作前給予電刺激，則可以減少患者所受的刺激總量，減少不良反應(yīng)。④目前腦電信號分析的基本方法是由有經(jīng)驗的腦電醫(yī)師通過目檢完成，這需要豐富的領(lǐng)域知識和臨床經(jīng)驗，隨著腦電應(yīng)用的發(fā)展，其腦電數(shù)目大量增加，尤其是在長程腦電檢測，術(shù)前定位癲癇灶等造成腦電醫(yī)師巨大的工作量。如果能發(fā)明一種預(yù)測癲癇發(fā)作的儀器或裝置能在癲癇發(fā)作前檢測并預(yù)測到癲癇發(fā)作，減少腦電醫(yī)師的工作量并提高癲癇的診斷率，還可使患者及時采取必要的自我預(yù)防保護措施，并可以對其進(jìn)行局部小劑量抗癲癇藥物治療，將會減輕癲癇發(fā)作及患者的痛苦，也可為降低藥物不良反應(yīng)，增加藥物療效的短程治療開創(chuàng)新途徑［8］。

3 癲癇預(yù)測的方法

1975 年Viglione等［9］開始了癲癇預(yù)測的研究，在20世紀(jì)80年代末到90年代初伴隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，混沌理論、相關(guān)維等研究方法被應(yīng)用于癲癇的預(yù)測?，F(xiàn)在，國內(nèi)外已經(jīng)有學(xué)者提出將混沌理論用于癲癇腦電信號分析［10］。對腦電信號進(jìn)行分析，檢測及預(yù)測癲癇發(fā)作的方法眾多［11-13］，主要為兩類:線性分析方法(如時域分析、蓄積能量)和非線性分析方法(如關(guān)聯(lián)維、Lyapunov指數(shù))。

3.1 線性分析方法 線性分析方法的優(yōu)勢在于計算簡單，主要對腦電信號進(jìn)行頻域分析。Osorio等［14］用時頻分析方法研究皮質(zhì)腦電信號(包括125段發(fā)作期和205段發(fā)作間期)樣本，結(jié)果表明此方法的預(yù)測準(zhǔn)確率為92%，具有較高的敏感性和特異性。2001年，Litt等［15］采用相互交錯的連續(xù)觀測窗口按時間順序來分析腦電信號，計算樣本腦電信號的累加能量并分析在癲癇發(fā)作過程中腦電能量變化，探測癲癇發(fā)作腦電預(yù)測的可行性。他們描述并分析了80個癲癇發(fā)作樣本(發(fā)作間期樣本50個，發(fā)作前期樣本30個)的累積能量變化趨勢，結(jié)果顯示在發(fā)作前十幾分鐘即可作出癲癇發(fā)作的預(yù)測，準(zhǔn)確率為89%。2004年Gigola等［16］用該方法對4例癲癇患者用小波分析方法及累積能量方法分析其13次發(fā)作，顯示在發(fā)作前70 min腦電能量就有明顯的改變。Harrison等［17］于2005年對此法預(yù)測癲癇發(fā)作提出質(zhì)疑。

3.2 非線性分析方法 這些年人們大量運用非線性方法來預(yù)測癲癇的發(fā)作。在1956年，Babloyanz和Destexhe率先利用非線性方法描述了一種特殊類型的發(fā)作活動。他們計算腦電的關(guān)聯(lián)維和Lyapunov指數(shù)，發(fā)現(xiàn)癲癇活動時腦電數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)維值比正常活動時明顯降低。而Lai等［18］對此算法持懷疑態(tài)度，研究發(fā)現(xiàn)Lyapunov算法不適用于長程腦電信號。另外，大腦是一個高維混沌系統(tǒng)且皮質(zhì)腦電采樣本身存在較高噪聲，而Lyapunov算法只適用于極低噪聲條件，這些導(dǎo)致了Lyapunov算法在實際運用過程中的局限性，其準(zhǔn)確性和可靠程度降低。

4 腦電分析存在的問題

癲癇的病因非常復(fù)雜，發(fā)作機制至今也未能徹底闡釋清楚，癲癇發(fā)作的影響因素、誘因眾多。不同的癲癇類型及患者的個體差異都增加了癲癇檢測、分析、預(yù)測的難度，這些使得已有的癲癇檢測、分析、預(yù)測方法存在著種種不足。因此，癲癇檢測、分析、預(yù)測方法在發(fā)展和取得進(jìn)展的同時，也遇到了一些研究者的質(zhì)疑，目前，癲癇發(fā)作檢測、分析、預(yù)測存在著許多尚待解決的問題。

4.1 數(shù)據(jù)的采集與處理 數(shù)據(jù)的采集在之后的數(shù)據(jù)分析過程中起著關(guān)鍵作用，不同的數(shù)據(jù)采集、處理可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。目前已有的癲癇分析方法中，大多都在分析前對數(shù)據(jù)進(jìn)行了不同程度的預(yù)處理，如降噪、去偽跡等，這些處理都會使原始數(shù)據(jù)的部分信息丟失，造成實驗結(jié)果的偏差，影響實驗結(jié)果。

4.2 癲癇種類的多樣性與個體差異 癲癇發(fā)作有很多類型，目前，人們所研究的癲癇分析、檢測、預(yù)測算法主要集中在顳葉癲癇［19］，對其他類型的癲癇發(fā)作研究較少。對同一個患者而言，有研究表明，不同的發(fā)作可以被檢測、預(yù)測的時間也不相同，說明癲癇檢測、預(yù)測的復(fù)雜性。

4.3 頭皮腦電和顱內(nèi)腦電在檢測、預(yù)測上是否有一致性 皮質(zhì)腦電信號特異性強、信噪比高，檢測、預(yù)測的能力強，皮質(zhì)腦電分析的結(jié)果不一定能由頭皮腦電得到。在長程腦電檢測中，頭皮腦電會受到眼動、肌電等干擾，如果能在影響腦電分析最小的情況下去除這些偽跡，這也是癲癇研究面臨的重要問題。況且，目前癲癇的研究還處在回顧性研究層面，這些都是亟待解決的問題。

5 前景展望

目前公認(rèn)的結(jié)果是，大腦是一個高度復(fù)雜的非線性動力學(xué)系統(tǒng)。目前癲癇腦電信號分析、檢測、預(yù)測多基于數(shù)學(xué)模型的設(shè)計與應(yīng)用，癲癇發(fā)病機制尚未探索清楚。近年來，如動力學(xué)互引算法等雙變量分析算法已被運用于癲癇預(yù)測的研究。已有研究表明［20］，雙變量算法在癲癇腦電信號的預(yù)測時間和動力學(xué)變化的反應(yīng)上較以往的研究方法更具優(yōu)勢。癲癇預(yù)測主要是分析癲癇發(fā)作過程中腦電變化并以此為依據(jù)去構(gòu)建癲癇發(fā)作過程的數(shù)學(xué)模型。這個目標(biāo)的實現(xiàn)需要多個學(xué)科的交叉，工作艱巨且復(fù)雜。從多學(xué)科的角度去分析癲癇發(fā)作過程，結(jié)合多種方法對癲癇發(fā)作過程做出一個較為準(zhǔn)確的描述，為癲癇發(fā)作機制、檢測、預(yù)測提供理論依據(jù)。

［1］Nicolelis MA.Actions from thoughts［J］.Nature，2001，409(6818):403-407.

［2］Ryvlin P，Cucherat M，Rheims S.Risk of sudden unexpected death in epilepsy in patients given adjunctive antiepileptic treatment for refractory seizures:a meta-analysis of placebo-controlled randomised trials［J］.Lancet Neurol，2011，10(11):961-968.

［3］Mitzdorf U.Properties of the evoked potential generators:current source-density analysis of visually evoked potentials in the cat cortex［J］.Int J Neurosci，1987，33(1/2):33-59.

［4］Vaughan TM，Wolpaw JR.The third international meeting on Brain-Computer interface technology:making a difference［J］.IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng，2006，14(2):126-127.

［5］Vaughan TM，Heetderks WJ，Trejo LJ，et al.Brain-computer interface technology:a review of the Second International Meeting［J］.IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng，2003，11(2):94-109.

［6］Geva AB，Kerem DH.Forecasting generalized epileptic seizures from the EEG signal by wavelet analysis and dynamic unsupervised fuzzy clustering［J］.IEEE Trans Biomed Eng，1998，45(10):1205-1216.

［7］Stein AG，Eder HG，Blum DE，et al.An automated drug delivery system for focal epilepsy［J］.Epilepsy Res，2000，39(2):103-114.

［8］Schad A，Schindler K，Schelter B，et al.Application of a multivariate seizure detection and prediction method to non-invasive and intracranial long-term EEG recordings［J］.Clin Neurophysiol，2008，119(1):197-211.

［9］Viglione SS，Walsh GO.Proceedings:epileptic seizure prediction［J］.Electroencephal Clin Neurophysiol，1975，39(4):435-436.

［10］Elif DU.Statistics over features:EEG signals analysis［J］.Comput Biol Med，2009，39(8):733-741.

［11］Esteller R，Echauz J，D'alessandro M，et al.Continuous energy variation during the seizure cycle:towards an on-line accumulated en-ergy［J］.Clin Neurophysiol，2005，116(3):517-526.

［12］Le Van QM，Martinerie J，Navarro V，et al.Anticipation of epileptic seizures form standard EEG recordings［J］.Lancet，2001，357(9251):183-188.

［13］Navarro V，Martinerie J，Le Van Quyen M，et al.Seizure anticipation in human neocortical partial epilepsy［J］.Brain，2002，125(Pt 3):640-655.

［14］Osorio I，F(xiàn)rei MG，Wilkinson SB.Real-time automated detection and quantitative analysis of seizures and short-term prediction of clinical onset［J］.Epilepsia，1998，39(6):615-627.

［15］Litt B，Esteller R，Echauz J，et al.Epileptic seizures may begin hours in advance of clinical onset:a report of five patients［J］.Neuron，2001，30(1):51-64.

［16］Gigola S，Ortiz F，D'attellis CE，et al.Prediction of epileptic seizures using accumulated energy in a multiresolution framework［J］.J Neurosci Methods，2004，138(1/2):107-111.

［17］Harrison MA，F(xiàn)rei MG，Osorio I.Accumulated energy revisited［J］.Clin Neurophysiol，2005，116(3):527-531.

［18］Lai YC，Harrison MA，F(xiàn)rei MG，et al.Controlled test for predictive power of Lyapunov exponents:their inability to predict epileptic seizures［J］.Chaos，2004，14(3):630-642.

［19］賈文艷，高上凱，高小榕，等.癲癇發(fā)作預(yù)測研究的新進(jìn)展［J］.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2004，21(2):325-328.

［20］Mormann F，Kreuz T，Rieke C，et al.On the predictability of epileptic seizures［J］.Clin Neurophysiol，2005，116(3):569-587.