劉曉林，李 芳，樊海梅(綜述)，孫瑞紅(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150001)

大豆異黃酮的生物學作用及其臨床應用的研究進展

劉曉林△，李 芳，樊海梅△(綜述)，孫瑞紅※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150001)

大豆異黃酮(SIF)是一種天然的雌激素，是大豆生長過程中形成的次級代謝產(chǎn)物，自然界中主要以游離型的糖苷配基和結(jié)合型的糖苷兩種形式存在，且具有多種的生物學作用及臨床應用。主要包括：抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤、預防骨質(zhì)疏松、神經(jīng)保護和抗神經(jīng)退變的作用、抗菌消炎、提高免疫力的作用、防輻射及雌激素樣作用。隨著對SIF研究的逐漸深入并日趨成熟，SIF的應用將會越來越廣泛。

大豆異黃酮;生物學作用;臨床應用

大豆異黃酮(soy isoflavones，SIF)是一種天然的雌激素，是大豆生長過程中形成的次級代謝產(chǎn)物。主要分布在大豆的種皮、胚軸和子葉中［1］。在自然界中主要以游離型的糖苷配基和結(jié)合型的糖苷兩種形式存在，其中糖苷配基占總量的2%～3%，包括軟料木素、大豆糖苷配基和大豆黃素;糖苷占總量的97%～98%，它的種類有9種，分別為上述3種糖苷配基的葡萄糖苷型、丙二?；咸烟擒招秃鸵阴；咸烟擒招停?］。

SIF具有多種生物學活性，大量的動物實驗及流行病學研究證明了SIF不僅具有降低血脂，抗動脈粥樣硬化的作用［3-4］，還具有神經(jīng)保護和抗神經(jīng)退變的作用、預防骨質(zhì)疏松［5］、抗癌［3］、免疫調(diào)節(jié)、維持血管彈性及抗氧化的作用［4］。

1 大豆異黃酮的生物學作用及臨床應用

1.1 對心腦血管系統(tǒng)的防護作用 眾所周知心腦血管疾病在世界范圍內(nèi)均為主要的致死和致殘的病因之一，而高血壓、動脈硬化、糖尿病、心臟病、高脂血癥等是重要危險因素。流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，美國40～69歲女性的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病死率是日本同年齡組女性的8倍。對資料進行細致地分析后發(fā)現(xiàn)，大豆蛋白對動脈粥樣硬化率的降低作用可能是引起上述病死率差異的主要原因。長期攝食大豆制品的人群能延緩動脈硬化發(fā)生，減少血總膽固醇濃度，降低心臟病發(fā)病率，同時還有減肥的功效。

張云波等［6］在針對去卵巢大鼠血糖血脂的研究顯示，高劑量SIF可使子宮臟/體比值增加了92.5%，而對其他臟器的臟/體比值無明顯影響;中劑量組、高劑量組大鼠總膽固醇、三酰甘油水平明顯降低，高密度脂蛋白膽固醇水平明顯升高;對血糖水平的升高也有較明顯的抑制作用。從實驗中可以看到，SIF對去卵巢大鼠體質(zhì)量的增加及腹部脂肪的沉積具有良好的抑制作用，并且可以明顯降低去卵巢大鼠的血糖水平，減小血糖增加的幅度，并可以改善去卵巢大鼠的血脂水平。

周俐等［7］對SIF對大鼠心肌肥厚與纖維化的保護作用的研究中，模型組大鼠的全心質(zhì)量指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、心肌纖維直徑明顯增大;心肌組織磷酸酶活性、膠原水平及血管緊張素Ⅱ的量明顯增高;一氧化氮水平和Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性顯著降低。與模型組比較，SIF能顯著提高心肌組織一氧化氮量和Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，降低磷酸酶活性;明顯抑制心肌組織血管緊張素Ⅱ和膠原的產(chǎn)生;減輕心臟質(zhì)量參數(shù)(全心質(zhì)量/體質(zhì)量、左心室質(zhì)量)及心肌纖維的直徑，抑制心肌肥厚及纖維化。

另外，有實驗表明SIF對阿霉素致心力衰竭有較好的治療作用，可明顯改善心力衰竭大鼠的心臟功能，SIF還具有調(diào)節(jié)代謝綜合征模型大鼠血脂、胰島素抵抗及血清脂聯(lián)素的作用［8］。

在防止心血管疾病方面，SIF具體的防護機制為：抗氧化，尤其是在增強低密度脂蛋白抗氧化的修飾能力方面;使低密度脂蛋白受體上調(diào)，增加了低密度脂蛋白受體的活性，從而促進膽固醇的清除;抗血栓形成;擴張血管、血管平滑肌的增殖;具有抗酸化的能力;能增加冠狀動脈的血液流動，抑制細胞間黏附分子及血管黏附分子，抑制冠狀動脈舒張，抑制毛細血管內(nèi)皮細胞的增殖，抑制動脈粥樣硬化形成［9］。

1.2 抗腫瘤作用 侯建峰等［10］研究表明，SIF有明顯的抗腫瘤作用，特別是與激素相關的腫瘤，如乳腺癌和前列腺癌等。在一項針對MMTV-erbB-2轉(zhuǎn)基因雌性小鼠乳腺癌的研究中，已經(jīng)證實SIF對乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展具有一定的預防作用。早期干預組、晚期干預組、全程干預組和對照組雌性小鼠乳腺癌的發(fā)病率分別為48%、28%、20%和92%。

任國峰等［11］應用丙酸睪酮誘導的大鼠前列腺增生的研究中，對SIF組采用免疫組化和原位末端標記技術(shù)方法檢測Bcl-2、Bax、增殖細胞核抗原和細胞凋亡。結(jié)果顯示，前列腺增生大鼠前列腺組織Bcl-2和Bax的表達調(diào)控失衡，SIF可能通過調(diào)節(jié)前列腺組織凋亡基因與抗凋亡基因的表達而抑制前列腺增生。

劉穎等［12］針對胃癌細胞生長的研究中，以人胃癌SGC-7901細胞為體外實驗模型，通過四甲基偶氮唑鹽微量酶反應比色法(MTT)實驗、分裂指數(shù)法和集落形成實驗，篩選具有較強抑制胃癌細胞生長作用的SIF單體成分。實驗結(jié)果表明四種SIF單體：金雀異黃素、金雀異黃素苷、大豆素及雞豆黃素，對胃癌細胞SGC-7901的生長、分裂、增殖均有抑制作用，且隨劑量增加、作用時間的延長，抑制作用增加。

目前，通過大量的研究可以確定SIF抗癌的主要作用機制有以下幾個方面：雌激素作用和抗雌激素作用［13］;抑制細胞生長和誘導細胞凋亡［14］;通過消除活性氧實現(xiàn)抗氧化作用;抑制酪氨酸蛋白激酶活性;抑制新生腫瘤血管形成［15］;抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ活性。

1.3 預防骨質(zhì)疏松的作用 骨質(zhì)疏松目前已經(jīng)成為絕經(jīng)后婦女的一種常見病、流行病，由此引發(fā)的骨折已經(jīng)對女性的生命和健康帶來了嚴重的威脅。大量的試驗研究表明，SIF對骨骼系統(tǒng)具有保健作用，這種作用是通過其類雌激素活性和抗雌激素活性表現(xiàn)出來的。

趙靜等［16］以去勢雄性大鼠為研究對象，將24只雄鼠隨機分假手術(shù)組(A組)、雙側(cè)睪丸去除術(shù)的去勢組(B組)，實施雙側(cè)睪丸去除術(shù)并用SIF治療組(C組)。術(shù)后8周HE染色觀察腰椎和脛骨骨小梁的組織學改變，結(jié)果顯示與A組相比，B組SD大鼠脛骨和腰椎骨小梁間距變寬，骨小梁寬度變窄，骨小梁占視野面積比降低，而且發(fā)生多處的斷裂，C組與B組比較發(fā)現(xiàn)其有一定的改善，并有新的軟骨生成，說明SIF對雙側(cè)去勢雄性SD大鼠的骨質(zhì)疏松有一定的治療作用。

在SIF對骨質(zhì)疏松的干預效果方面，盡管納入Meta分析的研究較少，但研究結(jié)果仍然清楚地表明SIF可以增加骨形成和減低骨吸收。在攝入劑量≥60 mg/d或干預時間為12周即有顯著結(jié)果［17］。

關于SIF抑制骨密度降低的作用機制，早期的研究認為SIF能夠增強腸道對鈣離子的吸收，從而提高了骨的形成能力［18］。而最近的研究發(fā)現(xiàn)其作用機制可能是通過降低血清中細胞因子白細胞介素6和腫瘤壞死因子α的水平實現(xiàn)的［19］。

1.4 保護神經(jīng)和抗神經(jīng)退行性疾病的作用 SIF是一種植物雌激素，而雌激素是一種中樞神經(jīng)保護劑，具有抗神經(jīng)退行性疾病的作用。衰老及阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)等神經(jīng)退行性疾病的顯著特征之一是中樞學習記憶功能障礙。楊紅等［20］以三氯化鋁和D-半乳糖建立AD動物模型，利用Y-型迷宮對小鼠進行被動回避反應和信號方位辨別反應的測試，來觀察SIF活性組分對小鼠學習記憶能力及信號方位辨別能力的影響。所得結(jié)果顯示，實驗組小鼠學習能力和記憶力均顯著優(yōu)于模型對照組。SIF活性組分與動物雌激素二醇具有相同的功能，均能明顯改善AD小鼠學習記憶功能、信號方位辨別能力和記憶保持力。

肖榮等［21］在SIF單獨或聯(lián)合葉酸拮抗β淀粉樣肽致大鼠學習記憶損傷的神經(jīng)保護研究中，研究結(jié)果顯示單獨SIF或葉酸以及兩者聯(lián)合均可拮抗β淀粉樣肽介導的大鼠神經(jīng)毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，SIF的神經(jīng)保護作用機制可能是通過改善機體氧化還原狀態(tài)，提高抗氧化水平，減少Aβ陽性表達的神經(jīng)細胞數(shù)，進而改善大鼠的學習記憶能力，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

1.5 抗菌消炎，提高免疫力的作用 在中國古代醫(yī)書里已經(jīng)有了關于大豆抗菌消炎的記載，而作為大豆中的一種重要成分，SIF在其中發(fā)揮著重要的作用。

謝明杰等［22］研究SIF的抑菌作用的實驗結(jié)果表明，SIF對藤黃微球菌、金黃色葡萄球菌、短小芽胞桿菌、臘狀芽胞桿菌、單增李氏菌、枯草芽胞桿菌、梨頭霉菌、米曲霉和白念珠菌均有明顯的抑制作用，其最低抑細菌濃度(MIC)分別為 0.09%、0.03%、0.03%、0.02%、0.05%、0.03%、0.05%、0.05% 和0.05%，但對釀酒酵母和大腸埃希菌無抑制作用。

韓彥彬等［23］在針對小鼠免疫功能的研究中，分別以每千克體質(zhì)量 166.5、333.0、666.0 mg劑量的SIF給小鼠連續(xù)灌胃30～35 d后，檢測各項免疫指標。結(jié)果顯示，SIF能明顯刺激小鼠的脾淋巴細胞增殖、轉(zhuǎn)化作用，促進小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應作用，提高小鼠抗體生成細胞數(shù)和血清溶血素水平，促進小鼠單核-巨噬細胞碳廓清作用，增強小鼠的單核-腹腔巨噬細胞吞噬能力，提高小鼠自然殺傷細胞活性，具有增強免疫功能的作用。

1.6 防輻射的作用 現(xiàn)在，日常生活的環(huán)境中輻射源逐漸增加，人們每天都會面臨來自天然的和人造的輻射威脅，有研究表明SIF對電離輻射具有一定的防護作用。賈海泉等［24］在針對小鼠骨髓細胞的研究中，將24只雄性昆明小鼠，隨機分為正常對照組、輻射對照組和輻射補充0.5%SIF組，喂養(yǎng)2周后，后兩者給予4.0 Gy γ射線照射。照射后7 d處死小鼠，觀察小鼠骨髓細胞的粒-巨細胞集落形成單位和成纖維細胞集落形成單位的變化，證明了SIF對小鼠骨髓細胞輻射損傷有一定的防護作用。

宋立華等［25］應用SIF對小鼠輻射損傷的防護實驗中，結(jié)果也表明SIF具有提高受輻照小鼠抗氧化能力和增強免疫功能，有利于受輻照后機體的恢復，能顯著減輕輻射對機體的損傷。

1.7 雌激素樣作用 更年期綜合征是人進入更年期后，由于體內(nèi)雌激素水平下降所引起的一系列癥狀，女性主要表現(xiàn)為潮熱出汗、失眠、心血管功能失調(diào)、記憶力減退、情緒不穩(wěn)等特征，男性也有類似現(xiàn)象。李艷玲等［26］將已經(jīng)出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀的45～55歲女性50例，隨機單盲分成SIF組和安慰劑組，觀察8周后圍絕經(jīng)期癥狀和雌激素的水平。結(jié)果顯示，SIF組試驗后體質(zhì)量指數(shù)增加明顯;Kupperman評分、潮熱及出汗等多項指標有明顯改善;雌二醇、促卵泡生成素、睪酮和孕酮有顯著性差異。與安慰劑組比較，潮熱及出汗、性生活狀況和Kupperman評分等多項指標有顯著性差異;除孕酮外其他雌激素指標均有顯著性差異。SIF可使卵泡刺激素、黃體生成素下降，催乳素、雌二醇上升［27］。

SIF在化學上作為結(jié)構(gòu)類似物與雌激素活性有關，顯示抑制和協(xié)同的雙向調(diào)節(jié)功效：當人體內(nèi)雌激素水平偏低時，異黃酮占據(jù)雌激素受體，發(fā)揮弱雌激素效應，表現(xiàn)出提高雌激素水平的作用;當人體內(nèi)雌激素水平過高時，異黃酮以“競爭”方式占據(jù)受體位置，同時發(fā)揮弱雌激素效應，因而從總體上表現(xiàn)出降低體內(nèi)雌激素水平的作用。

1.8 其他作用 除了上述提到的主要的生理作用外，SIF 還在延緩衰老［28］、抗疲勞［29］、抗熱應激［30］、美容、防治早老性呆癥、提高性生活質(zhì)量、保護體內(nèi)臟器及主動脈細胞等諸多方面發(fā)揮重要的作用。

2 大豆異黃酮的安全性

SIF的不良反應主要體現(xiàn)在雌激素樣作用方面，可引起實驗動物性早熟、假孕、不育、流產(chǎn)、死胎及等生殖毒性作用。SIF在發(fā)揮抗動脈硬化、抗癌、抗骨質(zhì)疏松等有益作用的同時，也會或多或少影響著雄性動物的內(nèi)分泌，改變其體內(nèi)激素水平，最終產(chǎn)生實質(zhì)性的病理學變化，提示SIF在發(fā)揮有益作用的同時對雄性動物生殖系統(tǒng)可能產(chǎn)生的不良作用也不容忽視。

3 小結(jié)

我國大豆資源豐富，且SIF的提取純化的研究逐漸深入并日趨成熟，SIF的生理功能受到廣泛的關注，并且SIF制品已經(jīng)涉及到食品、醫(yī)藥、化妝品、飼料等領域，因此對SIF的開發(fā)已經(jīng)是水到渠成的事情，今后的應用將會越來越廣泛。

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Research Progress of Biological Effects and Clinical Applications of Soy Isoflavones

LIU Xiao-lin，LI Fang，F(xiàn)AN Hai-mei，SUN Rui-hong.(Harbin Medical University Affiliated First Hospital，Harbin150001，China)

Soy isoflavone(SIF)is a kind of natural estrogen，a secondary metabolite produced during the process of soybean growth.It mainly exists in two forms in nature，a free glycosidic ligand and the combined one，and has a variety of biological effects and clinical applications，including anti-atherosclerosis，anti-tumor，preventing osteoporosis，neuroprotective and anti-nerve degeneration，anti-bacteria and anti-inflammatory，improving immunity，resisting radiation and estrogen-like effects.With the study of SIF gradually deepening and maturing，the applications of SIF will be more and more extensive.

Soy isoflavones;Biological effect;Clinical application

Q814.9

A

1006-2084(2012)13-2099-04

黑龍江省教育廳科學技術(shù)研究項目(11531159)

2011-12-06

2012-03-08 編輯：潘雪