陳鵬(綜述)，丁進(jìn)亞(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢430070)

檢測(cè)醫(yī)學(xué)

鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

陳鵬△(綜述)，丁進(jìn)亞※(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢430070)

近年來(lái)鮑曼不動(dòng)桿菌引起的醫(yī)院感染和社區(qū)感染日益增多，并呈現(xiàn)出多重耐藥甚至泛耐藥趨勢(shì)。其耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，主要有產(chǎn)生藥物相關(guān)酶類、藥物作用靶位改變、細(xì)菌外膜通道蛋白改變、藥物主動(dòng)外排及其他耐藥機(jī)制。多重耐藥性的產(chǎn)生通常由一種機(jī)制或多種機(jī)制共同作用導(dǎo)致?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)鮑曼不動(dòng)桿菌主要耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納，為指導(dǎo)臨床治療和研究提供參考。

鮑曼不動(dòng)桿菌;多重耐藥;耐藥機(jī)制;研究進(jìn)展

鮑曼不動(dòng)桿菌是一類不發(fā)酵糖類、氧化酶陰性、沒(méi)有動(dòng)力的革蘭陰性細(xì)菌，由于對(duì)濕熱、紫外線和化學(xué)消毒劑有較強(qiáng)的抵抗力，可在醫(yī)院環(huán)境中長(zhǎng)期存活，是目前引起院內(nèi)感染的重要的條件致病菌。近年來(lái)多重耐藥甚至是泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌已在世界各地出現(xiàn)和流行，其臨床感染預(yù)防與治療已經(jīng)成為了一個(gè)較為棘手的問(wèn)題，現(xiàn)就鮑曼不動(dòng)桿菌的多種耐藥機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床治療和研究提供參考。

1 產(chǎn)生抗菌藥物的相關(guān)酶類

內(nèi)酰胺類藥物的主要作用機(jī)制為與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合抑制細(xì)胞壁合成，針對(duì)這類藥物的耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶水解或破壞內(nèi)酰胺環(huán)失活藥物。根據(jù)Ambler分子結(jié)構(gòu)分類法內(nèi)酰胺酶可以分為四大類:A類為超廣譜內(nèi)酰胺酶，主要由質(zhì)粒介導(dǎo);B類為金屬蛋白酶類，需要鋅作為激活劑;C類為頭孢菌素酶(Amp Cephalosporinase，AmpC)，由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo);D類為絲氨酸苯唑西林酶(oxacillinase，OXA)［1］。

A類酶的編碼基因主要是產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶基因，如tem、shv、per、veb和ctxm，這些酶基因一般為質(zhì)?；蛉旧w編碼，也可經(jīng)由其他遺傳元件通過(guò)接合、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)方式獲得。A類酶可導(dǎo)致對(duì)青霉素類、1～3代頭孢菌素、單環(huán)酰胺類藥物耐藥，部分還可以水解第4代頭孢菌素，但對(duì)頭霉素、碳青霉烯藥物敏感，其酶活性能被內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制。PER型超廣譜內(nèi)酰胺酶是常見(jiàn)于鮑曼不動(dòng)桿菌的一類超廣譜內(nèi)酰胺酶，主要分為PER-1、PER-2兩型，其他亞型在歐洲部分國(guó)家時(shí)有報(bào)道［2］。CTXM型酶對(duì)頭孢噻肟有高度的水解活性，在鮑曼不動(dòng)桿菌中檢測(cè)到的CTXM型超廣譜內(nèi)酰胺酶類型不多，主要有CTXM-2、CTXM-9、CTXM-15和CTXM-43［3］。

目前在鮑曼不動(dòng)桿菌中已被檢出的金屬蛋白類酶基因包括:imp、vim、sim及其亞型，各地域分布存在一定的差異。金屬酶多為染色體編碼，對(duì)內(nèi)酰胺類藥物(青霉素類、頭孢菌素類及碳青霉烯類，氨曲南除外)具有廣泛的水解作用，且不能被內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制，但能被乙二胺四乙酸、巰基類化合物或菲絡(luò)啉抑制，多數(shù)金屬酶對(duì)亞胺培南的水解活性大于美羅培南。對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌而言，大多數(shù)金屬酶基因位于Ⅰ類整合子中，已知的imp亞型主要有imp1-6、-8、-11、-19等［4］。

C類AmpC酶的產(chǎn)生可導(dǎo)致青霉素類、第1～3代頭孢菌素、單環(huán)酰胺類、頭霉素類藥物耐藥且不為內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，但對(duì)碳青霉烯類、第4代頭孢菌素和氟喹諾酮類藥物敏感，能被鄰氯西林抑制。AmpC型酶的表達(dá)受amp復(fù)合操縱子的調(diào)控。對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌而言，其染色體編碼的AmpC酶是鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)第3代頭孢菌素耐藥的主要原因，但是天然存在的AmpC酶不存在去阻遏表達(dá)，研究表明鮑曼不動(dòng)桿菌中ampC在插入ISAba1啟動(dòng)子序列后將大大增強(qiáng)AmpC酶的表達(dá)，導(dǎo)致其對(duì)廣譜頭孢菌素耐藥［5］。

碳青霉烯類藥物主要被用于多重耐藥革蘭陰性不動(dòng)桿菌的治療，其最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制是產(chǎn)生D族OXAs酶。OXAs酶多由染色體或質(zhì)粒編碼，包含較多亞型，可引起對(duì)苯唑西林、氯唑西林和亞胺培南的天然低水平耐藥。不同OXAs酶具有遺傳多樣性和對(duì)內(nèi)酰胺類藥物的水解異質(zhì)性(廣譜和窄譜)。根據(jù)基因同源性的不同，在鮑曼不動(dòng)桿菌中流行率較高的OXAs酶主要有4組:第1組含OXA23、OXA27、OXA49等。OXA-23是目前報(bào)道最多的內(nèi)酰胺酶，多由質(zhì)?；蛉旧w編碼，可引起對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等絕大多數(shù)內(nèi)酰胺藥物耐藥，對(duì)氨芐西林的水解活性較弱，可被舒巴坦、克拉維酸等抑制［6］;第2組有OXA24-26、OXA40和OXA72，具有98%的氨基酸同源性。OXA24主要由染色體編碼，可水解亞胺培南、美羅培南，但缺乏對(duì)苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林的水解活性，其特異性是由Thr112和Met223氨基酸殘基構(gòu)成的水解中心決定的［1］;第3組有OXA51、OXA60、OXA64～66、OXA68～71、OXA75～80、OXA86～89、OXA91～95等，多為染色體編碼，OXA51為鮑曼不動(dòng)桿菌天然攜帶［7］;第4組有OXA58和OXA96，能水解青霉素、苯唑西林和亞胺培南，但不能水解廣譜頭孢菌素類藥物，多數(shù)由質(zhì)粒編碼。OXA58型碳青霉烯酶于2005年首先在法國(guó)被發(fā)現(xiàn)，其與OXA23、OXA24和OXA51的同源性分別為48%、47%、59%，具有較強(qiáng)的傳播能力，主要在歐洲傳播引起暴發(fā)流行［8］。在中國(guó)國(guó)內(nèi)流行的OXAs主要是由染色體編碼的OXA23型和OXA51樣D族OXAs酶［9］。

盡管OXAs型酶的水解活性較弱，但研究表明外部?jī)?nèi)含子在碳青霉烯類藥物耐藥機(jī)制中有至關(guān)重要的作用，如鄰近于oxa-23、oxa-66基因的內(nèi)含子ISAba1、ISAba2、ISAba3、ISAba4及IS1008等基因元件不但有助于耐藥基因的轉(zhuǎn)座插入而且能為基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)提供強(qiáng)啟動(dòng)子［10］。另外，在遺傳重組的過(guò)程中伴隨遺傳元件(質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、插入序列、整合酶)的不同可導(dǎo)致耐藥決定子的多拷貝，進(jìn)而形成與耐藥基因拷貝數(shù)相關(guān)的異質(zhì)性耐藥［11］。

除了藥物作用靶位改變和細(xì)胞膜通透性降低可導(dǎo)致耐藥外，目前的研究發(fā)現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌還可以通過(guò)產(chǎn)生氨基糖苷類修飾酶而對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥?，F(xiàn)已明確的相關(guān)修飾酶主要有:乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶，其中以磷酸轉(zhuǎn)移酶最為常見(jiàn)。對(duì)氨基糖苷類藥物高水平耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的研究發(fā)現(xiàn)了aphA1、aphA6、aacC1、aacC2、aadA1、aacA4和aadB等修飾酶相關(guān)基因，這些基因大多位于可移動(dòng)遺傳元件(如質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、Ⅰ類整合子等)上，不同國(guó)家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)的修飾酶基因尚不一致，且易于在菌株間水平傳播，從而使耐藥性廣泛流行［12］。

2 藥物作用靶位的改變

喹諾酮類藥物的主要作用靶位是細(xì)菌DNA維持超螺旋所必需的旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，前者由GyrA亞基和GyrB亞基組成，后者由PraC亞基(與GyrA同源)和PraE亞基(與GyrB同源)組成。GyrA亞基的67～106位多肽區(qū)域被稱為喹諾酮耐藥決定區(qū)，此段區(qū)域的編碼基因突變會(huì)導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而使喹諾酮類藥物不能與酶-DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合而產(chǎn)生耐藥。研究顯示DNA旋轉(zhuǎn)酶為鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)喹諾酮耐藥發(fā)生的主要靶位，其改變以GyrA常見(jiàn)，多以83位絲氨酸為疏水性的亮氨酸替代，與喹諾酮中度耐藥相關(guān);拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ則是次要的靶位(ParC突變主要發(fā)生在Ser80Leu，且還存在新突變點(diǎn)Ala88Thr)，在GyrA亞基Ser83突變的基礎(chǔ)上，PraC的Ser80/Glu84雙位點(diǎn)突變與高水平的喹諾酮類藥物耐藥密切相關(guān)［13］。另外，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥的一種重要機(jī)制為16SrRNA甲基化酶的甲基化。截至2007年，與16SrRNA甲基化酶相關(guān)的基因armA、rmtA、rmtB、rmtC、rmtD、npmA中，armA基因已經(jīng)在多個(gè)城市的氨基糖苷類耐藥鮑曼不動(dòng)菌株中被檢測(cè)到［14］。

3 膜通道蛋白的缺失或滲透性下降

外膜孔蛋白是細(xì)菌外膜上具有高度選擇性的通道蛋白，如編碼膜孔蛋白的基因發(fā)生突變則可使之表達(dá)下調(diào)或蛋白通道消失而導(dǎo)致耐藥。在亞胺培南耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌中已經(jīng)觀察到3種外膜孔蛋白的缺失:31～36 kDa蛋白、29 kDa蛋白CarO和43 kDa蛋白OprD。carO基因編碼含有247個(gè)氨基酸殘基的多肽孔蛋白，該多肽具有典型的氨基末端信號(hào)序列，與堿性氨基酸、小片段多肽、亞胺培南和美羅培南的攝取有關(guān);而外膜蛋白OprD則是亞胺培南進(jìn)入菌體的特異通道，該蛋白的表達(dá)降低或缺失會(huì)使亞胺培南在菌體內(nèi)達(dá)不到有效的治療濃度。目前對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌外膜通道蛋白研究的熱點(diǎn)主要集中在22、25、29、33～37、40、44和47 kDa等通道蛋白上［15］。

生物膜可以在藥物滲透和藥物與靶蛋白結(jié)合中起到阻隔作用，從而導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。有研究在生物膜生成較豐富的鮑曼不動(dòng)桿菌19606菌株中發(fā)現(xiàn)生物膜的形成與菌毛有關(guān)?；蛲蛔兒突パa(bǔ)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其通過(guò)CsuAB-A-B-C-D-E分泌途徑合成，此途徑受到雙元件調(diào)控系統(tǒng)BfmR/BfmS調(diào)節(jié):BfmR負(fù)責(zé)菌毛組裝系統(tǒng)的表達(dá)，其后的編碼區(qū)為感應(yīng)激酶BfmS-感受細(xì)胞間的信息(細(xì)菌濃度、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、自由陽(yáng)離子濃度)，進(jìn)而激活生物膜形成必需的菌毛組裝系統(tǒng)［16］。Loehfelm等［17］在鮑曼不動(dòng)桿菌中還發(fā)現(xiàn)與葡萄球菌生物膜形成相關(guān)蛋白高度同源的Bap蛋白在黏附到無(wú)機(jī)物表面后生物膜的起始、成熟和維持過(guò)程中有重要的作用。碳青霉烯類藥物的作用機(jī)制為:抑制細(xì)菌胞壁黏肽合成酶，使細(xì)菌胞壁生成受阻，但生物膜的形成卻可以彌補(bǔ)細(xì)胞壁的缺損，使細(xì)菌細(xì)胞能夠耐受滲透壓的改變而得以存活。此外，生物膜的形成還可以保護(hù)細(xì)菌免為宿主免疫細(xì)胞識(shí)別殺滅［18］。目前對(duì)于生物膜的研究主要集中在生物膜的結(jié)構(gòu)、合成與代謝調(diào)控及其對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)代謝、藥物滲透性等方面的影響，已成為鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。

4 外排泵的過(guò)度表達(dá)

許多多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌均包含有藥物外排泵基因，對(duì)應(yīng)于多種類型藥物或代謝物的轉(zhuǎn)運(yùn)。非特異性的主動(dòng)外排系統(tǒng)一般由三部分組成:外膜蛋白、膜融合蛋白和胞質(zhì)膜外排蛋白。依據(jù)蛋白多肽的同源性，藥物外排泵主要分為五大類，即主要易化子超家族(包括CraA、TetA/TetB)、耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分化族(包括AdeABC、AdeDE、AdeIJK、AdeXYZ)、小多重耐藥蛋白族、ATP結(jié)合盒族和多藥與毒性化合物外排體系(包括AbeM)，它們多是質(zhì)子依賴性外排泵［19］。主動(dòng)外排泵的底物廣泛，可以是喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類或氯霉素等常用抗菌藥物，也可以是化療藥物、有機(jī)溶劑和家用消毒劑等，如耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分化族家族外排泵的底物包括:氨基糖苷類、頭孢菌素、氟喹諾酮類、紅霉素、氯霉素、磺胺、四環(huán)素類藥物以及多種染料［20］。

有文獻(xiàn)報(bào)道在鮑曼不動(dòng)桿菌中也含有染色體編碼的AdeABC替加環(huán)素外排泵，其活性主要受到AdeS激酶和調(diào)控子AdeR雙元件調(diào)控系統(tǒng)調(diào)控，其中AdeA(AdeIJK中為AdeI)形成內(nèi)膜融合蛋白，AdeC(AdeK)形成外膜蛋白，AdeB(AdeJ)編碼AdeABC泵的跨膜成分［21］。此外，作為多藥與毒性化合物外排體系家族成員，AbeM外排泵的表達(dá)可導(dǎo)致喹諾酮類、氨基糖苷類藥物更易泵出;TetA/TetB是特異轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的外排泵，TetA及其轉(zhuǎn)錄調(diào)控子可誘導(dǎo)對(duì)四環(huán)素耐藥，而TetB則參與四環(huán)素和米諾環(huán)素耐藥［22］;另有實(shí)驗(yàn)表明，與大腸埃希菌MdfA蛋白同源的輔助超家族CraA蛋白同鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氯霉素藥物耐藥有較高的相關(guān)性［23］。

5 其他耐藥機(jī)制

包含有多種耐藥決定子的耐藥島與多種可移動(dòng)遺傳元件(轉(zhuǎn)座子、內(nèi)含子、整合子)的交叉結(jié)構(gòu)極大地促進(jìn)了鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性的發(fā)展，其作用機(jī)制還有待更系統(tǒng)的研究。內(nèi)含子可以編碼轉(zhuǎn)座酶輔助耐藥決定子的移動(dòng)，同時(shí)還能提供啟動(dòng)子引導(dǎo)耐藥基因過(guò)度表達(dá)。整合子則是具有特異重組功能的基因片段，能夠識(shí)別并俘獲攜有耐藥基因的移動(dòng)基因盒［24］。一個(gè)整合子可同時(shí)俘獲多個(gè)耐藥基因盒，如碳青霉烯酶基因、氨基糖苷類修飾酶基因可位于同一整合子上介導(dǎo)細(xì)菌的多重耐藥，另外它還可以通過(guò)整合酶整合各種不同的耐藥基因在不同菌株、菌種間水平轉(zhuǎn)移［25］。文獻(xiàn)報(bào)道［26］如整合子可變區(qū)包含有耐藥基因，如aadA1、aacA4、catB8(編碼氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶)就可以引起對(duì)阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、鏈霉素、壯觀霉素、氯霉素等藥物耐藥;而存在于Ⅰ類整合子內(nèi)的金屬酶則可以水解除氨曲南外所有的內(nèi)酰胺酶藥物。多肽類藥物多黏菌素是目前臨床應(yīng)對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌最后的治療選擇藥物，有研究表明，對(duì)細(xì)菌外膜脂多糖脂質(zhì)A的修飾使外膜陰離子減少，可以導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多黏菌素耐藥［27］。

6 結(jié)語(yǔ)

綜合近年來(lái)諸多文獻(xiàn)的報(bào)道，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的出現(xiàn)和耐藥性的變遷已成為醫(yī)藥界關(guān)注的焦點(diǎn)。鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，有時(shí)還呈現(xiàn)出多種機(jī)制協(xié)同作用，從而導(dǎo)致臨床治療的困難，因此，全面深入地了解鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制，積極開(kāi)展耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的流行病學(xué)調(diào)查，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物，對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的防控與治療具有重要意義。

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Research Advances in Drug Resistance Mechanism of Acinetobacter baumannii

CHEN Peng，DING Jin-ya．
(Department of Laboratory Medicine，Wuhan General Hospital of Guangzhou Command，Wuhan 430070，China)

In recent years，outbreaksof nosocomial and community infection caused bymulti-drug-resistant or pan-resistant Acinetobacter baumannii strains have increased．The resistancemechanism of Acinetobacter baumannii is complex，which include production of drug-hydrolyzing enzymes，changesof drug target，changes of porin proteins，drug initiative afflux and others．Themulti-drug-resistance is usually generated by one or severalmechanisms．Here is to summarize the progress in resistancemechanism of Acinetobacter baumannii and provide references to clinical treatment and research．

Acinetobacter baumannii;Multi-drug-resistant;Drug resistant mechanism;Research advances

R378

A

1006-2084(2012)15-2463-04

2011-12-30

2012-03-07編輯:紀(jì)燕飛