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        痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

        2012-12-09 10:16:53張玉梅綜述審校
        醫(yī)學(xué)綜述 2012年15期
        關(guān)鍵詞:別嘌呤醇痛風(fēng)尿酸

        張玉梅(綜述),王 薈(審校)

        (1.蘭州市西固區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)三科,蘭州730070;2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕科,青島266003)

        高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成增多和(或)排泄減少使血液中尿酸濃度高出正常范圍所致。多項(xiàng)研究表明,HUA與高血壓、冠心病、腦血管病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖癥及高脂血癥等疾病呈顯著正相關(guān)。目前,HUA已成為危害人類健康的一種嚴(yán)重代謝性疾病。近年來,許多研究表明HUA直接影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展,是心血管疾病的致病因子。但通過何種機(jī)制誘發(fā)和加重動(dòng)脈粥樣硬化,目前尚不清楚。

        1 痛風(fēng)與HUA

        尿酸是血漿成分中最重要的抗氧化劑,它能夠清除超氧化物、羥基、單態(tài)氧,并且能夠螯合金屬離子[1]。尿酸還能抑制細(xì)胞外超氧化物歧化酶3的降解,該酶能夠催化氧負(fù)離子形成過氧化氫,以此來保護(hù)血管內(nèi)皮的正常功能[2]。但是,在其他抗氧化劑水平較低時(shí)尿酸又起到了促進(jìn)氧化的作用[3],它引起氧負(fù)離子過量釋放,從而導(dǎo)致血管功能紊亂。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿酸能促進(jìn)大鼠平滑肌細(xì)胞增殖,活化細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶,誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2重新合成,局部形成促凝血素,并且增加血小板衍生長(zhǎng)因子及其受體mRNA的表達(dá)[4-5]。尿酸能夠活化平滑肌細(xì)胞中的p38蛋白、核因子κB等,從而促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1的合成,該細(xì)胞因子在血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化中具有重要的功能[6-7]。此外,尿酸能刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6以及腫瘤壞死因子α等促炎性因子釋放,從而引起炎性反應(yīng)。

        痛風(fēng)是尿酸二氫鈉(monosodium urate,MSU)晶體沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)引起的一種急性炎癥性關(guān)節(jié)炎。在出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛之前部分患者可出現(xiàn)痛風(fēng)結(jié)節(jié)[8-10]。據(jù)估計(jì),在發(fā)達(dá)國(guó)家中成人的患病率為1%~2%,因此,不但給工作帶來了巨大負(fù)擔(dān),而且需要花費(fèi)高昂的醫(yī)療費(fèi)用。在年齡>65歲的人群中,男性的發(fā)病率甚至提高到了8%,女性為3%左右。除了關(guān)節(jié)損害外,痛風(fēng)常伴有其他癥狀,因?yàn)樵谠S多組織中都可形成痛風(fēng)結(jié)節(jié)。西方人群發(fā)病率為10%~20%,大多數(shù)患者可終身無癥狀[11],只有少數(shù)發(fā)展為痛風(fēng)(尿酸≥0.54 mmol/L者每年的發(fā)病率 <50/1000;0.42~0.54 mmol/L 者每年的發(fā)病率約5/1000;<0.42 mmol/L者每年的發(fā)病率為1/1000)[12]。與其他哺乳動(dòng)物相比,人類是由于尿酸氧化酶缺失2個(gè)啟動(dòng)子,這導(dǎo)致血漿尿酸水平在300 μmol/L 左右[13],在這個(gè)水平上尿酸微量增加即可導(dǎo)致過飽和晶體形成。痛風(fēng)和代謝綜合征(胰島素抵抗、高血壓、肥胖和血脂異常)具有明顯的相關(guān)性。大量研究表明,痛風(fēng)好發(fā)于中年患者,且伴有肥胖、高血壓、腎臟病、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病和腦卒中等。MSU在關(guān)節(jié)中的沉積促進(jìn)了痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。這種晶體能誘發(fā)炎性細(xì)胞釋放各種炎性介質(zhì)[14-16]。先天免疫系統(tǒng)與痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制得到了大量研究。痛風(fēng)患者在炎癥發(fā)展過程伴隨動(dòng)脈粥樣硬化,從而使人們思考痛風(fēng)患者伴有的心血管疾病是否由于免疫系統(tǒng)紊亂引起。

        2 痛風(fēng)與心血管疾病

        目前研究表明,痛風(fēng)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn),痛風(fēng)增加了患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。Abbott等[18]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者比正常人群患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)高60%。來自荷蘭的一項(xiàng)研究報(bào)道,全科醫(yī)師統(tǒng)計(jì)分析了270例首次痛風(fēng)發(fā)作患者和522例健康受試者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其患有心血管疾病的發(fā)生率分別為35%和26%。在后續(xù)這項(xiàng)研究中,將無心血管疾病的170例痛風(fēng)患者與340例正常人進(jìn)行對(duì)比研究。數(shù)據(jù)顯示,高血壓患病率(39%vs 14%)、高膽固醇血癥(8%vs 4%)、糖尿病(5%vs 1%)和肥胖(52%vs 27%)均明顯高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)6年的多種危險(xiǎn)因素干預(yù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),痛風(fēng)能增加非致命性急性心肌梗死的發(fā)生率,優(yōu)勢(shì)比為1.26(95%CI 1.14~1.4)[19-20]。最近,臺(tái)灣大型研究利用一個(gè)痛風(fēng)數(shù)據(jù)庫(kù)(22 572例痛風(fēng)患者臨床資料)研究證實(shí),痛風(fēng)和心電圖Q波心肌梗死之間具有相關(guān)性[21]。另外,Chen 等[22]也證實(shí)痛風(fēng)與 Q 波心肌梗死存在正相關(guān)。Cohen等[23]研究發(fā)現(xiàn),痛風(fēng)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其危害比為1.47(95%CI 1.26~1.59)。最近,Kuo 等[24]對(duì)61 527 例患者進(jìn)行7年隨訪,進(jìn)一步證實(shí)心血管疾病和痛風(fēng)之間的關(guān)系。總之,這些報(bào)道表明,痛風(fēng)增加了患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),尤其會(huì)增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的病死率。

        3 痛風(fēng)與免疫系統(tǒng)紊亂

        當(dāng)關(guān)節(jié)滑液內(nèi)尿酸水平升高至過飽后就促使尿酸結(jié)晶的形成。尿酸鹽在關(guān)節(jié)液中的溶解度受多種因素影響,除濃度外,還包括溫度、脫水程度以及成核因子等[25]。這些因素從一定程度上解釋了痛風(fēng)好發(fā)于第一跖骨指骨聯(lián)合(低溫),在骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)(成核碎片)和夜間發(fā)作(脫水)。急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞大量釋放,在趨化因子作用下中性粒細(xì)胞大量涌入關(guān)節(jié)[26]。最近研究表明,造成這種反應(yīng)最重要的吞噬細(xì)胞為單核細(xì)胞。MSU和吞噬細(xì)胞膜上的脂質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用后活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而引起細(xì)胞內(nèi)大量IL-8產(chǎn)生,導(dǎo)致90%的中性粒細(xì)胞活化,受損細(xì)胞釋放尿酸鹽為激活固有免疫系統(tǒng)的危險(xiǎn)信號(hào)[27]。免疫細(xì)胞通過Toll樣受體2或Toll樣受體 4可以識(shí)別 MSU晶體[28],隨后形成FcγRIIIB/CD16復(fù)合體[29],激活核因子 κB 和下游信號(hào),最終產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子,如IL-6、腫瘤壞死因子α、IL-1β和IL-8等。其實(shí),MSU晶體刺激單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β早在20年前已被證實(shí),但目前為止,MSU晶體引起炎性反應(yīng)的具體機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議[14]。

        最近報(bào)道的MSU晶體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)機(jī)制讓人們重新認(rèn)識(shí)尿酸的基本生物學(xué)活性,并且在這方面取得一定進(jìn)展。尿酸需要激活I(lǐng)L-1,是啟動(dòng)痛風(fēng)急性炎性反應(yīng)至關(guān)重要的因子[30]。有趣的是,目前一些研究已經(jīng)提出采用IL-1β抑制劑治療痛風(fēng),但這些研究需要隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證實(shí)[31]。目前,IL-1β抑制劑——canakinumab正在研究中。體外研究表明,尿酸鹽在體外不能使巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子[32]。因此,有學(xué)者提出假說,識(shí)別痛風(fēng)發(fā)作的時(shí)間直接取決于單核細(xì)胞在體外完全分化為巨噬細(xì)胞所需要的時(shí)間,這需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。此外,尿酸鹽能夠降低成骨細(xì)胞的合成作用,同時(shí)造成關(guān)節(jié)不可逆性損傷。關(guān)節(jié)損傷后患心血管疾病危險(xiǎn)增加,這仍然是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題。兩項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)研究,采用飲食調(diào)節(jié)誘發(fā)大鼠引起腎病,導(dǎo)致腎素水平上升和發(fā)生高血壓[33]。慢性炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷在痛風(fēng)患者心血管疾病的發(fā)展中究竟起著什么作用值得進(jìn)一步關(guān)注。

        4 痛風(fēng)的治療現(xiàn)狀

        痛風(fēng)的治療目標(biāo)是在短期內(nèi)盡快緩解癥狀,可以采用口服非甾體抗炎藥、秋水仙堿以及潑尼松等。應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)節(jié)秋水仙堿使用劑量,Terkeltaub等[34]詳細(xì)報(bào)道了秋水仙堿的療效和不良反應(yīng)。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),口服潑尼松和甲氧萘丙酸在治療痛風(fēng)所致的關(guān)節(jié)炎早期療效相仿。從長(zhǎng)遠(yuǎn)療效來看,降低尿酸治療在復(fù)發(fā)性急性痛風(fēng)發(fā)作、關(guān)節(jié)病以及痛風(fēng)石等有著至關(guān)重要的作用。降尿酸治療首選黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇)。別嘌呤醇對(duì)所有痛風(fēng)患者療效確切。通常推薦劑量為別嘌呤醇300 mg,每日1次。經(jīng)過治療后,56%~65%的患者尿酸水平可 <0.36 mmoL/L[35]。必要時(shí),劑量可增加到600 mg。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí),每日100~200 mg的苯溴馬隆與300~600 mg別嘌呤醇療效相近[36]。最近,新型藥物非布索坦用于治療痛風(fēng)。它是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑。非布索坦80 mg,每日1次,可以使48%~53%的患者尿酸水平達(dá)到0.36 mmoL/L以下;當(dāng)劑量增加至120 mg時(shí),能使62%~65%的患者尿酸低于0.36 mmoL/L[37]。但目前在荷蘭,非布索坦是在別嘌呤醇和(或)苯溴馬隆治療失敗后的二線用藥。除降尿酸治療外,傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素,如高血脂、高血壓、肥胖和吸煙等應(yīng)根據(jù)國(guó)家心血管疾病危險(xiǎn)因素治療指南進(jìn)行處理。

        綜上所述,痛風(fēng)對(duì)心血管、關(guān)節(jié)等危害的嚴(yán)重性已被充分證明,但即使在今天,痛風(fēng)不一定得到醫(yī)療工作者和患者的高度重視,也不一定都得到應(yīng)有的治療。如今,憑借現(xiàn)有的醫(yī)療設(shè)備和藥物,可以對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行非常有效的治療。迄今為止,來自前瞻性的基礎(chǔ)免疫學(xué)研究表明,痛風(fēng)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在不久的將來,痛風(fēng)引起的炎性介質(zhì)介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥狀,以及炎性介質(zhì)引起心血管疾病的具體機(jī)制有望進(jìn)一步得到精確闡明。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)發(fā)展為心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行正確和積極的治療,重視每一位有這種臨床綜合征的患者。建立痛風(fēng)并動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型,進(jìn)一步探討痛風(fēng)與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系,或許能為痛風(fēng)所致的心血管疾病防治奠定新的基礎(chǔ)。

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