王 荔(綜述)，李明星(審校)

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院超聲診斷科，四川瀘州646100)

肝纖維化是包括慢性乙型肝炎在內(nèi)的多種不同肝損傷向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，是肝臟纖維結(jié)締組織過度沉積，以及細胞外基質(zhì)合成和降解不平衡的結(jié)果?，F(xiàn)在的研究已經(jīng)明確認識到，肝纖維化是一個動態(tài)過程，且在很大程度上是可以逆轉(zhuǎn)的［1］。因此，肝纖維化的早期診斷和分期對于防止肝硬化和終末期肝損害有著極其重要的作用?，F(xiàn)對Fibroscan在乙型病毒性肝炎肝臟纖維化診斷中的臨床應(yīng)用研究進展進行綜述。

1 Fibroscan的工作原理及方法

Fibroscan以超聲為基礎(chǔ)，利用切變彈性探測儀測定肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)來判斷肝纖維化和肝硬化分級。它由3個關(guān)鍵部分組成:能產(chǎn)生超聲波并作為超聲波接收器的換能器;位于換能器上發(fā)出低頻振動波的振動器;用于記錄和分析數(shù)據(jù)的軟件程序。工作時，振動器發(fā)出的低頻、低振幅振動通過超聲換能器探頭換能，產(chǎn)生彈性剪切波，并向肝組織中傳播。同時脈沖-回波超聲捕獲裝置跟蹤剪切波并測定其傳播速度，而剪切波的速度與肝臟硬度直接相關(guān)，組織硬度越大，傳播速度越快。系統(tǒng)軟件程序會自動分析測定結(jié)果，成功測定10次后，取中位數(shù)即為最后測定值，以千帕(kPa)表示［2］。Fibroscan的取樣容積約 4 mL，為肝活檢的100倍。根據(jù)人群的不同，有3種不同頻率的探頭可供選擇，用于兒童的5 MHz高頻探頭，檢測深度為皮下15～55 mm;用于成年人的3.5 MHz標(biāo)準(zhǔn)探頭，檢測深度為皮下25～65 mm;以及用于肥胖患者的2.5 MHz探頭，檢測深度為皮下35～75 mm。

Fibroscan是一種無創(chuàng)、無痛苦、快速、簡便、客觀定量的肝纖維化檢測方法，其具體操作方法如下:患者仰臥，右手置于頭后，將換能器的探頭涂耦合劑后放置于患者肝臟右葉投影部位的肋間隙皮膚上，操作者通過實時超聲影像，確定選取至少6 cm厚的無大血管肝組織區(qū)域后即可開始檢測。

2 Fibroscan診斷乙型肝炎肝纖維化的參考值

近年來，針對Fibroscan診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的參考值的研究逐漸增多，但仍未確定統(tǒng)一的分期診斷標(biāo)準(zhǔn)。Marcellin等［3］的多中心研究對173例歐洲慢性乙型肝炎患者進行肝活檢和瞬時肝彈性測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LSM和Metavir(r=0.65)及Ishak纖維化分期(r=0.65)顯著相關(guān)，ROC曲線下面積在F≥2 時為 0.81(95%CI為 0.73～0.86)，F(xiàn)≥3 時為0.93(95%CI為0.88～0.96)，F(xiàn)=4 時為0.93(95%CI為0.82～0.98)。敏感性與特異性之和取最大值時，F(xiàn)≥2和F=4的LSM值分別是7.2 kPa和11.0 kPa，當(dāng)取準(zhǔn)確率最大值時，兩者分別為7.2 kPa和18.2 kPa。類似的結(jié)果也可在其他研究中看到［4-5］。

我國學(xué)者Zhu等［6］也對175例慢性乙型肝炎患者LSM的cutoff值進行了研究，認為診斷顯著肝纖維化(METAVIR分期≥F2)和肝硬化(F4)的最適cutoff值分別為7.9 kPa 和13.8 kPa，此時，兩者的受試者工作特征曲線下面積(AUROC)可分別達到0.95(95%CI為 0.91～0.98)和 0.98(95%CI為 0.96～0.99)。

目前我國研究者正在進行Fibroscan診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的多中心臨床試驗，相信屆時可以確立一個適用于我國的診斷參考值。

3 Fibroscan檢測的局限性和影響因素

3.1 多次檢測結(jié)果的四分位數(shù)間距/中位數(shù)比值(IQR/M)Fibroscan的最終測定值是取10次成功測量值的中位數(shù)，多次檢測結(jié)果的四分位數(shù)間距(interquartile range，IQR)是確定測定值有效性的一個重要參數(shù)，反映了有效測定值的一致性，不能超過中位數(shù)的30%。Lucidarme等［7］通過研究254例慢性丙型病毒性肝炎患者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroscan檢測的不一致性與多次檢測結(jié)果的四分位數(shù)間距/中位數(shù)比值(IQR/M)以及纖維化分級(F0～F2對F3～F4)有關(guān)，IQR/M的顯著意義截斷值為0.21。而來自韓國的Kim等［8］對156例慢性乙型肝炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，有28例(18%)患者的Fibroscan檢測值與肝活檢結(jié)果出現(xiàn)明顯的不一致，然而這28例患者與另外的128例患者的IQR/M值無明顯差異。對亞洲HBV患者而言，IQR/M能否提高Fibroscan對肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率還有待進一步擴大樣本的研究以確認。

3.2 轉(zhuǎn)氨酶 Wong等［9］對453例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者進行了瞬時彈性成像檢測(transient elastography，TE)，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)水平是影響檢測結(jié)果的獨立因素。GPT水平高于0.5倍正常上線值(0.5×ULN)的患者更傾向于獲得較高的肝纖維化分級。

Chan等［10］為分析LSM是否受GPT影響，將213例慢性乙型肝炎患者按其GPT水平不同分為三組:GPT＜1×ULN;1×ULN≤GPT≤2×ULN;GPT≥2×ULN。分析了曲線下面積(AUC)及Fibroscan診斷準(zhǔn)確率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于肝硬化的診斷，F(xiàn)ibroscan的準(zhǔn)確率不受GPT水平影響，而對于顯著肝纖維化的診斷，GPT≥2×ULN組的準(zhǔn)確率明顯低于1×ULN≤GPT≤2×ULN組。

3.3 血清總膽紅素 Millonig等［11］對15例肝外梗阻性黃疸患者進行了研究，分別于經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影前和引流術(shù)后第3～12天內(nèi)行TE檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中13例患者LSM較介入術(shù)前下降，其中10例下降明顯。有3例患者的LSM達到了肝硬化水平(平均15.2 kPa)，在引流術(shù)后，隨著血清膽紅素水平下降 47.9～167.6 μmol/L，LSM 也顯著下降(平均7.1 kPa)。對于這13例患者，LSM的下降與血清膽紅素水平的下降高度相關(guān)，平均每17 100 μmol/L的血清膽紅素下降，LSM 就會下降(1.20±0.56)kPa。另外2例成功施行引流術(shù)，但LSM未下降的患者分別被診斷為肝硬化和腫瘤多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。LSM與血清膽紅素水平的相關(guān)性也被改研究組的動物實驗所證實。

Liang等［12］觀察了89例慢性乙型肝炎急性發(fā)作期患者，住院治療期間每7～10天行Fibroscan和肝功能檢查，出院后每1～3個月隨訪并行同樣的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LSM與GPT水平及血清膽紅素水平呈正相關(guān)，有GPT或膽紅素水平正?；幕颊?，LSM平均下降水平較無變化的患者有顯著差異。

此外，性別、體質(zhì)量指數(shù)［13］、代謝綜合征［8］等也被廣泛認為會影響LSM，從而降低診斷準(zhǔn)確率。有部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒DNA水平［14］、乙型肝炎病毒基因型［15］等也會對LSM產(chǎn)生影響，但是否為獨立影響因素，尚需更多研究的證實。

4 聯(lián)合應(yīng)用肝纖維化無創(chuàng)性診斷方法

鑒于上述諸多影響因素，研究者們嘗試著將其與其他無創(chuàng)性肝纖維化診斷方法，尤其是各種血清學(xué)指標(biāo)相結(jié)合，以提高Fibroscan的準(zhǔn)確率。Boursier等［16］研究了729例丙型病毒性肝炎患者，應(yīng)用聯(lián)合了Fibro Meter和Fibroscan的新指標(biāo)，并建立了新的纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)(CSF/SF分期標(biāo)準(zhǔn))，由此將診斷準(zhǔn)確率提高到了85.8%，顯著地高于Fibro Meter，F(xiàn)ibroscan和 Fibrotest。

對于乙型肝炎患者，Lee等［17］利用血清結(jié)合珠蛋白、載脂蛋白A1、α2巨球蛋白水平及TE建立了一種HALF指標(biāo)，用于慢性乙型肝炎顯著肝纖維化患者的診斷，將診斷準(zhǔn)確率提高到91.5%，明顯高于單獨使用 TE(87.7%，)，并是大約一半(47.1%)的患者免于肝活檢。Wong等［18］對慢性乙型肝炎患者聯(lián)合應(yīng)用Fibroscan和Forns指標(biāo)，用以診斷進展期肝纖維化(METAVIR分期≥F3)，結(jié)果證實聯(lián)合應(yīng)用可提高對乙型肝炎患者進展期肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。

Fibroscan聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)可以提高慢性乙型肝炎患者F2、F3期肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率，是未來研究的趨勢，但由于現(xiàn)有的肝纖維化血清學(xué)診斷指標(biāo)眾多，如何選擇合適的指標(biāo)與Fibroscan取長補短，還有待進一步的研究。

5 展望

Fibroscan的無創(chuàng)、良好的重現(xiàn)性和目前所證明的重要價值讓人們看到了該技術(shù)的良好前景。但對乙型肝炎肝纖維化程度診斷的研究還需大量的臨床數(shù)據(jù)，以確立一個統(tǒng)一的分期標(biāo)準(zhǔn)，也需要明確不同人群不同情況，如膽汁淤積、門靜脈高壓、代謝狀態(tài)等對分期標(biāo)準(zhǔn)的影響。人們還需探尋Fibroscan與血清學(xué)等其他指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用，篩選最佳的組合，提高對纖維化分期的診斷準(zhǔn)確率。

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