王書玉(綜述)，豐宏林(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱150001)

慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)又稱為慢性吉蘭-巴雷綜合征，是由免疫介導(dǎo)的炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。臨床主要的治療方案有靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)、糖皮質(zhì)激素及血漿置換，其他的一些免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)劑僅在小部分難治性患者使用過，并且常與其他治療聯(lián)合應(yīng)用，很難證明其療效。由于CIDP可惡化或自發(fā)緩解，使其療效判斷很難。CIDP的慢性病程決定了需要長(zhǎng)期治療。

1 靜脈注射免疫球蛋白

近年，一項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)密涉及117例CIDP患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確得出IVIg治療CIDP的長(zhǎng)期療效及安全性，且長(zhǎng)期應(yīng)用IVIg作為維持療法可顯著降低疾病復(fù)發(fā)率，試驗(yàn)推薦IVIg可作為CIDP患者的一線起始及維持治療方案［1］。一項(xiàng)研究顯示IVIg不僅可以改善肌力和殘疾，還可提高患者的生活質(zhì)量［2］。通常應(yīng)用0.4 g/(kg·d)，連續(xù)5 d;或1 g/(kg·d)，連用2 d。但早在7 d時(shí)便有臨床反應(yīng)，應(yīng)繼續(xù)治療直至達(dá)到最佳改善。由于對(duì)IVIg的需要個(gè)體差異較大，應(yīng)先減少劑量來確定患者是否仍然需要IVIg，再降低頻率。維持劑量為每2～4周0.5～1 g/kg，有些患者需用接近初始劑量2 g/kg作為維持量，以防止長(zhǎng)期軸索損失。

皮下免疫球蛋白治療可作為IVIg治療的另一種給藥方法。研究顯示［3］，2例CIDP患者聯(lián)合應(yīng)用皮下免疫球蛋白與霉酚酸酯治療，病情穩(wěn)定。目前關(guān)于皮下免疫球蛋白的作用機(jī)制尚不明確，其較易耐受，可使IVIg水平更加穩(wěn)定，從而減少全身不良反應(yīng)。此外，可以改善患者的生活質(zhì)量和自主權(quán)。皮下免疫球蛋白治療比IVIg產(chǎn)量高，且治療費(fèi)用低。

2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

1982年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照開放性研究使激素被廣泛應(yīng)用于CIDP治療，其優(yōu)點(diǎn)是易獲得和成本較低，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，使部分患者難以耐受［4］。潑尼松可誘導(dǎo)2/3～3/4的CIDP患者病情出現(xiàn)改善，但高達(dá)70%的患者在潑尼松減量時(shí)復(fù)發(fā)。隔日療法的不良反應(yīng)較少，但這也可能使生物利用度降低從而影響療效。關(guān)于最佳的初始治療劑量還未達(dá)成共識(shí)，通常60 mg/d或隔日1.5 mg/kg，數(shù)月至數(shù)年間緩慢減量。純運(yùn)動(dòng)型CIDP患者應(yīng)用大劑量激素后常有病情惡化，此類患者建議應(yīng)用IVIg 治療［5］。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)比較了40例CIDP患者，應(yīng)用高劑量地塞米松沖擊治療和每日口服潑尼松治療，其緩解率及不良反應(yīng)在兩組中相似，然而失眠和庫欣樣面容在地塞米松組少見［6］。一項(xiàng)前瞻性研究通過對(duì)10例CIDP患者給予口服甲潑尼龍隨訪至少22個(gè)月，證實(shí)了甲潑尼龍?jiān)贑IDP的長(zhǎng)期治療中有效并且可較好耐受，在病程較短的患者中能更好地誘導(dǎo)緩解［7］。另一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)［8］，應(yīng)用高劑量靜脈內(nèi)甲潑尼龍沖擊治療和口服潑尼松，IVIg一樣有效，且不良反應(yīng)更少見。以上研究提示，激素治療CIDP口服或者靜脈沖擊治療同樣有效，沖擊劑量可更好地耐受。

3 血漿置換

目前有兩個(gè)小型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)血漿置換治療 CIDP 的短期療效［9-10］。據(jù)報(bào)道［11］，約 2/3 的CIDP患者在應(yīng)用血漿置換后呈現(xiàn)短期效益，但隨后可能會(huì)發(fā)生頻繁的復(fù)發(fā)惡化。通常認(rèn)為只有當(dāng)IVIg或糖皮質(zhì)激素?zé)o效時(shí)才將血漿置換作為CIDP的初始治療［12］。對(duì)于慢性進(jìn)展型及復(fù)發(fā)型CIDP，臨床、電生理和組織學(xué)特征支持原發(fā)性脫髓鞘且無軸索缺失的患者效果較好。近期的一項(xiàng)臨床研究報(bào)道［13］，5例CIDP患者接受每周2次的血漿置換，共3周，血漿置換頻率逐漸減至每月1次作為維持治療。3年后所有患者得到較好的改善。此研究提示，長(zhǎng)期規(guī)律的血漿置換對(duì)于激素難治的CIDP患者安全有效。

常用方法為重度殘疾患者每次置換250 mL/kg，一個(gè)療程需置換5次，在7～10 d內(nèi)完成，定期重復(fù)。血漿置換治療的頻率需根據(jù)治療反應(yīng)情況來進(jìn)行調(diào)整。中度殘疾每周置換2～3次，共2～3周，之后每周置換1～2次，共3周。癥狀常于數(shù)周內(nèi)改善，治療的2～8周后可能會(huì)復(fù)發(fā)。

4 免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療

近年來，多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)顯示免疫抑制劑對(duì)CIDP可能有效，但是仍然缺乏大型設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來確定免疫抑制劑的安全性及療效。當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑時(shí)，需要注意有些藥物甚至?xí)?dǎo)致脫髓鞘疾病。

僅有一項(xiàng)關(guān)于硫唑嘌呤治療CIDP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［14］，并未顯示良好的治療作用，但該實(shí)驗(yàn)對(duì)象較少，應(yīng)用劑量低，治療時(shí)間太短可能并不能得出確切結(jié)論。對(duì)于環(huán)孢素、高劑量環(huán)磷酰胺、依那西普僅有幾項(xiàng)個(gè)案報(bào)道，可使部分難治性CIDP患者得到改善。需注意尚有個(gè)別患者在接受依那西普治療后誘發(fā)類似CIDP神經(jīng)病的報(bào)道［15］。霉酚酸酯安全且較易耐受，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)［16］，它可減少一些難治性CIDP患者的糖皮質(zhì)激素劑量或IVIg的頻率。

關(guān)于應(yīng)用利妥昔單抗治療合并其他疾病的難治性CIDP方面，一些小樣本的研究得到了積極結(jié)果。一項(xiàng)回顧性多中心研究提示利妥昔單抗對(duì)難治性，尤其病程短和并發(fā)血液疾病的CIDP患者可快速起效［17］。然而需要注意，并不能排除其臨床改善是CIDP的自然病程。相反，近期的一項(xiàng)研究中［18］，2例應(yīng)用IVIg治療的CIDP患者，在應(yīng)用利妥昔單抗后對(duì)IVIg的減量并沒有益處，而且其中1例頻繁復(fù)發(fā)并需要更高劑量的IVIg治療。

最近的一項(xiàng)關(guān)于阿侖單抗的研究回顧了7例IVIg依賴的CIDP患者，應(yīng)用阿侖單抗12～30 mg/d，2例患者的緩解期延長(zhǎng)，2例患者對(duì)治療有部分反應(yīng)，剩余的3例患者沒有觀察到明顯的改善，其中對(duì)治療反應(yīng)良好的患者發(fā)病年齡更小和病程更短［19］。對(duì)于早發(fā)的IVIg依賴的CIDP患者，阿侖單抗也許提供了另一種可選的治療方法。

基于干擾素β-1a治療多發(fā)性硬化安全有效，一些小規(guī)模的臨床研究報(bào)道了干擾素β-1a治療CIDP的有效性。近期的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)涉及67例對(duì)IVIg依賴的CIDP患者，進(jìn)行了共32周的研究［20］。因?yàn)楦蓴_素β-1a治療CIDP的最佳劑量仍是未知，研究中分別給予干擾素 β-1a或安慰劑30 μg或60 μg每周1次或每周2次，觀察16～32周IVIg的總劑量。此項(xiàng)研究得出干擾素β-1a對(duì)減少總IVIg劑量無區(qū)別。有關(guān)干擾素α的證據(jù)更加局限，雖然需要更多的試驗(yàn)來證實(shí)干擾素的有效性，然而也有多發(fā)性硬化患者、慢性丙型肝炎患者在應(yīng)用干擾素β-1b后進(jìn)展為 CIDP 的報(bào)道［21-22］。

甲氨蝶呤常用于各種免疫介導(dǎo)性疾病。個(gè)別案例顯示甲氨蝶呤也許是CIDP的一個(gè)可選治療，特別對(duì)于一線治療有效的患者可能對(duì)甲氨蝶呤有更好的反應(yīng)。然而，一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［23］，比較了口服甲氨蝶呤和安慰劑每周7.5～15 mg治療60例CIDP患者，共40周，雖然甲氨蝶呤可較好的耐受，但是對(duì)于減少IVIg和激素劑量?jī)山M間并沒有明顯差異。僅有個(gè)例報(bào)道，CIDP患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植可能有益。因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)和缺乏持續(xù)的反應(yīng)，這一方法只限于對(duì)于各種療法均無效或不能耐受不良反應(yīng)的患者。與治療相關(guān)的病死率為3%～14%。

5 結(jié)語

治療中應(yīng)注意輕度的CIDP患者通?？蛇M(jìn)行病情監(jiān)測(cè)而無須治療，因治療引起的不良反應(yīng)常并不優(yōu)于癥狀改善。嚴(yán)重殘疾和正在進(jìn)行性惡化的患者應(yīng)該首選IVIg，其治療效果迅速，可在數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)。潑尼松或IVIg治療3個(gè)月，血漿置換治療2個(gè)月后病情無改善時(shí)才可認(rèn)為無效。若療效欠佳或不能耐受不良反應(yīng)，在考慮聯(lián)合治療或添加免疫抑制劑前需更換另一種一線療法。對(duì)于大多數(shù)CIDP患者來說，最好采取定期維持治療，而不是等待臨床癥狀或殘疾加重后才重復(fù)治療，因?yàn)楣δ芑謴?fù)可能會(huì)因繼發(fā)性軸突和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)喪失而受影響。另外，如果需要較高的維持劑量，可添加免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑，以減少激素和IVIg的劑量。

CIDP的當(dāng)前治療主要是針對(duì)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答來達(dá)到緩解和維持功能狀態(tài)，然而，許多患者對(duì)于當(dāng)前的治療并不能維持長(zhǎng)期緩解。因此，CIDP未來的治療也許需要更加定向的、特異的、針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的、安全有效的治療方法。

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