江金華（綜述），葉韻斌，陳 強(qiáng)（審校）

（1.龍巖市第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建龍巖 364000;2.福建省腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福州350001;

3.福建省腫瘤醫(yī)院腫瘤免疫學(xué)研究室，福州350014;4.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福州 350014）

肝臟中自然殺傷（nature killer，NK）細(xì)胞占很大比例，是肝內(nèi)病原體感染重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞之一。肝內(nèi)NK細(xì)胞的表型和功能會(huì)隨著肝內(nèi)微環(huán)境的改變而改變，肝內(nèi)的NK細(xì)胞具有獨(dú)特的細(xì)胞因子及表型。因此，改變肝內(nèi)NK細(xì)胞的亞基和它們的功能可以抵抗外界持久性的感染。通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用和細(xì)胞因子的分泌，NK細(xì)胞可以調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的分化和功能，進(jìn)而影響T細(xì)胞的功能。現(xiàn)介紹肝臟具有獨(dú)特功能的NK細(xì)胞表型，探討其在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中的免疫調(diào)節(jié)作用。

1 NK細(xì)胞的發(fā)育與分化

最初認(rèn)為NK細(xì)胞屬淋巴細(xì)胞譜系，是人體抗腫瘤和感染的第一道防線，不需預(yù)先致敏，也不受組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）的限制，能直接殺傷感染細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞?，F(xiàn)已證實(shí)NK細(xì)胞來(lái)源于造血干細(xì)胞，并且由NK前體細(xì)胞（NK cell precursors，NKPs）發(fā)育分化而來(lái)。在骨髓中造血干細(xì)胞可發(fā)育分化為NKPs，在胸腺中早期淋巴樣前體細(xì)胞亦能夠發(fā)育分化為 NKPs。近年來(lái)研究還證實(shí)肝臟、淋巴結(jié)、脾臟亦存在NKPs，表明這些組織器官也可能是NK細(xì)胞發(fā)育分化的場(chǎng)所［1］。在NK細(xì)胞發(fā)育分化過(guò)程中，骨髓來(lái)源的NKPs能夠遷移至胸腺、淋巴結(jié)、肝臟、脾臟等部位;胸腺來(lái)源的NKPs能夠遷移至淋巴結(jié)，進(jìn)一步發(fā)育分化。另外，在淋巴結(jié)與脾臟之間也存在NKPs的相互遷移。在肝臟與脾臟之間是否存在NKPs的遷移尚不清楚。最早在小鼠骨髓中命名為 NKP，表型為 CD49－CD161－CD122+，NKPs進(jìn)一步發(fā)育分化為不成熟NK細(xì)胞，表達(dá)部分NK細(xì)胞的特異性標(biāo)志如CD161（NK1.1）和持續(xù)表達(dá)CD122+［2-4］。經(jīng)過(guò)一系列的發(fā)育，未成熟的NK細(xì)胞逐漸獲得表型標(biāo)志，成為成熟NK細(xì)胞，表達(dá)多種細(xì)胞標(biāo)志如 Ly49 受體、CD49b（DX5）、CD94、NKG2A/C，此外CD11b以及CD43的表達(dá)是NK細(xì)胞更成熟的表現(xiàn)［5-7］。未成熟的NK細(xì)胞通過(guò)與激活性受體結(jié)合而發(fā)育分化為具有完整功能的成熟NK細(xì)胞。NK細(xì)胞的成熟似乎是通過(guò) MHC-Ⅰ類受體信號(hào)調(diào)節(jié)，從MHC-Ⅰ缺陷的小鼠中分離出的NK細(xì)胞比從正常小鼠中分離出的NK細(xì)胞功能更低。此外，免疫受體酪氨酸抑制基序位于MHC-Ⅰ類抑制性受體的胞尾部已被證明是NK細(xì)胞表達(dá)完整功能的關(guān)鍵［8-9］。特定的MHC-Ⅰ類分子是NK細(xì)胞在對(duì)激活性受體信號(hào)保持耐受的關(guān)鍵。

2 肝臟NK細(xì)胞亞群的獨(dú)特特征

1946 年，Wisse首先描述肝NK細(xì)胞，在荷蘭語(yǔ)里稱之為 pit，中文翻譯為陷窩細(xì)胞（pit cell）［9］。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種細(xì)胞具有自然殺傷活性，是肝臟NK細(xì)胞。與體內(nèi)其他部位的NK細(xì)胞相比，肝臟NK細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。1998年，愛(ài)爾蘭醫(yī)師報(bào)道肝臟 NK/NKT細(xì)胞占淋巴細(xì)胞總數(shù)50%以上，是其他器官含量的5～10倍［10］。根據(jù)大鼠肝臟NK細(xì)胞顆粒的密度和大小分為高密度的大顆粒、較低密度的小顆粒，血液中高密度大顆粒NK細(xì)胞進(jìn)入肝臟進(jìn)一步分化成較低密度小顆粒肝NK細(xì)胞。然而，NK細(xì)胞遷移到肝臟以及參與改變NK細(xì)胞功能因子的機(jī)制還不清楚，還需進(jìn)一步研究。研究證明不同分化的NK細(xì)胞具有不同表型，主要是根據(jù)CD16和CD56的表達(dá)，分為CD16－CD56Bright或CD16+CD56Dim NK細(xì)胞。CD16－CD56Bright可以產(chǎn)生 CD16+CD56Dim NK，CD16+CD56Dim NK 比 CD16－CD56Bright的端粒長(zhǎng)度更短［11］。CD16+CD56Dim NK具有高細(xì)胞毒性，是人外周血NK細(xì)胞的主要組成部分，相比之下，CD16－CD56Bright NK細(xì)胞細(xì)胞毒性低，能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子（干擾素γ、腫瘤壞死因子α、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-10）［12］。CD11b 和CD27表型已被用于定義小鼠 NK細(xì)胞的成熟狀態(tài)［13］。CD11b－CD27+與NK細(xì)胞的成熟度呈正相關(guān)，使CD11b－CD27+NK到CD11b+CD27+NK，并進(jìn)一步到CD11b+CD27－NK。功能方面，CD11b－CD27+NK細(xì)胞雖然比CD11b+CD27+NK產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，但細(xì)胞毒性較低。CD11b+CD27－表達(dá)較高水平的殺傷細(xì)胞凝集素樣受體1，誘導(dǎo) NK細(xì)胞的活化和增殖［14］。CD11b－CD27+NK主要存在肝臟中，血液里主要是CD11b+CD27－。因此，通過(guò)對(duì)NK細(xì)胞在不同組織的分化和成熟的研究，可以為感染性疾病和惡性腫瘤患者提供新的免疫療法。

3 NK細(xì)胞受體及功能

成熟的NK細(xì)胞表型為CD16+CD4－CD8－，其功能的發(fā)揮主要依賴于能與MHC或非MHC類配體結(jié)合的NK細(xì)胞受體，并傳遞抑制或激活信號(hào)，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的活性（Ly49和NKG2）。小鼠體內(nèi)幾個(gè)NK細(xì)胞受體已確定是Ly49受體家族［15］。Ly49Ⅱ型受體跨膜表達(dá)與NK細(xì)胞形成二硫鍵相連的二聚體的糖蛋白，大多數(shù)Ly49受體是抑制劑受體，識(shí)別MHC-Ⅰ及MHC-Ⅰ類分子［16］。與此相反，許多激活Ly49受體的配體仍不清楚。人類NK細(xì)胞與Ly49功能同源性的受體被稱為殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體，NK細(xì)胞受體與Ly49受體結(jié)構(gòu)不同，包括激活及抑制性受體。Ly49及殺傷細(xì)胞抑制性受體家族具有多樣性［17］。NKG2屬C型凝集素超家族成員，在小鼠及人體中均有表達(dá)，包括NKG2A、C和E，在人類也表達(dá)NKG2F，并與 CD94作為二聚體存在 NK細(xì)胞表面［18］。NKG2A是一種抑制性受體，在胞質(zhì)尾攜帶兩個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序，而NKG2C和E受體通過(guò)接頭蛋白 12參與激活［19］。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，NKG2A高表達(dá)，NKG2C和E低表達(dá)。NKG2受體的表達(dá)受炎性刺激，尤其是IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子P能夠誘導(dǎo)NKG2A的表達(dá)，通過(guò)局部調(diào)節(jié)NK細(xì)胞，對(duì)炎性刺激作出反應(yīng)［20］。肝臟內(nèi)NK細(xì)胞免疫耐受，有利于某些熱帶病原體持續(xù)感染。在研究活化性及抑制性受體在肝臟NK細(xì)胞的功能中發(fā)現(xiàn)，肝臟中主要表達(dá)的 NKG2A+NK細(xì)胞缺乏 Ly49受體的表達(dá)，NKG2A+Ly49－NK細(xì)胞亞群對(duì)IL-12/IL-18反應(yīng)低。此外，脾臟NK細(xì)胞遷移植到肝臟后，表型和功能傾向于肝內(nèi)的NK細(xì)胞［21］，肝環(huán)境可以改變NK細(xì)胞受體表達(dá)和對(duì)細(xì)胞因子的刺激的反應(yīng)性，優(yōu)先保留肝臟內(nèi)未成熟的NK細(xì)胞。雖然NKG2D作為NKG2受體的一部分，但和其他 NKG2受體很少同源性，NKG2D不綁定CD94，老鼠和人類NK細(xì)胞受體主要以二聚體形式存在［22］。NKG2D是一個(gè)重要的激活性受體，在所有NK細(xì)胞上均有表達(dá)，通過(guò)識(shí)別、結(jié)合感染細(xì)胞應(yīng)激細(xì)胞表面誘導(dǎo)表達(dá)的配體傳遞活化信號(hào)，激活或協(xié)同激活NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。NKG2D有兩種異構(gòu)體:長(zhǎng)胞質(zhì)尾NKG2D-L和短胞質(zhì)尾 NKG2D-S。研究表明［22］，NKG2D-S既能與接頭蛋白10又能與接頭蛋白12結(jié)合，而NKG2D-L只能與接頭蛋白10結(jié)合。NKG2D通過(guò)與不同轉(zhuǎn)接蛋白結(jié)合來(lái)傳遞協(xié)同刺激信號(hào)或完全激活信號(hào)。靜止的NK細(xì)胞僅表達(dá)NKG2D-L，經(jīng)體外IL-2活化或體內(nèi)poly-Ic激活的NK細(xì)胞都有NKG2D-s轉(zhuǎn)錄功能。因此，在活化的NK細(xì)胞中NKG2D受體同時(shí)依賴免疫受體酪氨酸抑制基序及蛋白激酶抑制劑3激酶通路，提供完全激活信號(hào)和協(xié)同刺激信號(hào)。值得注意的是，NKG2D幾乎在所有的NK細(xì)胞中都能表達(dá)，其表達(dá)水平受細(xì)胞因子環(huán)境調(diào)節(jié)，IL-15和腫瘤壞死因子α增加NKG2D的表達(dá)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β則下調(diào)NKG2D的表達(dá)。NKG2D是C型凝集素超家族中的一員，是迄今為止被鑒定出相應(yīng)配體的一類非常重要的非MHC型活化性受體。NKG2D-L很多，在人類主要有人類組織相容性復(fù)合體Ⅰ類相關(guān)基因A/B及人UL16結(jié)合蛋白等。NKG2D-L相對(duì)局限在惡性腫瘤細(xì)胞、病毒感染的細(xì)胞及其他受到“應(yīng)激性刺激”的細(xì)胞上，且NKG2D與其配體（NKG2D-L）結(jié)合的親和力也比免疫系統(tǒng)中其他任何配體、受體之間結(jié)合的親和力高。研究表明，NKG2D、NKG2D-L系統(tǒng)激活腫瘤免疫監(jiān)督，因此NKG2D受體與配體的相互作用對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫監(jiān)視尤其重要［23］?；罨褪荏w主要包括自然細(xì)胞毒性受體、2B4（二磷酸尿核苷葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶2家族肽B4）、DNAM21（m21基因）受體等。人類NK細(xì)胞受體可分為免疫球蛋白超家族和C型凝集素超家族兩大類。自然細(xì)胞毒性受體包括NKp46、NKp44和NKp30，其表達(dá)與細(xì)胞毒性呈正相關(guān)。NKp46表達(dá)于靜息細(xì)胞，NKp44僅表達(dá)于活化細(xì)胞，NKp30表達(dá)于所有的NK細(xì)胞。

4 調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能的重要因素

NK細(xì)胞通過(guò)直接殺傷或釋放穿孔素、顆粒酶與腫瘤壞死因子家族配體，即FasL、腫瘤壞死因子和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體殺死腫瘤細(xì)胞，或者通過(guò)分泌許多效應(yīng)性細(xì)胞因子，如干擾素γ、腫瘤壞死因子、IL-5、IL-13、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等。另外，NK細(xì)胞還能激發(fā)繼發(fā)免疫，可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的細(xì)胞因子，通過(guò)激活受體參與細(xì)胞因子的分泌，并產(chǎn)生后續(xù)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。除了交叉連接激活受體，IL也可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化為類細(xì)胞因子，包括類ⅠIFNs、IL-2、IL-12、IL-15 和 IL-18。此外，IL-15 參與了NK細(xì)胞的增殖。更重要的是，NK細(xì)胞表達(dá)的Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）是識(shí)別病原體相關(guān)分子模式的關(guān)鍵，TLR刺激可導(dǎo)致干擾素γ的生產(chǎn)，并可以上調(diào)CCL3、CCL4、CCL5趨化因子，尤其是TLR-3激活可增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)并誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子［24］。因此，TRLS可能是使肝臟中的NK細(xì)胞NKG2D保持低水平表達(dá)的關(guān)鍵。TLR的刺激使NKG2D上調(diào)，巨噬細(xì)胞上NKG2D的配體是TLR-4。因?yàn)閺哪c道來(lái)源的大量脂多糖對(duì)肝臟具有很大的危害，因此這種相互作用使肝臟中的NK細(xì)胞NKG2D保持低水平。最近報(bào)道，補(bǔ)體和TLRs間的作用抑制了IL-12的產(chǎn)生，從而削弱了NK細(xì)胞的過(guò)度活化。因?yàn)楦闻K是產(chǎn)生補(bǔ)體及蛋白質(zhì)主要臟器，所以TLR聯(lián)合補(bǔ)體對(duì)肝臟NK細(xì)胞的功能具有重要意義［25］。肝內(nèi)巨噬細(xì)胞（即庫(kù)普弗細(xì)胞）是清除血液中的內(nèi)毒素的關(guān)鍵，庫(kù)普弗細(xì)胞也可能在維持肝臟的耐受性發(fā)揮重要的作用。雖然整個(gè)肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞都有存在，但主要是匯管區(qū)周?chē)貐^(qū)。庫(kù)普弗細(xì)胞在清除脂多糖時(shí)產(chǎn)生高水平的IL-10，這項(xiàng)研究還表明IL-10在維持肝臟的耐受性的重要作用，也進(jìn)一步表明，庫(kù)普弗細(xì)胞可誘導(dǎo)IL-10的生產(chǎn)，并降低NK細(xì)胞的活性。EAE小鼠模型發(fā)現(xiàn)，通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)NKG2A/Qa-1b的相互調(diào)節(jié)，NK細(xì)胞能將小膠質(zhì)細(xì)胞殺死［26-27］。高表達(dá)的 NKG2A在肝臟NK細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮同樣重要的作用。

5 NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能

最近，研究者對(duì)NK細(xì)胞在調(diào)節(jié)宿主的整體免疫作用的認(rèn)識(shí)已大大增加。通過(guò)大量的細(xì)胞因子引發(fā)NK細(xì)胞的免疫反應(yīng)，進(jìn)而激活固有免疫細(xì)胞引發(fā)炎性反應(yīng)。NK細(xì)胞在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起到了關(guān)鍵作用。T細(xì)胞反應(yīng)是通過(guò)NK-DC串話，DC細(xì)胞成熟和分泌細(xì)胞因子/趨化因子的結(jié)果［28-29］。同時(shí)，NK細(xì)胞也已被證明是一種選擇性殺傷的巨噬細(xì)胞，DC和（或）T細(xì)胞抑制了適應(yīng)性免疫反應(yīng)［30］。NK細(xì)胞在調(diào)節(jié)宿主免疫表現(xiàn)出眾多的功能。尚未證實(shí)是NK細(xì)胞亞基及功能的整體變化而決定。通過(guò)對(duì)NK細(xì)胞調(diào)節(jié)宿主免疫機(jī)制的深入了解，NK細(xì)胞對(duì)提高宿主免疫，對(duì)抗感染和腫瘤意義重大。NK細(xì)胞在肝臟的淋巴細(xì)胞中占很大的比例，NK細(xì)胞通過(guò)與不同的細(xì)胞之間的相互作用而保持免疫耐受。有趣的是，與肝細(xì)胞共同培養(yǎng)的NK細(xì)胞具有改變DC的能力，以CD4+T細(xì)胞為主。此外，在與肝細(xì)胞共培養(yǎng)中DC誘導(dǎo)的T細(xì)胞調(diào)節(jié)表型主要是依賴于NK細(xì)胞NKG2A參與完成［31］。在慢性丙型肝炎患者的 NK細(xì)胞NKG2A的表達(dá)增加了，提示持續(xù)性病毒感染中NKG2A的作用，表明肝臟NK細(xì)胞可能會(huì)抑制具有抗病毒作用的T細(xì)胞反應(yīng)和促進(jìn)病原體感染的持久性。也有報(bào)道新鮮分離的丙型肝炎患者的NK細(xì)胞中有高水平的 IL-10［32］。

6 結(jié)語(yǔ)

肝臟天然的免疫耐受性對(duì)每天大量腸源的外來(lái)抗原不產(chǎn)生炎性反應(yīng)，在肝臟內(nèi)持續(xù)存在。NK細(xì)胞不僅在先天免疫系統(tǒng)中，而且在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，而肝內(nèi)NK細(xì)胞功能保持著低反應(yīng)狀態(tài)，與脾臟 NK細(xì)胞相比，肝臟 NK細(xì)胞對(duì) IL-12/IL-18刺激產(chǎn)生較低的干擾素γ。肝臟中低效應(yīng)的NK細(xì)胞表達(dá)高水平的抑制性受體NKG2A而不表達(dá)MHC-Ⅰ/Ly49受體?；谶@一發(fā)現(xiàn)，過(guò)繼轉(zhuǎn)移至肝臟的脾NK細(xì)胞在肝內(nèi)的環(huán)境下改變其表型和功能，如何使肝內(nèi)保持大量低反應(yīng)的NKG2A+Ly49－NK細(xì)胞，可為抗肝內(nèi)感染及腫瘤提供重要依據(jù)。

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