復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科 余波

1 背景

2011年11月18日，美國(guó)FDA宣布撤回對(duì)貝伐單抗(Bevacizumab)適用于乳腺癌適應(yīng)證的批準(zhǔn)。這個(gè)決定是基于腫瘤藥物咨詢委員會(huì)(Oncologic Drugs Advisory Committee)的建議做出的。事實(shí)上，在2008年快速批準(zhǔn)流程通過(guò)貝伐單抗乳腺癌的適應(yīng)證前，該委員會(huì)就以微弱的優(yōu)勢(shì)否決了批準(zhǔn)該適應(yīng)證的議案。

2 價(jià)值判斷

基于E2100[1]和AVF2119g[2]兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果，2008年FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗用于乳腺癌適應(yīng)證。E2100試驗(yàn)是紫杉醇每周治療與聯(lián)合貝伐單抗進(jìn)行對(duì)比，設(shè)定人群是Her-2陰性的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的未經(jīng)治療的乳腺癌患者；而AVF2119g是卡培他濱與聯(lián)合貝伐單抗的對(duì)比，設(shè)定人群為復(fù)發(fā)進(jìn)展的既往經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉醇治療的乳腺癌患者；兩個(gè)試驗(yàn)終點(diǎn)均為無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)。E2100結(jié)果顯示合并貝伐單抗可以多取得5.5個(gè)月的PFS；雖然AVF2119g結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐單抗不能提高PFS，但是其肯定了E2100關(guān)于顯著提高反應(yīng)率的結(jié)果(AVF2119g: 19.8% vs 9.1%,P＜0.001; E2100: 49% vs 22%,P＜0.000 1)。然而這兩個(gè)試驗(yàn)均未能顯示貝伐單抗對(duì)總生存率(overall survival, OS)的影響，卻顯著增加了3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率。

AVADO[3]和RIBBON-1[4]的結(jié)果與E2100類似，PFS均顯著提高，但是OS仍未顯著改善。取得PFS的顯著提高并不一定意味著OS的改變，雖然PFS的延長(zhǎng)也許帶來(lái)生活質(zhì)量的提高，但是嚴(yán)重的貝伐單抗相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致了其最終的命運(yùn)。事實(shí)上，對(duì)E2100試驗(yàn)進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析表明[5]：⑴PFS每增加1年，醫(yī)療費(fèi)用增加204 000美元，約130萬(wàn)人民幣。⑵QALY(quality-adjusted life-years)每增加1年，ICER(incremental cost-effectiveness ratio)增加745 000美元，約480萬(wàn)人民幣！

自2008年以來(lái)，有關(guān)貝伐單抗不良反應(yīng)的報(bào)道越來(lái)越多。在接受貝伐單抗治療的乳腺癌患者中，10%有高血壓的不良反應(yīng)，該情況較容易控制。然而約1.5%的患者可能出現(xiàn)心衰、1.9%的患者可能伴發(fā)血栓相關(guān)疾病、1.6%的患者有出血事件！這些不良反應(yīng)的發(fā)生以及不良的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)使FDA不得不做出該決定，畢竟醫(yī)療資源是有限的。

如此看來(lái)貝伐單抗對(duì)于乳腺癌的治療是否就沒(méi)有價(jià)值了呢？答案當(dāng)然是否定的，但是必須發(fā)展出類似于曲妥珠單抗(Trastuzumab)篩選Her-2受體過(guò)表達(dá)人群的治療方式。

另一方面，雖然美國(guó)FDA撤銷了貝伐單抗的乳腺癌適應(yīng)證，加拿大隨后也做出了類似的決定，但是歐盟依然保留了該適應(yīng)證。歐盟EMA(European Medicines Agency)的這一舉動(dòng)是充分審視所有的研究報(bào)道后做出的。雖然很難理解為什么歐盟做出了與美國(guó)截然相反的決定，但是這正巧說(shuō)明了貝伐單抗在乳腺癌治療中是有一定價(jià)值的。

我們?cè)賮?lái)審視另美國(guó)FDA否決貝伐單抗乳腺癌適應(yīng)證的試驗(yàn)。E2100、AVF2119g、AVADO都不是雙盲試驗(yàn)，只有RIBBON-1是雙盲試驗(yàn)。所有4項(xiàng)試驗(yàn)均將貝伐單抗作為一線治療使用，沒(méi)有1項(xiàng)試驗(yàn)提供生物標(biāo)志物信息。可能沒(méi)有區(qū)分各治療人群的特點(diǎn)也是沒(méi)有取得OS積極結(jié)果的原因。

3 “利好消息”

研究顯示，VEGF與Her-2之間有交叉調(diào)控作用[6-7]，前期的臨床試驗(yàn)結(jié)果十分振奮人心[8]。因此AVEREL[9]試驗(yàn)啟動(dòng)。在這個(gè)試驗(yàn)中，盡管在PFS上有一些進(jìn)展，但是OS無(wú)改變，確認(rèn)了抗血管生成治療轉(zhuǎn)移性疾病的前景：PFS上有優(yōu)勢(shì)，但是沒(méi)有OS的優(yōu)勢(shì)，這無(wú)疑是令人失望的。

另外一方面，就在美國(guó)FDA撤銷貝伐單抗乳腺癌適應(yīng)證1個(gè)月后，美國(guó)(NSABP B-40)[10]和德國(guó)(GBG44)[11]的兩項(xiàng)研究報(bào)道了貝伐單抗用于新輔助化療的研究結(jié)果。兩項(xiàng)研究均將病理學(xué)完全反應(yīng)(pathological complete response, pCR)作為研究終點(diǎn)。NSABP B-40結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗能顯著提高pCR(34.5% vs 28.2%,P=0.02)；GBG44研究結(jié)果不及NSABP B-40的結(jié)果，貝伐單抗僅僅能將pCR提高3.5%。但是亞組分析表明：在早期三陰性(triplenegative)乳腺癌患者中貝伐單抗將pCR從27.9%提高到39.3%(P=0.003)，但是在激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌患者中貝伐單抗沒(méi)有顯著提高pCR率(7.8% vs 7.7%,P=1.00)。因此，將貝伐單抗用于早期三陰性乳腺癌新輔助化療能取得更好的效果。由于未能提供生存率數(shù)據(jù)，所以這兩項(xiàng)研究尚不能提高貝伐單抗在乳腺癌治療中的地位。

4 前途未卜

一項(xiàng)新研究提示，抗血管生成療法(antiangiogenic therapy)可能無(wú)意中使得腫瘤更加具有侵襲性和更可能發(fā)生擴(kuò)散[12]。該研究的目的是：驗(yàn)證組織血管中重要的一部分，起覆蓋血管支持血管的生長(zhǎng)的周細(xì)胞(pericyte)是否能夠以其他抗血管生成藥物所起同樣作用的方式抑制腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行建基因改造以方便利用藥物誘導(dǎo)生長(zhǎng)中腫瘤的周細(xì)胞去除。然后除去移植的小鼠乳腺癌腫瘤中的周細(xì)胞。相比于野生型對(duì)照小鼠，基因改造的小鼠25 d后腫瘤縮小了30%，但是繼發(fā)性腫瘤數(shù)量增加了3倍，表明腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移。機(jī)制研究表明在缺乏周細(xì)胞的腫瘤中，缺氧(hypoxia)區(qū)域增加了5倍，從而激活了癌細(xì)胞內(nèi)一系列缺氧誘導(dǎo)的反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞間質(zhì)化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)，即一種使得癌細(xì)胞更加容易發(fā)生遷移的變化，變得異?；钴S，這使得癌細(xì)胞表現(xiàn)得更像干細(xì)胞，這樣這些細(xì)胞更易存活下來(lái)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)去除周細(xì)胞后EMT的蛋白標(biāo)志物表達(dá)增加5倍，Met活性也增加5倍。

重要的是，在移除周細(xì)胞的更小的腫瘤內(nèi)，這些分子變化發(fā)生更頻繁，從而增加繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。進(jìn)一步在患原發(fā)性腫瘤的小鼠中的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伊馬替尼(Imatinib)和舒尼替尼(Sunitinib)移除了70%周細(xì)胞，腫瘤轉(zhuǎn)移增加了3倍。在腎細(xì)胞癌和黑色素瘤重復(fù)同樣的實(shí)驗(yàn)都得到了類似的結(jié)果。為了確定這些研究結(jié)果與臨床的相關(guān)聯(lián)，研究者篩查了130個(gè)處于不同癌癥階段大小不同的乳腺癌腫瘤樣品，比較了預(yù)后的周細(xì)胞含量。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤血管中周細(xì)胞數(shù)量較低和Met高水平表達(dá)的樣品與最具浸潤(rùn)性的腫瘤、較遠(yuǎn)的腫瘤轉(zhuǎn)移以及5到10年存活率下降20%相關(guān)聯(lián)[12]。

雖然貝伐單抗與伊馬替尼或舒尼替尼的作用機(jī)制并不一致，但是其對(duì)周細(xì)胞的作用并不為人所知，貝伐單抗對(duì)Met通路的影響也不清楚。完善這些研究，同時(shí)對(duì)VEGF進(jìn)行基因分型也許能進(jìn)一步明確貝伐單抗在乳腺癌治療中的意義。

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