北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 林曉琳 邸立軍

氟維司群是一種新型的競爭性、“純粹的”雌激素受體抗拮劑，具有如下特點(diǎn)：⑴與TAM不同，不具有部分雌激素受體激動作用，和ER高結(jié)合力結(jié)合后可以阻斷ER信號傳導(dǎo)通路，迅速下調(diào)和降解腫瘤ER，同時也使PR的表達(dá)水平明顯下調(diào)；⑵腫瘤中ER的下調(diào)具有劑量依賴性；⑶體內(nèi)及體外研究證實(shí)，對TAM耐藥的腫瘤仍有效；⑷早期臨床研究顯示，對于絕經(jīng)后晚期乳腺癌，耐受性和TAM相似，不良反應(yīng)有所區(qū)別，氟維司群不引起子宮內(nèi)膜增殖(無雌激素樣作用)且潮熱發(fā)生率低(不進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng))。

在0020(北美、雙盲)和0021(歐洲、開放)兩項(xiàng)隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床研究中[1,2]，對于既往接受過抗雌激素藥物或孕激素輔助治療亦或轉(zhuǎn)移后一線內(nèi)分泌治療失敗的絕經(jīng)后激素受體陽轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，證實(shí)了氟維司群(250 mg、每月1次)的療效與阿那曲唑(每日1 mg )相似，且耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率相似，最常見的不良反應(yīng)主要為注射部位反應(yīng)(5%～13%)，其次為乏力、肝酶升高 (ALT、AST、ALP)、惡心、頭痛，還可發(fā)生潮熱、嘔吐、腹瀉、厭食、皮疹、泌尿道感染、關(guān)節(jié)障礙、血栓事件/缺血性心血管障礙和過敏反應(yīng)等。多數(shù)不良反應(yīng)都是輕微和短暫的，其中氟維司群組關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生率顯著低于阿那曲唑組 (P=0.023 4)?；谏鲜鲅芯?，氟維司群(250 mg)分別于2002年和2004年先后在美國及歐洲上市。中國于2010年完成了與之相似的雙盲隨機(jī)對照臨床研究(D6997L00004)[3]，氟維司群組的TTP為110 d，ORR為10%，CBR為36%，同阿那曲唑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。據(jù)此，2011年3月，氟維司群(250 mg)獲得SFDA批準(zhǔn)在中國上市。目前在中國的適應(yīng)證為在抗雌激素輔助治療后或治療過程中復(fù)發(fā)、或是在抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后(包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng))雌激素受體陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

臨床前與Ⅰ、Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)氟維斯群的療效具有劑量依賴性，500比250 mg抑制ER、PR和Ki-67的水平更顯著。有研究比較了氟維斯群3種給藥模式：批準(zhǔn)劑量(AD)每月250 mg；負(fù)荷劑量(LD)500 mg第0天，250 mg第14，28天，后續(xù)每月250 mg；高劑量(HD)500 mg第0天，500 mg第14天，后續(xù)每月500 mg，藥代動力學(xué)顯示LD和HD比AD更快達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度[4-6]。在Ⅲ期CONFIRM研究顯示，氟維司群500 mg治療既往內(nèi)分泌治療失敗的絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者較氟維司群250 mg顯著且有臨床意義地延長了PFS(中位PFS：6.5個月 vs 5.5個月；HR= 0.80；95% CI: 0.68，0.94；P=0.006)，同時沒有出現(xiàn)任何因劑量增加導(dǎo)致的不良反應(yīng)增加或新的安全性事件[7]。氟維司群(500 mg)自2010年9月已經(jīng)在美國、歐盟以及日本等國家獲得批準(zhǔn)。

結(jié)合目前臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)和氟維司群的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，目前多在用藥前3個月內(nèi)，每月進(jìn)行隨訪，觀察患者的一般狀態(tài)、監(jiān)測不良反應(yīng)及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，每3個月進(jìn)行療效評估。

除0020/0021研究外，目前已有多項(xiàng)臨床研究肯定了氟維司群在絕經(jīng)后(包括人工絕經(jīng))激素受體陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線、二線及多線內(nèi)分泌治療中的作用。2010年SABCS報道，F(xiàn)IRST研究顯示在晚期一線治療中，氟維司群(HD)較阿那曲唑能顯著延長PFS(中位PFS：23.4個月 vs 13.1個月；HR=0.66；95%CI：0.47～0.92；P=0.01)，且耐受性良好[8]。EFECT研究顯示氟維司群(LD)對于非甾體AIs治療失敗的患者，療效同依西美坦且耐受性良好[9]。而Vergote等[10]報道，在氟維司群進(jìn)展后，再選用其他內(nèi)分泌治療，包括AIs，仍可使部分患者臨床獲益，進(jìn)而推遲開始化療的時間。

在2011年12月的圣安東尼奧乳腺癌會議上，報道了一項(xiàng)氟維司群聯(lián)合阿那曲唑?qū)Ρ劝⒛乔騿嗡幰痪€治療絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究(SWOG S0226)[11]?；诜S司群在低雌激素水平下活性更強(qiáng)和兩藥聯(lián)合可以下調(diào)一系列耐藥蛋白的前期研究，該研究擬觀察兩藥聯(lián)合是否具有協(xié)同作用，在阿那曲唑單藥組治療失敗后，可以交叉到聯(lián)合治療組。在該研究中，不良反應(yīng)多可耐受，3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為14.5%和12.7% ，且兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但聯(lián)合組有3例治療相關(guān)性死亡(2例為肺栓塞，1例為缺血性腦病)。療效結(jié)果顯示氟維司群(500 mg 第0天，250 mg 第14，28天，后續(xù)每月250 mg)聯(lián)合阿那曲唑1 mg治療組和單藥組的中位PFS分別為15和13.5個月(P=0.014 5; HR=0.81，95% CI: 0.68～0.96)，進(jìn)一步亞組分析顯示PFS的改善在既往未經(jīng)過TAM治療的患者中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而在接受過TAM治療的患者中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。OS方面，聯(lián)合治療組亦具有顯著優(yōu)勢，(47.7個月 vs 41.3個月，P=0.049;)，同樣，亞組分析顯示OS的改善在既往未經(jīng)過TAM治療的患者中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而在接受過TAM治療的患者中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。該研究提示氟維司群聯(lián)合阿那曲唑能夠延長PFS及OS，因此二者聯(lián)合有望成為激素受體陽性晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療新的標(biāo)準(zhǔn)方案。

氟維司群為晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者提供了新的內(nèi)分泌治療的藥物選擇，安全且耐受性好，延長了患者從內(nèi)分泌治療中獲益的時間，并延后了細(xì)胞毒性藥物開始治療的時間。同時該藥物的作用也展現(xiàn)了靶向治療的特點(diǎn)：特異性地阻斷腫瘤細(xì)胞關(guān)鍵的信號通路，下調(diào)并裂解ER。目前尚需進(jìn)一步的臨床研究探索并觀察氟維司群在激素受體陽性乳腺癌各階段內(nèi)分泌治療中的最佳方案、療效和安全性，特別需要收集有關(guān)中國患者的數(shù)據(jù)。

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