胡偌碧，徐春敏，趙志剛*

1.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100083； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

藥品是一種特殊的商品，與患者的健康息息相關(guān)。藥品的使用方法、數(shù)量、時間等多種因素在很大程度上決定其使用的效果，一旦誤用，不僅不能治病，甚至?xí)＜吧踩?。藥品并不是一種獨立的商品，它的特殊還體現(xiàn)在它與醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合，相輔相成?；颊咧挥型ㄟ^醫(yī)師的檢查診斷，并在醫(yī)師、藥師的指導(dǎo)下合理用藥，才能達(dá)到防治疾病、保護健康的目的。

藥品說明書是屬于由有關(guān)權(quán)力機關(guān)授權(quán)許可的公開的指導(dǎo)文件，所載內(nèi)容經(jīng)過審批核準(zhǔn)而獲得法定的地位。衛(wèi)生部《處方管理辦法》第十四條規(guī)定“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項等開具處方。”但是，藥學(xué)是由實踐而產(chǎn)生的科學(xué)，這就決定了藥品說明書一定會滯后于臨床實踐，如果臨床醫(yī)師一味地按照藥品說明書用藥，有些危重或緊急的患者可能會因此喪生在硬性的規(guī)定下，所以臨床上就產(chǎn)生了超藥品說明書用藥。本文將就超藥品說明書用藥的定義、產(chǎn)生原因、超藥品說明書用藥的風(fēng)險、國際經(jīng)驗等進行介紹，經(jīng)過思考提出建議，供相關(guān)人員參考。

1 超藥品說明書用藥的定義

美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(American Society of Health System Pharmacists, ASHP)將超藥品說明書用藥(unlicensed uses, off-label uses, unlabeled uses)定義為臨床實際使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說明書之內(nèi)的用法，包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況，又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法[1]。超藥品說明書用藥與不可接受的用法、不合適的用法、未被驗證的用法、不正確的用法、違法用法等概念有著本質(zhì)的區(qū)別，超藥品說明書用藥通常是經(jīng)過廣泛研究、已有大量文獻(xiàn)報道的用法。

1.1 超藥品說明書用藥情況分類 超藥品說明書用藥大致可分為幾類情況：第一類是擴大適應(yīng)證，就是用于該藥品說明書適應(yīng)證中沒有的病癥。如西咪替丁[2](甲氰咪胍)是一種H2受體拮抗劑，有抑制胃酸分泌作用，其說明書上的適應(yīng)證包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、應(yīng)激性潰瘍及卓-艾綜合征。但近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)西咪替丁對一些皮膚疾病的治療亦具有重要價值，如痤瘡、瘙癢性皮膚病等，因此也經(jīng)常被皮膚科大夫使用。第二類是超劑量用藥。如在急診遇到有機磷中毒的患者時，醫(yī)師往往需要使用足夠大劑量的阿托品才能使患者達(dá)到“阿托品化”的指征[3]，從而達(dá)到解毒的目的。這種超大劑量使用阿托品，往往會超過阿托品注射液說明書中認(rèn)定的極量。第三類是改變用藥方法和用藥途徑。還有一類情況就是超年齡用藥，此類情況在兒科較多見，特別是兒童的眼科用藥、皮膚科用藥、外科用藥及抗腫瘤用藥。

2 超藥品說明書用藥的產(chǎn)生原因

南京大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院藥劑科[4]曾經(jīng)做過一個處方調(diào)查，對該院醫(yī)師兩個月內(nèi)門診開出的9000張?zhí)幏竭M行超藥品說明書用藥的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有

332張超說明書用藥處方，占總處方數(shù)的3.7%，其中以兒科和婦科為主，占66.26%。比如治療哮喘的沙丁胺醇片[2]被用于治療習(xí)慣性流產(chǎn)、解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林[5]被用于治療不孕癥等。據(jù)報道藥物治療中超說明書用藥在臨床是普遍的現(xiàn)象，在普通成人用藥中占到7.5%-40%[2]，這種現(xiàn)象的產(chǎn)生是有著多方面的原因的。

2.1 說明書自身局限性 藥品說明書是保證患者安全用藥的重要文書，也是評價用藥是否得當(dāng)?shù)闹匾罁?jù)，而且體現(xiàn)了藥品生產(chǎn)者對患者的一種承諾。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該把說明書寫得盡可能詳細(xì)，適應(yīng)證、禁忌證等等都要寫清楚。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)不斷收集藥品的最新信息，及時修改說明書，使之不斷完善。但是隨著藥物產(chǎn)業(yè)的商業(yè)化，許多廠家為了自身利潤的最大化，并不能做到及時修改說明書，許多國內(nèi)制藥企業(yè)對藥品說明書的重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，積極性很低。雖然藥品說明書的項目、內(nèi)容、書寫等均有嚴(yán)格規(guī)定，但說明書本身不可避免地會存在缺陷，使其對臨床藥物治療的指導(dǎo)作用受到影響[6]。一些企業(yè)并沒有意識到，藥品說明書是具有法律意義的，及時補充完善說明書不管是對醫(yī)師、對企業(yè)，都是有意義的。很多臨床上已經(jīng)廣為使用并被循證醫(yī)學(xué)證明效果顯著的藥品用途，因為說明書沒有及時更改，讓醫(yī)師在超說明書用藥的過程中承擔(dān)法律風(fēng)險[7]。一旦患者因此出現(xiàn)問題，將被看做是醫(yī)方過錯，由醫(yī)院承擔(dān)責(zé)任。

2.2 臨床藥物治療發(fā)展 臨床醫(yī)學(xué)在探索、發(fā)現(xiàn)中不斷前進，其發(fā)展對治療藥物提出新的要求，要么開發(fā)新的藥物，要么在已有的藥物中發(fā)展新的用途。對于后者，超藥品說明書用藥將不可避免，這也在某種程度上促進了臨床藥物治療學(xué)的發(fā)展。米索前列醇[8]就是眾多被“超說明書”使用的藥物中最典型、引發(fā)爭議最多的案例，從治療消化性潰瘍到藥物流產(chǎn)和引產(chǎn)，它在婦科領(lǐng)域逐漸擴展適應(yīng)證，經(jīng)歷了曲折的過程。藥品說明書的更改過程更是充分體現(xiàn)了哲學(xué)的認(rèn)識過程，即實踐(動物和臨床試驗)—認(rèn)識(新藥品說明書)—再實踐(超藥品說明書用藥)—再認(rèn)識(更改藥品說明書)。藥品說明書并不能反映醫(yī)、藥發(fā)展的前沿水平，這是我們必須面對的事實。藥品說明書不應(yīng)成為臨床用藥的束縛，超藥品說明書用藥很大程度上滿足了臨床上一些未被滿足的需求，成為臨床發(fā)展的先行探索。

2.3 藥物品種劑型限制 一些藥物缺乏合適的規(guī)格和劑型，不能滿足患者需要。最常見的是兒童用藥。兒童患者占患病人口的20%，但市場上大多數(shù)藥物沒有適合兒童使用的劑型和規(guī)格[9]。從循證醫(yī)學(xué)的觀點看，任何藥物都要經(jīng)過臨床試驗，原則上盡量不要將無行為能力的脆弱人群作為志愿者和觀察對象。因此，絕大多數(shù)新藥上市時，都沒有小兒用藥的資料[10,11]。由于可供小兒用藥的品種少，新藥在兒科的臨床應(yīng)用必定要超藥品說明書用藥。而且在國內(nèi)兒童專用藥物劑型或規(guī)格非常缺乏，不能滿足不同年齡組的需要，使得大量兒童患者不得不接受沒有經(jīng)過許可或藥品說明書規(guī)定年齡以外的用藥，或者參照成人用法用量計算劑量。

3 超藥品說明書用藥的風(fēng)險

3.1 患者的風(fēng)險 說明書作為臨床用藥的指導(dǎo)依據(jù)，具有法定地位。說明書中的各項指標(biāo)是集眾多科研人員智慧、眾多臨床經(jīng)驗、經(jīng)過了Ⅰ-Ⅳ期臨床試驗得出的科學(xué)結(jié)論。按照這些技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，除了可以治療疾病，還能最大限度的避免危險，為患者提供安全保證[12]。一般來說，不良反應(yīng)發(fā)生率隨給藥劑量增加而增加，影響藥物毒性大小的最直接因素就是劑量。超說明書用藥擴大適應(yīng)證、增加給藥劑量、改變給藥途徑，都會增加患者的風(fēng)險，威脅到患者的身體健康和用藥安全。如在兒科用藥時，最普遍的現(xiàn)象是將許可的藥物進行再調(diào)配，也就是當(dāng)醫(yī)師開出處方，藥房不能提供合適規(guī)格的藥品時，由藥房把廠家提供的大規(guī)格藥品進行目測后分裝給藥[13]。這樣可能發(fā)生分裝誤差、損耗、浪費，再加上有可能造成的污染，使藥品質(zhì)量不能保證。由于兒童正處于發(fā)育階段，人體組織器官特別是肝、腎功能尚未發(fā)育完全，超說明書用藥時，年齡依賴的藥動學(xué)和藥效學(xué)變化可能是未知的，有可能會給患兒造成很大的影響[14,15]。

3.2 醫(yī)務(wù)人員的風(fēng)險 雖然臨床實踐中超說明書用藥的現(xiàn)象十分普遍，很多藥品上市后若要再擴大用藥領(lǐng)域，可能都會經(jīng)歷這么一個尷尬的階段。這是一種探索，但從法律角度看這種做法畢竟是不當(dāng)?shù)?。因為藥品說明書是通過國家有關(guān)行政管理部門批準(zhǔn)，具有法律效力的文件，如果不與《中華人民共和國藥典》及其相關(guān)文件沖突，則必須依照執(zhí)行。如果超藥品說明書用藥一旦被患者起訴，醫(yī)師又不能證明用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)與該藥無關(guān)時，醫(yī)師的醫(yī)療行為就屬于違反醫(yī)療常規(guī)，屬于醫(yī)療事故，是不受法律保護的，醫(yī)師難辭其咎[16]。所以醫(yī)師在超說明書用藥的時候，雖然大多數(shù)情況都是合理的，但是風(fēng)險是十分大的。一旦出現(xiàn)副作用，醫(yī)師很可能身陷囹圄。作為醫(yī)務(wù)人員，除了盡力為患者服務(wù)之外，還應(yīng)該學(xué)會保護自己，不能隨意超說明書用藥。

3.3 公共醫(yī)療安全的風(fēng)險 超藥品說明書用藥除了給患者和醫(yī)務(wù)人員帶來風(fēng)險以外，最重要的是會給公共醫(yī)療安全帶來風(fēng)險。超說明書用藥存在著不同的情況。大多數(shù)是由于說明書或藥物劑型的較滯后和局限，但也有一種我們不愿意看到的情況，那就是醫(yī)師憑自己的經(jīng)驗想展開科研創(chuàng)新試驗活動[17]。這種情況的超說明書用藥是應(yīng)該嚴(yán)格禁止的。畢竟，超藥品說明書用藥還是缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，只是憑借經(jīng)驗或是在小范圍試驗中證明其用藥是合理的是極其不可靠的。在臨床用藥實踐中，若醫(yī)師不考慮“超藥品說明書用法”的潛在危害，廣泛進行“超藥品說明書”用藥，在藥物副作用、藥物相互作用等方面都存在很高的風(fēng)險。如果我國權(quán)威機構(gòu)不盡快出臺相關(guān)管理規(guī)定，不對其加以監(jiān)管、聽之任之，造成超說明書用藥的濫用和誤用，將影響整個社會的公共安全，此問題不容忽視。

4 國際經(jīng)驗

醫(yī)師超出藥品說明書注明的適應(yīng)證范圍用藥妥當(dāng)嗎？ASHP一直在致力于為超藥品說明書用藥尋找合理的證據(jù)。ASHP于2008年5月與循證醫(yī)學(xué)基金會(the Foundation for Evidence-Based Medicine，F(xiàn)EBM)進行了長達(dá)一年的合作，審評超藥品說明書用藥，并于2008年9月組織了第一屆超藥品說明書用藥研討會。對于這個問題，盡管超藥品說明書用藥在美國相當(dāng)普遍，但由于其產(chǎn)生的監(jiān)管難題不可避免，所以食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對超藥品說明書用藥的態(tài)度相當(dāng)謹(jǐn)慎。FDA始終表示不干涉醫(yī)師使用已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超藥品說明書用藥，F(xiàn)DA支持研究說明書外用法，并使其轉(zhuǎn)化為說明書內(nèi)用法。但是，F(xiàn)DA也始終不允許醫(yī)、藥企業(yè)向醫(yī)護人員以及醫(yī)療機構(gòu)宣傳其超說明書用藥，這是FDA預(yù)防不良事件的重要舉措[18]?？傊?，美國現(xiàn)在正處于過渡階段，醫(yī)、藥行業(yè)協(xié)會一直致力于促進超藥品說明書用藥的合法化。監(jiān)管機構(gòu)對合理的超說明書用藥給予肯定，但是并不鼓勵超說明書用藥。美國各相關(guān)部門都對超藥品說明書用藥的規(guī)范做出了努力，制定我國超藥品說明書用藥的規(guī)范也可借鑒其相關(guān)經(jīng)驗，尋求符合我國國情的對策。

5 思考與建議

由于目前我國對超說明書用藥規(guī)定的內(nèi)容尚不夠具體、全面。廣東省藥學(xué)會在2010年3月印發(fā)的《藥品未注冊用法專家共識》(以下簡稱《共識》)中首次對“藥品未注冊用法”即超藥品說明書用藥做出定義，這也是我國第一次由專業(yè)協(xié)會發(fā)布的“藥品未注冊用法”規(guī)范，目的是為臨床醫(yī)師和藥師涉及超說明書用藥的診療活動提供指導(dǎo)性的意見[19]。

藥品上市后，人們通過觀察、試驗以及進一步的藥理研究，常會對該藥的藥理作用、毒副作用方面有新的發(fā)現(xiàn)與認(rèn)識，用法自然也隨之改變。目前在臨床上最重要的、應(yīng)用最多的抗心律失常藥物胺碘酮，最初是以治療心絞痛藥物上市，其抗心律失常的功能是醫(yī)師在臨床用藥的過程中不斷總結(jié)得出[20]。臨床上這樣的例子非常多，而這類成果的取得，都必須以突破原來藥品說明書介紹的用法為前提。

醫(yī)學(xué)是一門在實踐中不斷完善的學(xué)科，每個患者的情況都不盡相同，對于醫(yī)師而言，患者的健康和生命是最重要的。由于患者對醫(yī)師超說明書用藥不理解，藥品產(chǎn)生副作用時，患者自然怪罪醫(yī)師，醫(yī)療糾紛也常因此產(chǎn)生。但臨床上存在大量超說明書用藥是不爭的實事。倫理學(xué)認(rèn)為，在對患者的治療中，如果沒有已被證實有效的預(yù)防、診斷和治療方法，醫(yī)師在得到患者知情同意之后應(yīng)當(dāng)不受限制的使用未經(jīng)證實或新的預(yù)防、診斷和治療方法，如果醫(yī)師判定這種方法有望挽救生命、恢復(fù)健康和減輕痛苦，那就是合理的。所以，我們認(rèn)為醫(yī)師經(jīng)過論證后認(rèn)為應(yīng)當(dāng)超說明書范圍使用某種藥物時，應(yīng)向患者告知，交代清楚使用這種藥物的原因，及其可能帶來的危害，在取得患者同意的情況下使用。同時，有關(guān)部門應(yīng)采取措施改變這種現(xiàn)實的矛盾，讓醫(yī)師不必為了擔(dān)心承擔(dān)責(zé)任而給患者帶來損害。超藥品說明書用藥不應(yīng)成為阻礙醫(yī)師治病救人的障礙，而《共識》的出臺就為臨床合理解決這一矛盾提供了更好的出路。但是，首次頒布的《共識》也還存在一定的局限性，有些地方還比較籠統(tǒng)，需要我們進一步完善和充實，進一步提高其可操作性。使醫(yī)師、藥師和患者家屬都有據(jù)可查。這樣才能更加促進醫(yī)、藥事業(yè)的發(fā)展。

北京天壇醫(yī)院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會制定了“北京天壇醫(yī)院關(guān)于超藥品說明書使用藥品的管理規(guī)定”，在本文的最后，將其中有關(guān)指導(dǎo)超藥品說明書使用的原則介紹如下：

(1)用藥目的僅僅是為了患者利益，而不是試驗、研究，或其他關(guān)乎醫(yī)師自身利益的使用。而且必須保證利益大于可能出現(xiàn)的危險；

(2)超說明書用藥的藥品處方行為必須以公開發(fā)表的證據(jù)為基礎(chǔ)，并首要考慮患者的安全問題，即超藥品說明書使用應(yīng)該有必要的科學(xué)依據(jù)、會診意見、充分的臨床實踐和相關(guān)文獻(xiàn)、研究報道；

(3)當(dāng)某種疾病治療需要使用超藥品說明書的藥品時，臨床科室應(yīng)提出申請，并附上相關(guān)資料(如治療指南、專家共識、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等)，經(jīng)醫(yī)院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會審核，建立指導(dǎo)其應(yīng)用的方案，并依靠科學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)其決策；

(4)超藥品說明書使用的安全性和有效性的最終責(zé)任者是開處方者，開處方者應(yīng)在考慮藥品的超說明書使用前，熟悉法律法規(guī)、保留相關(guān)證據(jù)，必要時，與經(jīng)驗豐富的藥師商討；

(5)對超說明書外使用證據(jù)的適當(dāng)評價應(yīng)盡可能全面并且平衡。用選擇性的研究來支持某種觀點是被強烈反對的，并且在一個負(fù)面結(jié)果的事件中，該研究可能經(jīng)不起同行專家嚴(yán)格徹底的審查。

(6) 必須保證患者享有的知情權(quán)。在使用超藥品說明書用法時，醫(yī)師應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險。如果說明書之外的用法目前正在廣泛使用，知情同意書顯得沒有必要；而如果說明書之外的用法尚未被廣泛接受，醫(yī)師應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測的危險，此時應(yīng)該讓患者簽署知情同意書。

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