一、生物標志物糖鏈抗原19-9在晚期胰腺癌患者接受含吉西他濱方案化療預后中的預測價值

眾所周知，糖鏈抗原19-9（CA19-9）是一種重要的胰腺癌生物標志物，目前在臨床上已得到了廣泛的應用。不過，學者們至今未能對如何解釋胰腺癌患者血清CA19-9水平的變化達成共識，也未闡明其在胰腺癌患者臨床治療中的意義。

為此，美國俄亥俄州立大學癌癥綜合中心的研究者們對CA19-9在晚期胰腺癌患者接受含吉西他濱方案化療預后中的預測價值進行探討。他們選擇了6個前瞻性臨床試驗，這6個研究來自于3家不同的醫(yī)療機構，均對包含吉西他濱在內的化療方案在晚期胰腺癌中的療效進行了評價。研究人員對這6項前瞻性臨床試驗進行了匯總分析。他們將化療前所檢測的患者血清CA19-9水平作為基線值，并記錄了在給予連續(xù)多個周期化療后重復檢測得到的血清CA19-9水平，目的是為了評估化療期間血清CA19-9水平的下降趨勢與患者預后之間的關系。這項研究的結果發(fā)表在了2012年7月的《Cancer》雜志上。

匯總分析中，共納入212名胰腺癌患者，其中局部晚期患者50例，轉移性胰腺癌患者162例。212例胰腺癌患者化療前血清CA19-9水平的基線值中位數為1 077 ng/mL（范圍為15～492 241 ng/mL）。將所有患者按照血清CA19-9水平基線值中位數分成血清CA19-9低水平組（低于基線值中位數）和血清CA19-9高水平組（高于基線值中位數），然后比較這2組患者的生存情況。生存分析結果顯示，血清CA19-9低水平組和高水平組的中位總生存時間分別為8.7和5.2個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001 8）；中位至疾病進展時間分別為5.8和3.7個月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.082）。2個周期化療后，血清CA19-9水平較基線值最多升高5％的患者與升高≥5％的患者相比，前者具有更好的中位總生存時間（2組分別為10.3和5.1個月，P=0.002 2）和中位至疾病進展時間（2組分別為7.5和3.5個月，P=0.000 5）。

通過分析，研究者得出結論，認為對于接受含吉西他濱方案化療的晚期胰腺癌患者來說，化療前血清CA19-9水平基線值是一個預后預測因子。然而，在完成第2個周期化療后，血清CA19-9水平下降并不能預測中位總生存時間或中位至疾病進展時間的改善。由此可見，在臨床試驗中，血清CA19-9水平下降不是一個可用來替代終點指標的有用標志物。在臨床上，給予2個周期化療后，血清CA19-9水平較基線值升高≥5％是預后不良的預測因子。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] Bauer TM, El-Rayes BF, Li X, et al.Carbohydrate antigen 19-9 is a prognostic and predictive biomarker in patients with advanced pancreatic cancer who receive gemcitabinecontaining chemotherapy：A pooled analysis of 6 prospective trials.Cancer, 2012 Jul 11.doi：10.1002/cncr.27734.[Epub ahead of print]

二、吉西他濱和奧沙利鉑誘導化療后1周2次吉西他濱輸注聯(lián)合同期體外放療的新輔助方案治療局部晚期胰腺癌

目前，局部晚期胰腺癌患者的新輔助治療已成為該研究領域的熱點。既往的研究表明，放化療可能提高局部晚期胰腺癌的根治性切除率。意大利都靈大學癌癥研究與治療研究所的研究人員在前期的研究中已證實，局部晚期胰腺癌患者接受放化療可顯著提高疾病控制率，并獲得了14個月的中位生存時間。此次，他們又設計了一種新的新輔助治療方案，即吉西他濱和奧沙利鉑誘導化療后1周2次吉西他濱輸注聯(lián)合同期體外放療，旨在進一步評價這種誘導化療后繼以放化療的新輔助治療方案在局部晚期胰腺癌治療中的價值，這項研究的結果發(fā)表在了2012年7月的《Cancer》雜志上。

該研究的設計思路是，局部晚期胰腺癌患者首先接受吉西他濱1 000 mg/m2聯(lián)合奧沙利鉑100 mg/m2的誘導化療，對于誘導化療后未出現疾病進展的患者，則繼續(xù)給予吉西他濱50 mg·m–2·d–21周2次的化療，并進行同期50.4 Gy的放療，并最終評估手術切除率。

這項臨床研究共納入39例局部晚期胰腺癌患者，其中15例為邊緣可切除腫瘤，24例為不可切除腫瘤。所有39例患者均對該新輔助治療方案耐受良好。39例患者中，29例獲得了疾病控制。有2例患者在吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑誘導化療后出現疾病進展，7例患者在放化療后出現疾病進展。研究人員對所有患者均進行了隨訪，中位隨訪時間為13個月，結果顯示中位無進展生存時間為10.2個月。其中，邊緣可切除腫瘤患者的中位無進展生存時間為16.6個月，不可切除腫瘤患者的中位無進展生存時間為9.1個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.056）。39例患者的中位總生存時間為16.7個月，其中邊緣可切除腫瘤患者為27.8個月，不可切除腫瘤患者為13.3個月，差異也有統(tǒng)計學意義（P=0.045）。39例患者中，有11例患者（其中9例為邊緣可切除腫瘤患者，2例為不可切除腫瘤患者）成功接受了手術治療。成功切除腫瘤的患者較未能切除腫瘤的患者獲得了更長的中位無進展生存時間（分別為19.7和7.6個月），差異有統(tǒng)計學意義。成功切除腫瘤的患者和未能切除腫瘤患者的中位總生存時間分別為31.5和12.3個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

這項的研究結果證實了研究人員的假設，即給予局部晚期胰腺癌患者吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑誘導化療后繼以放化療的新輔助治療方案是可行的。邊緣可切除腫瘤與不可切除腫瘤患者均能從該新輔助治療方案中獲益，提高腫瘤切除率，并改善生存時間。不過，研究人員也指出，鑒于樣本量的關系，對這一結論還有待今后作進一步的驗證。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] Leone F, Gatti M, Massucco P, et al.Induction gemcitabine and oxaliplatin therapy followed by a twice-weekly infusion of gemcitabine and concurrent external-beam radiation for neoadjuvant treatment of locally advanced pancreatic cancer：A single institutional experience.Cancer, 2012 Jul 6.doi：10.1002/cncr.27736.[Epub ahead of print]

三、FOLFIRINOX新輔助化療治療不可切除或邊緣可切除局部晚期胰腺癌的回顧性研究

胰腺癌的預后很差，5年總生存率只有6％。 2011年，美國因胰腺癌死亡37 660例。胰腺癌是美國第4大癌癥死因。手術依然是治愈胰腺癌的最佳治療選擇，但是臨床上只有10％～20％的患者在確診時有機會獲得根治性切除。高達40％的新診斷病例由于腫瘤侵犯血管而被歸為不可切除的局部晚期胰腺癌患者。自新輔助化療應用以來，有1/3最初為局部晚期的不可切除腫瘤可轉變成可切除。FOLFIRINOX方案（5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、伊立替康和奧沙利鉑）在體能狀況較好的轉移性胰腺癌患者中，顯示出優(yōu)于吉西他濱的療效。為此，美國邁阿密大學Sylvester綜合癌癥中心的研究人員對新輔助化療方案FOLFIRINOX對局部晚期胰腺癌的療效。這項回顧性研究的結果發(fā)表在2012年5月的《BMC Cancer》雜志上。

在這項回顧性系列研究中，研究人員收集了以FOLFIRINOX作為新輔助化療方案，并同時接受生長因子支持治療的不可切除局部晚期胰腺癌患者。這次研究的主要觀察是R0切除率。

研究人員對18例以FOLFIRINOX作為新輔助化療方案的不可切除或邊緣可切除局部晚期胰腺癌患者進行了回顧性分析，這18例患者的中位年齡為57.5歲，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況評分為0或1。其中，11例（61％）患者的腫瘤位于胰頭部位，9例（50 ％）患者在化療前先放置了膽管支架。18例患者共完成146個周期的化療，每一例患者平均接受了8個周期的化療。在達到最大緩解率或對化療耐受的情況下，7例（39％）患者經影像學檢查判斷為可切除，其中5例患者接受了R0切除，1例接受了R1切除，1例在術中被判定為不可切除。在完成FOLFIRINOX化療后依然屬于不可切除胰腺癌的剩余11例患者中，3例在接受聯(lián)合放化療后達到了R0切除?？偟腞0切除率為44％（95％可信區(qū)間為22％～69％）。在完成13.4個月的中位隨訪期后，結果顯示1年無進展生存率為83％（95％可信區(qū)間為59％～96％），1年總生存率為100％（95％可信區(qū)間為85％～100％）。3/4級化療相關不良反應包括中性粒細胞減少（22％）、中性粒細胞減少性發(fā)熱（17％）、血小板減少癥（11％）、疲乏（11％）和腹瀉（11％）。最常見1/2級不良反應包括中性粒細胞減少（33％）、貧血（72％）、血小板減少癥（44 ％）、疲乏（78％）、惡心（50％）、腹瀉（33％）和神經病變（33％）

研究人員由此得出初步結論，對于不可切除的局部晚期胰腺癌患者來說，FOLFIRINOX繼以聯(lián)合放化療是一種可行的新輔助治療。研究人員對44％的R0切除率很有興趣，今后將對此開展進一步的研究。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] Peter J Hosein, Jessica Macintyre, Carolina Kawamura, et al.A retrospective study of neoadjuvant FOLFIRINOX in unresectable or borderline-resectable locally advanced pancreatic adenocarcinoma.BMC Cancer, 2012；12：199.

四、美國胰腺癌的治療費用及其趨勢

在全球范圍內，胰腺癌已成為重要的疾病負擔，中國胰腺癌的發(fā)病率也逐年升高，已成為嚴重危害人民身體健康和生命的惡性腫瘤。在美國，胰腺癌已成為令人關注的重大疾病負擔，其病死率和死亡率都很高，而老年人是這種癌癥的首要患病人群。為了治療胰腺癌而支出的大量醫(yī)療費用，已成為值得關注的社會問題。

美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心流行病學與生物統(tǒng)計學部門健康結局研究小組開展了一項調查研究，旨在通過一個美國醫(yī)療保險計劃受益人的人群隊列，估計美國國內與胰腺癌醫(yī)療相關的直接費用，同時評估各種治療方案和衛(wèi)生保健服務支出在總體醫(yī)療費用中所占的比例，以及治療費用的時間變化趨勢。這項研究的結果發(fā)表在了2012年7月的《Cancer》雜志上。

研究人員通過監(jiān)測、流行病學和預后（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）計劃-美國醫(yī)療保險計劃鏈接數據庫，確認美國2000—2007年被診斷為胰腺癌的年齡≥66歲的老年患者，然后根據美國醫(yī)療保險計劃總支付金額以及各類醫(yī)療護理的支付金額，估算總的直接醫(yī)療費用，并從中減去美國醫(yī)療保險計劃非癌癥配對隊列的醫(yī)療支出，以估算與胰腺癌相關的醫(yī)療費用。

研究結果顯示，2000—2007年，總計15 037例年齡≥66歲的老年患者被診斷為胰腺癌，其中97％的患者自確診起直至死亡均具備完整的臨床資料。平均總的直接醫(yī)療費用為65 500美元，其中局部可切除胰腺癌患者的平均總支出（134 700美元）高于局部不可切除患者（65 300美元）或遠處轉移患者（49 000美元）。在全部的醫(yī)療費用中，住院費用以及與胰腺癌相關的操作費用總計占了最大的一部分。從2000—2007年的情況來看，總的醫(yī)療費用略有增加（P=0.05）。與胰腺癌相關的平均支出為61 700美元。

上述研究數據揭示了胰腺癌不僅預后差、生存時間短，其帶給老年患者的經濟負擔也相當的沉重。研究人員還預計，隨著今后全球人口趨勢的變化（老齡化日益顯著）、靶向治療在臨床上的應用不斷增加以及一些篩查策略可能進入實施階段，這些變化均可能影響未來胰腺癌的治療模式及其醫(yī)療費用的支出。胰腺癌的治療費用將繼續(xù)成為許多胰腺癌患者及其家屬非常關注的重要話題。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] O’Neill CB, Atoria CL, O’Reilly EM, et al.Costs and trends in pancreatic cancer treatment.Cancer, 2012 Mar 13.doi：10.1002/cncr.27490.[Epub ahead of print]

五、局部晚期胰腺癌患者接受放化療之前進行新輔助化療的遠期結局

以

往研究顯示，在放化療之前實施新輔助

化療可能改善局部晚期胰腺癌患者的臨床結局，但是學者們在確認何為最佳方案上仍存有較大爭議，此外，之前的研究也很少報道長期隨訪的結果，因此目前對于這類治療對患者遠期結局的影響仍所知有限。

美國馬薩諸塞州波士頓市的哈佛腫瘤放射學項目的研究人員對這一問題進行了探索，旨在給出長期隨訪的結果，為臨床決策提供重要的依據。這項研究的結果發(fā)表在了2012年6月的《Cancer》雜志上。

研究納入2005—2009年共計70例連續(xù)的局部晚期胰腺癌患者，這些患者均接受了放化療，其中46例為不可切除腫瘤患者，24例為邊緣可切除腫瘤患者。70例患者常規(guī)接受了總劑量50.4 Gy（分割次數為28次，91％的患者）的放療，并行同期5-氟尿嘧啶（84％的患者）或卡培他濱（14％的患者）的化療。在這70例患者中，40例僅接受放化療，另30例患者在放化療前還接受了中位時間4個月的新輔助化療（93％的患者接受的是吉西他濱新輔助化療）。新輔助化療后，無患者出現疾病進展，因此繼續(xù)進行放化療。

70例患者的中位隨訪時間為14.2個月（范圍為3～57個月）。單純放化療組中53％的患者以及放化療前行新輔助化療組中83％的患者在診斷時為不可切除腫瘤患者；在完成放化療后，兩組中各有20％的患者接受了手術切除。與單純放化療組相比，放化療前行新輔助化療組的患者顯示出更好的中位總生存時間（總生存時間分別為18.7和12.4個月，P=0.02）和無進展生存時間（分別為11.4和6.7個月，P=0.02）。多因素分析結果顯示，接受新輔助化療（校正風險比為0.49，95％可信區(qū)間為0.28～0.87；P=0.02）和外科手術切除（校正風險比為0.38，95％可信區(qū)間為0.17～0.85；P=0.02）與總生存時間的改善具有相關性。

通過這項隨訪研究，該項目的專家指出，以吉西他濱為基礎的新輔助化療可為那些將從放化療中獲得最大收益的患者，帶來顯著的生存優(yōu)勢。在放化療前行新輔助化療的局部晚期胰腺癌患者的中位生存時間與接受手術切除患者是相似的。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] Arvold ND, Ryan DP, Niemierko A, et al.Long-term outcomes of neoadjuvant chemotherapy before chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer.Cancer, 2012 Jun 15；118（12）：3026-3035.doi：10.1002/cncr.26633.Epub 2011 Oct 21.

六、新輔助治療對手術切除胰腺癌患者結局的影響：加拿大癌癥機構的臨床實踐

胰腺癌患者在切除腫瘤后，其預后依然很差。2004年，歐洲胰腺癌研究小組（European Study Group for Pancreatic Cancer，ESPAC）的ESPAC1研究揭示，采用5-氟尿嘧啶的新輔助化療可改善這類患者的總生存時間。隨后，英屬哥倫比亞癌癥研究所（British Columbia Cancer Agency，BCCA）提出了相關指導，將新輔助治療作為接受手術切除的胰腺癌患者的標準治療。

為此，加拿大癌癥研究所的研究人員開展了一項比較研究，旨在對比分析英屬哥倫比亞癌癥研究所在開展新輔助治療前的年代（2000—2004年）與開展新輔助治療年代（2005—2008年），手術切除胰腺癌患者的無進展生存時間情況。這項研究的結果發(fā)表在了2012年6月的《American Journal of Clinical Oncology》雜志上。

研究人員選擇了2000—2008年在溫哥華綜合醫(yī)院（Vancouver General Hospital）接受胰腺癌切除術的患者，這些患者均經病理學檢查明確診斷。他們從癌癥事務資訊系統(tǒng)（Cancer Agency Information System）和英屬哥倫比亞癌癥研究所藥房數據庫中獲得轉診至英屬哥倫比亞癌癥研究所的患者及其治療記錄，并對病歷資料進行了全面的復習，從中提取出患者及其腫瘤的基本特征信息以及患者的無進展生存時間和總生存時間。同時，采用log-rank檢驗比較2個年代的臨床結局。

在開展新輔助治療前的年代，共記錄了53例胰腺癌切除病例，其中64％的患者是被轉至英屬哥倫比亞癌癥研究所的。這些患者的中位年齡為65歲，其中59％的患者的病理學診斷結果為低分化癌，38％的患者的手術切緣為陽性。約有24％的患者接受了新輔助治療，所采用的化療藥物均是5-氟尿嘧啶。

在啟動新輔助治療后的年代，共記錄了64例胰腺癌切除病例，其中86％的患者是被轉至英屬哥倫比亞癌癥研究所的。這些患者的中位年齡為65歲，其中34％的患者的病理學診斷結果為低分化癌，34％的患者的手術切緣為陽性。約有69％的患者接受了新輔助治療，所采用的化療藥物不只限于5-氟尿嘧啶（61％的患者接受了5-氟尿嘧啶的新輔助化療，39％的患者接受了吉西他濱的新輔助化療）。

在未能接受新輔助化療的主要原因方面，轉院延誤或在轉院時已發(fā)現遠處轉移占45％，體能狀態(tài)評分較差占35％。在開展新輔助治療前的年代，無進展生存時間為13個月；而在啟動新輔助治療后的年代，無進展生存時間為15個月。兩者的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.55）。總生存時間在開展新輔助治療前的年代以及啟動新輔助治療后的年代分別為19和18個月，差異也無統(tǒng)計學意義（P=0.59）。

從上述研究結果可以看出，自從新輔助治療實施以來，盡管接受轉院或治療的患者比例有了一定程度的增長，但是仍有超過30％的患者依然未接受新輔助治療或完成新輔助治療。此外，這項單中心系列研究的結果顯示，開展新輔助治療前的年代與啟動新輔助治療后的年代，其生存結局無明顯差異。因此，研究人員指出，今后應通過開展多中心大樣本的臨床研究以驗證新輔助治療對于遠期結局的價值。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] Kim C, Owen D, Gill S.Real-world impact of availability of adjuvant therapy on outcomes in patients with resected pancreatic adenocarcinoma：a Canadian Cancer Agency experience.Am J Clin Oncol, 2012 Jun；35（3）：212-215.

七、白蛋白結合型紫杉醇二線治療晚期胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗

N ab-paclitaxel（Abraxane）是由Abraxis生命科學公司研發(fā)的一種白蛋白結合型紫杉醇。該藥物目前已獲得批準用于治療晚期乳腺癌患者。在胰腺癌方面，nab-paclitaxel也已顯示出可破壞胰腺癌腫瘤基質的作用。研究發(fā)現，胰腺癌細胞及周圍基質表達有富含半胱氨酸的酸性分泌卵白，該卵白可被白蛋白結合型紫杉醇識別并結合，導致更多的紫杉醇作用于腫瘤細胞，誘導腫瘤細胞壞死。在以往的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱顯示出在胰腺癌中的療效。為此，美國邁阿密大學和霍普金斯新加坡國際醫(yī)學中心的研究人員設計了一項Ⅱ期臨床試驗，旨在評估nab-paclitaxel單藥二線治療復治胰腺癌患者的療效。這項研究的結果發(fā)表在了2012年2月的《American Journal of Clinical Oncology》雜志上。

在這項Ⅱ期臨床試驗中，納入了以往接受以吉西他濱為基礎的化療后出現疾病進展的晚期胰腺癌患者，這些患者接受了nab-paclitaxel治療，用藥方式為nab-paclitaxel 100 mg/m2靜脈滴注30 min，第1、8和15天，28 d為1個化療周期。設定的主要終點指標是6個月的總生存情況，次要終點指標是nabpaclitaxel治療的有效率、無進展生存時間、用藥安全性以及藥物毒性。治療有效率的計算方式按照實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）。

這項研究共納入了19例晚期胰腺癌患者，中位年齡為61歲，其中9例（47％）患者為男性，18例（95％）為Ⅳ期患者。最終的研究結果顯示，主要終點指標6個月的總生存率達到了58％（95％的可信區(qū)間為33％～76％），中位總生存時間估計為7.3個月（95％的可信區(qū)間為2.8～15.8個月）。次要終點指標中位無進展生存時間為1.7個月（95％的可信區(qū)間為1.5～3.5個月）。19例患者中，有1例患者獲得了部分緩解，并得到了確認；6例（32％）患者獲得了他們的最佳療效——疾病穩(wěn)定。在藥物毒性方面，非血液學毒性大多為輕度，主要包括1～2級的惡心（63％）、食欲減退（47％）、低鈣血癥（37％）和嘔吐（26％）。3～4級的中性粒細胞減少癥、中性粒細胞減少性發(fā)熱和貧血的發(fā)生率分別為32％、11％和11％。值得關注的是，在15例可獲得腫瘤標本的患者中，只有2例的腫瘤為富含半胱氨酸的酸性蛋白染色陽性，但其中無患者獲益于這項治療。

研究人員由此認為，nab-paclitaxel是一種耐受性良好的藥物。這項臨床試驗的結果提供了初步證據，證實了nab-paclitaxel在以往接受以吉西他濱為基礎的化療后出現疾病進展的晚期胰腺癌患者中的抗腫瘤活性。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] Hosein PJ, de Lima Lopes G Jr, Pastorini VH, et al.A phase Ⅱ trial of nab-paclitaxel as second-line therapy in patients with advanced pancreatic cancer.Am J Clin Oncol, 2012 Feb 2.[Epub ahead of print]

八、不可切除胰腺癌在放射治療同期每周奧沙利鉑和吉西他濱化療，以及放療同期奧沙利鉑、吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)合化療治療不可切除胰腺癌的Ⅰ期雙隊列研究

以往研究已證實了吉西他濱的放射增敏作用，在聯(lián)合標準放射治療時，必須將吉西他濱的用藥劑量比常規(guī)劑量減少約10％。奧沙利鉑和厄洛替尼也顯示出一定的放射增敏作用。體外實驗顯示，奧沙利鉑和吉西他濱具有協(xié)同作用。為此，美國俄亥俄州立大學、美國維克森林大學Baptist醫(yī)學中心和美國北卡羅來納大學的研究人員開展了一項研究，旨在確定在局部晚期和轉移范圍較小的胰腺癌或膽管癌中，標準放射治療同期奧沙利鉑和吉西他濱化療的最大耐受劑量，以及在標準放射治療同期奧沙利鉑、吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)合化療的最大耐受劑量。這項研究的結果發(fā)表在了2012年4月的《American Journal of Clinical Oncology》雜志上。

這項研究采用了經修改的3+3劑量增加設計方案，每天1.8 Gy的標準放射治療（總放射劑量50.4 Gy）期間，檢測4個劑量水平奧沙利鉑和吉西他濱每周1次化療最多用藥6周的毒性反應。任何的4級或3級毒性引發(fā)的治療延遲＞1周，則被定義為劑量限制性毒性。此外，在經修改的3+3設計方案中，按照劑量增級-降級的規(guī)則，在一個指定的隊列中，3例患者中有2例出現劑量下降，則被算作劑量限制性毒性。

這項研究共納入18例胰腺癌患者。在第3個隊列中，有1例患者發(fā)生4級轉氨酶升高，因而必須擴大隊列。第4個隊列，即最高的計劃劑量隊列中，無劑量限制性毒性。研究結果顯示，在標準放射治療50.4 Gy時，推薦的同期化療的Ⅱ期試驗劑量，奧沙利鉑為50 mg·m–2·wk–1以及吉西他濱為200 mg·m–2·wk–1。最常見的3級毒性反應為惡心（22％）、轉氨酶升高（17％）、白細胞減少（17％）和高血糖（17％）。18例患者的中位無進展生存時間為7.1個月（95％可信區(qū)間：4.6～11.1個月），中位總生存時間為10.8個月（95％可信區(qū)間：7.1～16.7個月）。在第1級的劑量設計水平，加入厄洛替尼后患者的耐受性很差，因此聯(lián)合用藥研究在該項研究實施的早期階段即被終止了。

這項Ⅰ期臨床的結果表明，奧沙利鉑50 mg·m–2·wk–1聯(lián)合吉西他濱200 mg·m–2·wk–1同期標準放射治療胰腺癌的毒性可以接受，并顯示出令人關注的抗腫瘤活性。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] Raftery L, Tepper JE, Goldberg RM, et al.A two-cohort phase 1 study of weekly oxaliplatin and gemcitabine, then oxaliplatin, gemcitabine, and erlotinib during radiotherapy for unresectable pancreatic carcinoma.Am J Clin Oncol, 2012 Apr 27.[Epub ahead of print]

九、S-1二線治療復發(fā)性胰腺癌患者的療效

替吉奧膠囊（S-1）是一種復方口服化療藥，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀這3種藥物按照特定比例配伍而成，其中主要藥物是替加氟，可在體內轉換成5-氟尿嘧啶而起到殺滅腫瘤細胞的作用。日本的S-1臨床試驗起始于1993年，結果顯示S-1對許多種癌癥都具有良好的抗腫瘤效果，包括胃癌、結腸直腸癌、頭頸部癌癥、非小細胞肺癌和乳腺癌。目前，S-1已經被批準用于上述癌癥的治療，并且被廣泛地應用于單藥療法或與細胞毒性藥物聯(lián)合的化學治療中。一項關于晚期胰腺癌伴遠處轉移的Ⅲ期臨床試驗的結果顯示，治療有效率為21.1％，至疾病進展時間為77 d，中位生存時間為169 d。另一項晚期胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，有效率為37.5％，至疾病進展時間為113 d，中位生存時間為281 d。2006年，日本批準將S-1應用于胰腺癌的治療。

目前在日本，聯(lián)合吉西他濱的輔助化療是接受手術切除的胰腺癌患者的標準治療方案。然而，對于輔助化療后出現腫瘤復發(fā)的胰腺癌患者的合適治療方案，卻很少有研究進行過相關報道。為此，日本弘前大學的研究人員開展了一項回顧性研究，旨在評估吉西他濱輔助治療后復發(fā)的胰腺癌患者接受S-1（一種口服的氟嘧啶衍生物）二線治療的療效和安全性。這項研究的結果發(fā)表在了《Oncology Letter》雜志上。

在日本弘前大學醫(yī)院胃腸外科，共有51例在接受根治性切除和術后吉西他濱輔助化療后發(fā)生復發(fā)的胰腺癌患者。其中，26例患者接受了S-1單藥治療（飯后口服80 mg/m2，2次/d，連續(xù)14 d，然后休息7 d），即S-1治療組；其余25例患者依然繼續(xù)接受吉西他濱的治療，而未接受其他抗腫瘤藥物的治療，即吉西他濱/最佳支持治療組。51例患者均接受了隨訪，中位隨訪時間為35個月，結果顯示S-1治療組和吉西他濱/最佳支持治療組的總生存時間分別為20.9和13.7個月，差異有統(tǒng)計學意義（log-rank 檢驗，P=0.015 7）。此外，2組患者復發(fā)后生存時間的差異也有統(tǒng)計學意義（復發(fā)后中位生存時間分別為11.4和6.20個月，log-rank 檢驗，P=0.002 5）。S-1治療組患者的無進展生存時間為5.3月。在不良反應方面，S-1治療組的3～4級血液學和非血液學毒性未有增加。

通過這項回顧性分析，研究人員認為，S-1聯(lián)合吉西他濱術后輔助化療二線治療復發(fā)性胰腺癌是一種有效且可使患者獲益的治療策略。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] Yoshikawa T, Ogasawara H, Yonaiyama S, et al. Effects of S-1 as a second-line chemotherapy for patients with relapsed pancreatic cancer.Oncol Lett, 2011, 2（6）：1313-1317.

十、新輔助放化療在局部晚期胰腺癌中的價值

目前，新輔助放化療在提高局部晚期胰腺癌手術切除率中的作用日益受到臨床腫瘤醫(yī)師的重視。德國海德堡大學的研究人員對局部晚期胰腺癌患者接受新輔助放化療的療效以及二期手術可切除率進行了評價。這項研究的結果發(fā)表在2012年7月的《Radiation Oncology》雜志上。

德國的這項單中心研究共納入了215例局部晚期胰腺癌患者，這些患者均接受了術前新輔助放化療。放療方案：中位總劑量52.2 Gy，分次劑量為1.8 Gy。放療同期給予吉西他濱化療，具體方案為吉西他濱每周300 mg/m2，隨后給予足量吉西他濱（1 000 mg/m2）的輔助化療周期。在完成新輔助放化療后，對這些患者重新進行分期，以評估二期手術切除的可能性。觀察指標包括總生存時間和無病生存時間，并對預后因素進行了評估。

新輔助放化療后，在所有患者中，起初為不可切除局部晚期胰腺癌的26％的患者，選擇了二期手術切除。其中，39.2％的患者獲得了R0切除（切緣無癌細胞的完整切除），41.2％的患者獲得了R1切除（鏡下見切緣有癌細胞），11.8％的患者獲得了R2切除（肉眼可見切緣癌細胞），7.8％的患者為Rx切除。在新輔助放化療后獲得完整切除的患者，其中位總生存時間為22.1個月，明顯優(yōu)于未能切除患者的11.9個月，差異有統(tǒng)計學意義。全部215例患者的中位總生存時間和無疾病生存時間分別為12.3和8.1個月。在絕大多數患者中，首發(fā)疾病進展部位為肝臟（52％）和腹膜轉移（36％）。

通過這項研究，局部晚期胰腺癌患者在接受以吉西他濱為基礎的新輔助放化療后可顯著提高腫瘤切除率，由此證實了新輔助放化療在提高局部晚期胰腺癌手術切除率中的作用。此外，這些患者在獲得腫瘤完全切除后，也獲得了相對延長的生存時間。

（白 云 翻譯整理）

[英文原文] Daniel Habermehl, Kerstin Kessel, Thomas Welzel, et al.Neoadjuvant chemoradiation with Gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer.Radiat Oncol, 2012；7：28.

十一、局部不能切除胰腺癌接受吉西他濱聯(lián)合放療的Ⅱ期臨床試驗：Hoosier腫瘤學小組的一項研究

美國印第安納大學Melvin and Bren Simon癌癥中心開展了一項Ⅱ期研究，旨在評估每周吉西他濱化療聯(lián)合體外放射治療在不可切除局部晚期胰腺癌中的安全性和療效。這項研究的結果發(fā)表在《American Journal of Clinical Oncology》雜志上。

這項研究納入的局部晚期胰腺癌患者均經病理組織活檢確診，無腫瘤轉移證據。治療計劃A期間，患者接受了每周吉西他濱600 mg/m2靜脈注射，并行同期放射治療（1.8 Gy/d，每周5 d）。在完成治療計劃A約4周后，開始實施治療計劃B：無進展患者接受每周吉西他濱1 000 mg/m2的治療，用藥時間為第1、8和15天，28 d為1個化療周期，共化療6個周期或直至疾病進展。

2001年4月—2003年4月，在接受評估的28例患者中，24例（86％）完成了治療計劃A。約22例患者發(fā)生了3級毒性反應，主要為血液學毒性（43％）和胃腸系統(tǒng)不良反應（36％）。3例（11％）患者發(fā)生了4級毒性反應（1例為高膽紅素血癥，1例為感染，1例為呼吸困難）。所有入組患者的中位隨訪時間為10個月（1～63個月）。在最后隨訪時，6例（21％）患者獲得放射影像學的部分緩解，16例（57％）患者獲得疾病穩(wěn)定，5例（18％）患者疾病進展，1例（4％）患者無法評價療效。4例（14％）患者接受了外科手術（2例獲得了R0切除）。中位至進展時間為6個月（0～36個月）。中位生存時間為10.3個月（95％可信區(qū)間為7.9～14.6個月）。1年和2年生存率分別為30％和11％。在最后分析時，除2例患者以外，其余患者均死亡。

吉西他濱聯(lián)合放射治療的抗腫瘤活性和毒性反應提示，在局部晚期胰腺癌患者中采用該方案治療是安全的。

（白 云 翻譯整理）