福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院、福建省內(nèi)分泌研究所 劉禮斌

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增高的趨勢。由于中國是世界上人口最多的國家，龐大的人口基數(shù)使中國成為糖尿病患病人數(shù)最多的國家之一。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會在2008年針對糖尿病流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標(biāo)化的糖尿病的患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達15.5%。與快速增長的患病率同樣受關(guān)注的是，糖尿病的心血管并發(fā)癥及微血管病變嚴(yán)重影響患者健康，已成為糖尿病的主要死亡原因，并給家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

糖尿病患者心血管風(fēng)險的危害

和非糖尿病者相比，糖尿病患者的心血管風(fēng)險大大增加。糖尿病患者發(fā)生心血管病的危險約為非糖尿病患者的3～5倍，整個糖尿病人群的心血管病發(fā)病率高達50%。且女性的相關(guān)死亡危險顯著高于男性，隨著隨訪時間的延長，這種增加趨勢愈來愈明顯。

美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ(NCEP ATP Ⅲ)中明確提出“糖尿病是冠心病的等危癥”。糖尿病患者合并急性心肌梗死的發(fā)生率是非糖尿病患者的3～5倍，其5年病死率則是非糖尿病患者的2倍[1]。由于有植物神經(jīng)損傷，所以臨床上糖尿病患者無痛性心梗多見，常被忽視而發(fā)生猝死。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡和性別后，與正常人群相比，糖耐量異?；颊叩念i動脈厚度、動脈粥樣硬化積分均顯著增加，在糖尿病前期就已經(jīng)有動脈硬化的表現(xiàn)[2]。2006年中國心臟調(diào)查[3]通過對全國7個城市52家醫(yī)院3513例患者進行血糖篩查的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病和糖尿病前期分別占心血管病患者總數(shù)的53%和24%。糖尿病合并冠心病患者的冠脈病變多累及左冠狀動脈主干；血管病變多呈現(xiàn)彌漫性分布，多血管受累；動脈斑塊脂質(zhì)含量豐富，穩(wěn)定性較差；糖尿病患者血管病變?nèi)狈α己玫膫?cè)支循環(huán)；糖尿病患者多存在冠脈負(fù)性血管重構(gòu)，斑塊再狹窄發(fā)生率高[4]。高血壓也是糖尿病的常見心血管并發(fā)癥或伴發(fā)病之一，約占糖尿病患者的30%～80%。與無糖尿病者相比，糖尿病患者的高血壓患病率和高血壓相關(guān)心血管患病率顯著增加[5]。對于糖尿病高血壓患者其主要并發(fā)癥不僅限于單純糖尿病的微血管并發(fā)癥，而且還包括高血壓導(dǎo)致的能夠奪取患者生命的大血管事件。中國11省市心血管病危險因素隊列研究(CMCS)[6]納入30378例受試者隨訪10年，發(fā)現(xiàn)高血壓合并糖代謝異常使心血管疾病風(fēng)險增加的程度高于其他兩種心血管危險因素的組合。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[7]從1977年開始，歷時20年，由英國23個糖尿病中心共同完成，對5102例新診斷的2型糖尿病患者進行了平均為期10年的治療與隨訪，其中新發(fā)病的2型糖尿病人群中有39%的人發(fā)病初期就有高血壓同時存在。他們觀察到血壓每升高10mmHg，可增加糖尿病相關(guān)死亡19%、心肌梗死13%、卒中13%。

Ceriello等采用正胰島素高葡萄糖鉗夾技術(shù)，對比正常受試者和2型糖尿病患者在不同血糖水平或在基線低值和高值之間不斷漂移的情況下內(nèi)皮細胞功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高血糖可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細胞功能紊亂，其中以波動性高血糖更為明顯[8]。由于缺乏在高糖條件下降低糖向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力，糖尿病患者的血管內(nèi)皮細胞中常為高糖環(huán)境，內(nèi)皮細胞的功能紊亂程度與血糖水平呈正相關(guān)[9]。2004年第64屆ADA上Brownlee教授提出[10]，糖尿病與心血管病變具有同樣的病理基礎(chǔ)——過度氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的亞急性非感染性炎癥反應(yīng)。血糖升高加重了細胞內(nèi)的代謝負(fù)荷，在線粒體的電子傳遞鏈產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物(ROS)，激活核因子NF-κB，啟動炎癥過程，發(fā)生在血管內(nèi)皮細胞則引起內(nèi)皮的炎癥過程，從而激活動脈粥樣硬化進程。此外，基礎(chǔ)研究還表明高血糖與栓前狀態(tài)有關(guān)，急性高血糖可以縮短纖維蛋白原半衰期，導(dǎo)致血小板聚集性增加、纖維蛋白A、栓前片段增多，促進栓前炎癥因子的激活，而在正常對照組中上述變化則不明顯[11]。

糖尿病患者的心血管并發(fā)癥的防治措施

遏制糖尿病的心血管并發(fā)癥的有效措施包括改善生活方式、控制血糖、控制血壓、調(diào)脂、抗栓治療。生活方式干預(yù)是預(yù)防或延緩糖尿病前期向糖尿病進展的基礎(chǔ)治療，同時可以降低微血管和大血管疾病的風(fēng)險。具體是指改變飲食結(jié)構(gòu)(低鹽低脂、低飽和脂肪和反式脂肪酸，富含膳食纖維的飲食)、規(guī)律運動、減輕體重、戒煙限酒等。中國大慶研究[12]于隨機納入577例糖耐量受損患者，分別進入對照組或生活方式干預(yù)組，為期6年的干預(yù)結(jié)算后進入14年的隨訪期。干預(yù)組糖尿病的發(fā)生率比對照組減低43%。干預(yù)組的心血管死亡率有明顯下降趨勢，但由于病例數(shù)較少，無統(tǒng)計學(xué)差異。

1. 有心血管優(yōu)勢的降糖藥物

鑒于高血糖與心血管疾病之間的復(fù)雜關(guān)系，控制血糖能否取得心血管收益一直是近年來內(nèi)分泌學(xué)界爭論的焦點問題。針對1型糖尿病的DCCT研究及作為其后續(xù)的EDIC研究，表明早期強化降糖治療可以延緩1型糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)展。2008年的EASD年會上公布的UKPDS30年隨訪結(jié)果顯示，在停止干預(yù)后10年，即使對照組與強化治療組(HbA1c＜7.0%)血糖水平已無差別，但強化治療組相比于對照組糖尿病任一相關(guān)終點降低9%、微血管疾病減低24%、心肌梗死減低15%[13]。為強化血糖干預(yù)可獲得心血管獲益亦提供了有力證據(jù)，同時說明強化降糖的保護作用可以持續(xù)較長時間，即“代謝記憶效應(yīng)”。同年ADA公布的三大研究結(jié)果卻相反：ADVANCE研究[14]和VADT研究中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組(HbA1c＜7.5%)比較，強化降糖 (HbA1c＜6%) 可以減低微血管并發(fā)癥，但大血管事件及心血管死亡也沒有出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的下降，甚至?xí)颊弋a(chǎn)生不利影響。而ACCORD研究[15]則因強化組死亡率增加而被叫停。是否控制血糖真的無法使心血管獲益？綜合分析上述三個研究，大部分學(xué)者認(rèn)為單純短期、激進的降糖措施不能有效降低大血管事件發(fā)生，相反“一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖，或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵銷一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處”，綜合干預(yù)多種危險因素如血糖、血壓、血脂異常等才能使心血管獲益。丹麥的STENO-2研究[16]納入平均年齡為55.1歲的2型糖尿病160例，研究者隨機對其中80例患者實施傳統(tǒng)降糖治療，另外80例患者接受強化治療(包括改變行為習(xí)慣、降糖、降壓、調(diào)脂及控制尿蛋白的治療，并服用阿司匹林進行心血管病的二級預(yù)防)，隨訪13.3年，結(jié)果獲得顯著心血管收益：全因死亡絕對風(fēng)險下降20%，心血管病死亡的絕對風(fēng)險下降13%。

并非所有控制血糖的藥物都能降低心血管風(fēng)險。在UKPDS研究中已證實二甲雙胍對于合并肥胖的2型糖尿病患者，有獨立于控制血糖之外的心血管保護作用。UKPDS研究結(jié)束十年后的隨訪發(fā)現(xiàn)，接受二甲雙胍治療的患者仍能獲得心血管收益[17]。近年發(fā)表的HOME研究[18]納入了390例2型糖尿病患者，分為胰島素治療組和二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組進行為期3.4年的觀察，二甲雙胍組不能減少微血管病變的發(fā)生，但使心血管風(fēng)險降低39%。再次證實了二甲雙胍的心血管保護作用。但在嚴(yán)重心血管疾病及心力衰竭的病例中，缺氧可導(dǎo)致體內(nèi)無氧酵解增多，乳酸堆積，易出現(xiàn)乳酸性酸中毒。因而ADA和ESDA的指南均提出，嚴(yán)重心肺疾病著慎用二甲雙胍，心力衰竭者禁用二甲雙胍[19]。近年來，大量的證據(jù)表明大血管病在糖尿病前期-糖耐量受損(IGT)時就已經(jīng)存在，針對IGT的早期干預(yù)越來越引起人們的重視，多個臨床實驗表明二甲雙胍和阿卡波糖可以干預(yù)IGT、預(yù)防糖尿病的發(fā)生。2002年在歐美國家進行的STOP-NIDDM研究[20]，采用阿卡波糖干預(yù)IGT人群3.3年后，阿卡波糖不但使2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險降低36%，更可使心肌梗死風(fēng)險降低91%，任一心血管事件風(fēng)險降低49%，但上述獲益為次級終點結(jié)果，阿卡波糖的心血管保護作用尚需以心血管事件為首要研究終點的大型隨機、雙盲、對照臨床試驗進一步證實。目前正在我國開展的阿卡波糖心血管評估(ACE研究)可能會提供更多的依據(jù)?；请孱愃幬锍俗饔糜谝葝u細胞膜上的

ATP敏感的鉀離子通道(KATP)外，也可關(guān)閉心肌/血管平滑肌細胞膜上的KATP，阻斷心血管組織由于缺血時KATP通道開放帶來的保護作用，即心臟的缺血預(yù)適應(yīng)。因此，磺脲類藥物在合并冠心病的2型糖尿病患者中應(yīng)用的安全性受到了質(zhì)疑。噻唑烷二酮類藥物作為胰島素增敏劑，理論上可以減輕胰島素抵抗、改善血脂、延緩動脈粥樣硬化進程，然而又可引起水鈉潴留、體重增加，增加心力衰竭的風(fēng)險。是否具有心血管益處還有爭議[21]。PROactive研究僅在心血管疾病的次要終點上有一定的減低作用，而主要終點無統(tǒng)計學(xué)意義。2007年Nissen在《新英格蘭雜志》上發(fā)表的對42項包括DREAM和ADOPT在內(nèi)的關(guān)于羅格列酮的隨機臨床對照研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示羅格列酮增加心肌梗死發(fā)生風(fēng)險43%，心血管死亡風(fēng)險64%[22]。ADA和ESC/EASD指南明確指出，心力衰竭和其他心血管疾病患者慎用羅格列酮，心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰患者禁用羅格列酮。

近年來，新型降糖藥如DPP-4抑制劑和GLP-1類似物的心血管作用也備受人們關(guān)注。GLP-1類似物利拉魯肽對糖尿病的療效與作用(LEAD)系列研究，采用隨機、平行、雙盲、對照的設(shè)計方案，在來自41個國家的4000多例2型糖尿病患者中，評價了1天1次利拉魯肽單藥治療和聯(lián)合1種或多種口服藥治療的有效性與安全性。Fonseca等[23]、Plutzky[24]等對LEAD研究進行的薈萃分析證實，利拉魯肽治療26周后，引起收縮壓顯著持續(xù)下降，且其中高基線收縮壓的患者受益更多；總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、游離脂肪酸及甘油三酯均較基線顯著下降，還使腦鈉肽及超敏C反應(yīng)蛋白水平下降，提示其具有潛在的心血管保護作用。在LEAD的基礎(chǔ)上將啟動全球多中心、長達5年的大樣本以觀察心血管事件為終點的LEADER研究，GLP-1的心血管保護作用有待長期研究結(jié)果證實。

2. 2型糖尿病伴高血壓的治療

縱觀新近發(fā)表的研究，如UKPDS后續(xù)10年研究及ADVANCE研究在強化降糖的同時，都探討了強化降壓的心血管獲益。均證實了強化的降壓治療能夠顯著地降低糖尿病患者的心血管事件與死亡風(fēng)險，其潛在臨床意義某種程度上超過了強化血糖控制帶來的益處。與降糖治療可能的“延續(xù)效應(yīng)“不同，長期血壓的控制，才能夠使患者長期獲益?，F(xiàn)行多種指南性文件推薦將2型糖尿病患者血壓水平控制在130/80mmHg以下。降壓治療的獲益主要與血壓控制本身相關(guān)。糖尿病患者選擇降壓藥物時，既要考慮到其降壓效果和靶器官保護作用，還應(yīng)注意到所選藥物對于糖代謝的影響。供選擇的藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、利尿劑、β受體阻斷劑。2010年版《中國2型糖尿病防治指南》指出，

ACEI或ARB為首選藥物。聯(lián)合用藥推薦以ACEI或

ARB為基礎(chǔ)降壓藥物，可以聯(lián)合使用CCB、吲噠帕胺類藥物、小劑量噻嗪類利尿劑或小劑量選擇性β-受體阻滯劑，尤其是合并冠心病者。

基于大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，ARB與ACEI類藥物被視為治療2型糖尿病伴高血壓的基石藥物。2007年，William的薈萃分析顯示五大類降血壓藥物中，ARB最有效減低新發(fā)糖尿病風(fēng)險[25]。同樣，2010年公布的NAVIGATOR研究[26]顯示，纈沙坦可以顯著改善IGT人群的空腹及負(fù)荷后2h血糖水平，提出纈沙坦是唯一被證實能夠在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，進一步降低伴心血管風(fēng)險的IGT患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險的降壓藥物。在心血管保護方面，F(xiàn)lather等人對SAVE、AIRE和TRACE研究結(jié)果所做的薈萃分析結(jié)果顯示：ACEI可降低心肌梗死高?；颊咚劳雎蔬_26%[27]。VALUE單藥治療研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦仍較氨氯地平組顯著降低初發(fā)心衰風(fēng)險37%，提示纈沙坦具有獨立于降壓之外的預(yù)防心衰的作用[28]。因而，在2型糖尿病合并高血壓病患者的治療中具有獨特優(yōu)勢。

長效CCB具有可靠的降壓效果和靶器官保護作用，且對糖代謝無不良影響，因而可用作不能耐受

ARB/ACEI治療的高血壓2型糖尿病患者的首選藥物，或在單用ARB/ACEI治療血壓不能達標(biāo)時與之聯(lián)合應(yīng)用。在預(yù)防冠心病事件方面，CCB與ARB/ACEI具有相似療效。β-受體阻滯劑對糖代謝與脂代謝可能具有不利影響，故不宜作為伴有2型糖尿病的高血壓患者的首選降壓藥物，同時因其可掩蓋低血糖癥狀，對于已經(jīng)存在糖代謝異常的高血壓患者，長時間大劑量應(yīng)可能不利于血糖控制。由于β-受體阻滯劑及利尿劑單藥治療不推薦將用于伴有糖代謝異常的高血壓患者的首選治療藥物。對于應(yīng)用ARB/ACEI和CCB治療后血壓仍不能達標(biāo)的患者，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用此類藥物，優(yōu)化的血糖管理與嚴(yán)格的降壓治療。

3. 糖尿病患者合并血脂異常的治療

糖尿病患者合并血脂異常特別是高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險因素。調(diào)脂治療在冠心病預(yù)防中的重要作用有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在不同人群，包括血膽固醇水平明顯升高或無明顯升高的心血管病高危人群，多個大規(guī)模臨床研究一致顯示，應(yīng)用他汀類藥物調(diào)脂治療可顯著降低各種心血管事件，且心血管事件絕對危險的下降與膽固醇下降的絕對值密切相關(guān)[29]。在進行調(diào)脂治療時，應(yīng)將降低低密度脂蛋白膽固醇作為首要目標(biāo)。多個指南建議對于沒有心血管疾病且年齡在40歲以上者，如果低密度脂蛋白膽固醇在2.5mmol/L以上或總膽固醇在4.5mmol/L以上者，應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥；年齡在40歲以下者，如同時存在其他心血管疾病危險因素(高血壓、吸煙、微量白蛋白尿、早發(fā)性心血管疾病的家族史及估計的心血管疾病整體危險性增加)時亦應(yīng)開始使用他汀類藥物。如果甘油三酯濃度超過4.5mmol/L，可以先用降低甘油三酯為主的貝特類藥物治療，以減少發(fā)生胰腺炎的危險性。

4. 2型糖尿病患者血栓性事件的防治

在眾多的抗血小板藥物中，阿司匹林被各國指南一致推薦為抗栓治療的一線用藥。阿司匹林的心腦血管保護作用已被數(shù)百個臨床試驗反復(fù)證實，其中1989年的內(nèi)科醫(yī)師健康研究(PHS)最引人注目，阿司匹林使首次心肌梗死發(fā)生率顯著降低44%，其糖尿病亞組首次心肌梗死發(fā)生率下降更高達61%。2008年11月美國心臟病學(xué)會(AHA)年會最新公布的JPAD研究[30]是全球第一項針對小劑量阿司匹林一級預(yù)防2型糖尿病患者血栓性事件的隨機臨床對照研究，也是第一個專注于亞洲人群的阿司匹林一級預(yù)防研究。目的在于調(diào)查小劑量的阿司匹林對2型糖尿病患者一級預(yù)防動脈粥樣硬化事件的有效性。來自日本163個醫(yī)學(xué)中心的2539例30～85歲無動脈粥樣硬化性疾病史的2型糖尿病患者參與并進行了平均4.37年的隨訪。結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林顯著降低糖尿病患者首次致死性冠心病和缺血性腦卒中的風(fēng)險，其中以65歲及以上的糖尿病患者阿司匹林獲益更為顯著。因此，2010版《中國2型糖尿病防治指南》建議推薦：具有心血管疾病病史的糖尿病患者應(yīng)用阿司匹林75～150mg/d作為二級預(yù)防措施。同時應(yīng)進行整體心血管風(fēng)險評估以選擇阿司匹林作為糖尿病患者心血管事件一級預(yù)防措施。針對阿司匹林的安全性，最新的JPAD研究為我們提供了完全基于亞洲人群的安全性資料，與安慰劑相比，阿司匹林未增加消化道和顱內(nèi)出血風(fēng)險。

降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險，除了調(diào)整生活方式、有效控制血糖外，還應(yīng)注重多重危險因素的綜合控制，結(jié)合患者的實際情況，聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓、調(diào)脂、抗血小板藥物，以期預(yù)防和延緩心血管事件的發(fā)生。

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