葉信健 劉 錕 張桂艷 白光輝 周云新 嚴志漢

手足口病(hand－foot－mouth disease，HFMD)是由多種腸道病毒引起的嬰幼兒常見傳染病，春夏季高發(fā)，大多數(shù)患兒癥狀輕微，有自限性。2008年5月中華人民共和國衛(wèi)生部將其列入丙類傳染病管理。引起HFMD的主要病原為腸道病毒71型(EV71)、柯薩奇病毒A組16型(CA16)。EV71感染多數(shù)患兒癥狀輕微，以發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要癥狀，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性腦炎、腦干腦炎及急性弛緩性癱瘓(acute flaccid paralysis，AFP)等神經系統(tǒng)并發(fā)癥，極少數(shù)患兒病情進展迅速而短期內死亡。筆者回顧性分析2008年5月～2010年11月浙江省溫州市EV71流行期間14例合并AFP的HFMD患兒相關的臨床及MRI資料，并結合國內、外相關文獻，總結HFMD合并AFP的臨床及MRI特點，以提高對本病的認識。

對象與方法

1．對象:本組14例均為2008年5月～2010年11月浙江省溫州市HFMD流行期間筆者醫(yī)院的住院病例。男性12例(86%)，女性2例(14%);患者年齡3～23個月，中位年齡12個月，1歲以下(10例，71%)為發(fā)病高峰期。所有患兒咽拭子、大便和(或)腦脊液標本EV71核酸檢測陽性(浙江省疾病預防和控制中心檢測)，均合并神經系統(tǒng)損害。

2．方法:(1)診斷標準:結合國內、外文獻，HFMD的臨床診斷標準為口腔黏膜潰瘍性皰疹及四肢末端水皰樣皮疹［1～8］。HFMD合并AFP的臨床診斷標準為患兒急性出現(xiàn)1個或多個肢體肌力下降、肌張力減弱、腱反射減弱或消失。HFMD合并腦炎的臨床診斷標準為患兒存在發(fā)熱、頭痛、嘔吐、抽搐，以精神異常和意識障礙為突出表現(xiàn)，腦膜刺激征可陽性，可出現(xiàn)病理反射，腦脊液符合無菌性腦膜炎標準(腦脊液壓力增高;腦脊液白細胞數(shù)增多:月齡1個月以上患兒＞5×106/L，新生兒＞25×106/L;細菌培養(yǎng)陰性);其中，腦干腦炎屬定位診斷，經MRI證實腦炎發(fā)生于腦干。(2)檢查技術:影像檢查采用Philips Gyroscan Intera 1．5T超導磁共振成像儀，標準頭線圈及 5通道脊柱線圈。脊髓掃描參數(shù):軸面SE序列T1WI，TR400ms，TE11ms;TSE序列T2WI，TR 3500ms，TE 120ms;矢 狀 面 TSE 序 列 T2WI，TR 2500ms，TE 120ms。矩陣256 ×256，F(xiàn)OV 19cm ×24cm，激勵次數(shù)2，橫斷面掃描層厚5mm，間隔0．4mm。頭顱掃描參數(shù):軸面 SE 序列 T1WI，TR 476ms，TE 15ms;TSE 序列 T2WI，TR 4774ms，TE 110ms;矢狀面 TSE 序列 T2WI，TR 4508ms，TE 110ms。矩陣 256×256，F(xiàn)OV 19cm ×24cm，激勵次數(shù) 1，掃描層厚5mm，間隔1mm。所有病例均未行MR增強掃描。

結 果

1．臨床特征:14例患兒均有不同程度的發(fā)熱，8例體溫38．1 ～39．0℃，6 例體溫 ＞39．0℃，平均持續(xù)發(fā)熱3．5天;均有皮疹和(或)口腔皰疹?；純貉适米印⒋蟊愫?或)腦脊液標本EV71核酸檢測陽性(浙江省疾病預防和控制中心檢測)。從臨床診斷HFMD到出現(xiàn)肢體癱瘓的時間為0～8天，平均3．4天，其中單側上肢和單側下肢癱瘓各1例，雙側上肢癱瘓2例，雙側下肢癱瘓1例，單側偏癱3例，四肢全部癱瘓6例，所有受累肢體出現(xiàn)不同程度肌力減低，伴有肌張力減弱和腱反射減弱(表1)。14例中，6例伴發(fā)腦干腦炎，表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡或昏睡，其中1例出現(xiàn)眼球運動障礙，3例共濟失調，4例肺水腫、1例肺出血、3例心肌炎、2例休克，其中1例因病情進展迅速于入院14天后死亡。

2．影像學檢查:本組14例患兒中11例(11/14)于脊髓MRI上存在異常改變，其中6例(6/11)同時伴有腦干病灶，而3例(3/14)患兒脊髓和顱腦MRI檢查均未見明顯異常。不同肢體癱瘓類型患兒的脊髓MRI表現(xiàn)如下:①受累部位:單純累及頸髓5例(36%)，其中左前角2例(其中引起左上肢癱1例，左側偏癱1例)，雙側前角3例(均引起四肢癱);單純累及腰髓2例(14%)，其中左前角1例(引起左下肢癱)，右前角1例(引起四肢癱);頸胸髓同時受累2例(14%)，均為雙側前角受累(引起雙上肢癱);頸腰髓同時受累1例(7%)，雙側前角(引起四肢癱);頸胸腰髓同時受累1例(7%)，左前角(引起左側偏癱);正常3例(21%)(表1);②形態(tài)及信號:11例患兒所見脊髓病灶在矢狀面上呈條片狀、串珠狀，在橫斷面上呈類圓形，在T1WI呈低或稍低信號，T2WI高信號(圖1～圖3)。6例伴發(fā)腦干腦炎患兒的顱腦MRI表現(xiàn)如下:6例均累及延髓背側，其中4例同時累及腦橋背側，1例同時對稱性累及雙側尾狀核及豆狀核。延髓和腦橋處病灶在矢狀面上呈條片狀、橫斷面上呈類圓形，在 T1WI呈低信號，T2WI呈高信號(圖1、圖2);尾狀核及豆狀核呈對稱性片狀長T1長T2信號改變。

表1 14例患兒肢體癱瘓情況與中樞神經系統(tǒng)磁共振檢查結果

3．隨訪情況:本組中有6例患兒在第1次MRI檢查后2～8周復查了脊髓和頭顱MRI，各例病灶范圍均較第一次不同程度縮小甚至消失，與臨床體格檢查肌力恢復情況基本相符(表1)。如左上肢癱瘓1例于積極治療17天后行MRI復查，頸髓病灶較治療前部分吸收(圖3)，肌力也明顯恢復。本組3例脊髓和頭顱MRI檢查均正常的患兒經積極治療后肢體癱瘓癥狀消失，痊愈出院，均未復查MRI。1例腦干腦炎患兒入院后14天病情惡化死亡，1例腦干腦炎患兒病情惡化自動出院后失訪。其余3例患兒痊愈出院，未復查MRI，但出院時肌力、肌張力基本恢復正常。

討 論

圖1 病例9，女性，15個月，發(fā)熱皮疹6天，四肢無力3天

1．HFMD的流行病學:引起手足口病的病毒屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，包括柯薩奇病毒、腸道病毒、?？刹《镜?，以EV71及CVA16型較為常見。由于EV71感染引起重癥病例的比例較大，因此EV71感染得到更多的重視。1969年，EV71于美國加利福尼亞首次被分離出來，以后在全球多個國家和地區(qū)的暴發(fā)流行中均為引起HFMD中樞神經系統(tǒng)損害的最重要病原體。EV71感染多數(shù)病情輕微，但由于EV71病毒具有親神經性，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、腦干腦炎或AFP等神經系統(tǒng)并發(fā)癥。自1997年以來，亞太地區(qū)共發(fā)生3次廣泛的EV71病毒流行，分別為1997年的馬來西亞、1998年的臺灣及2008～2010年的中國大陸、韓國［2～6，9～12］。這表明近年來 EV71 流行在亞太地區(qū)呈上升趨勢。

圖2 病例7，男性，12個月，發(fā)熱皮疹5天，雙上肢無力3天

2．EV71型HFMD合并AFP的病理學特征:根據(jù)全球EV71相關HFMD流行期間死亡病例的少數(shù)幾例尸檢結果，EV71型HFMD合并AFP的受侵部位為脊髓前角，但可同時合并腦干、小腦齒狀核、基底核、背側丘腦及腦膜受累［9，13，14］。組織病理學表現(xiàn)為脊髓炎性改變，包括單核細胞浸潤所致的血管周圍套征;伴有噬神經現(xiàn)象的神經元退變、壞死;明顯的小膠質結節(jié)形成。在大鼠及人類死亡病例的研究中，EV71病毒可從脊髓標本中培養(yǎng)分離得到，有學者認為這是因為EV71病毒可通過快速軸突神經傳導方式沿著周圍神經散布到中樞神經系統(tǒng)，這為EV71感染易致AFP做了最佳的解釋［14］。

3．EV71型HFMD合并AFP的MRI特征:MRI是評價EV71相關AFP的最敏感的影像學檢查方法，可觀察病變的部位、范圍、形態(tài)及程度，可為病情的評估、臨床治療及預后觀察提供可靠的影像學依據(jù)。目前，國內、外有關EV71引起AFP的影像表現(xiàn)報道較少，Chen等［1］報道了7例患兒的脊髓MRI表現(xiàn)，其中6例存在單側或雙側脊髓前角T2WI高信號［1～6］;3例行增強掃描后，2例存在前根強化，1例存在前角強化。我國2008年HFMD流行期間，程華等［5］報道的8例EV71合并AFP中，2例為單側脊髓前角受累，余6例均為雙側前角受累。

研究表明，不同節(jié)段脊髓前角病變引起其支配的相應肢體弛緩性癱瘓，通常C2～7脊髓病變可引起所支配的同側上肢肌群弛緩性癱瘓，T12～L1脊髓病變則會引起同側下肢肌群弛緩性癱瘓［4］。本組11例MRI檢查有陽性結果的患兒中，所有脊髓病變均局限于前角，與患兒均為弛緩性癱瘓而無感覺系統(tǒng)損害癥狀相符合。所有病灶均呈長T1、長T2信號，也符合脊髓炎癥的磁共振信號改變特點。本組累及單側前角的5例，累及雙側前角的6例，大部分病例的MRI定位診斷結果與臨床肢體癱瘓情況一致，即不同節(jié)段、不同范圍脊髓前角病變引起所支配的相應肢體弛緩性癱瘓;但也存在一定的“假陰性”結果，如單側偏癱中的2例(1例脊髓MRI上未見異常信號，1例僅C2～4脊髓左前角受累而未見腰髓受累)、雙下肢癱瘓的1例(脊髓MRI無異常信號)及四肢癱瘓中的5例(1例脊髓MRI無異常信號，1例僅T10～L1脊髓右前角受累而頸髓未見受累，3例僅C2～5雙側脊髓前角受累而腰髓未受累)，這8例患兒的肢體癱瘓情況與磁共振檢查結果并不完全一一對應，而且臨床隨訪發(fā)現(xiàn)這部分患兒肢體運動功能恢復較快，出院時的MRI復查均顯示預后良好(表1)。筆者推測這種磁共振檢查結果明顯“低估”癱瘓程度而預后又相對較好的情況，可能與這些患兒脊髓前角病變是一過性炎癥有關，在進行MRI檢查時炎癥其實已經處于修復或基本吸收狀態(tài)，故上述病例中癱瘓肢體所對應節(jié)段脊髓就可能沒有明顯異常發(fā)現(xiàn)。還有一種可能的原因就是EV71病毒可能是通過快速軸突傳導方式沿著周圍神經散布到中樞神經系統(tǒng)，檢查時如果病毒所引起的運動神經損傷尚局限于外周神經纖維或脊髓前根處，尚未累及脊髓前角運動神經元，那么常規(guī)的MRI檢查就可能沒有異常發(fā)現(xiàn)，此時如果行增強檢查可能有助于發(fā)現(xiàn)前根病變［1］。受限于本研究收集的病例均未進行增強掃描，筆者的上述假設有待今后更多更完善的臨床和影像學資料加以證實。

HFMD合并AFP患兒可同時伴有其他中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥，如無菌性腦膜炎、腦干腦炎。在Shen等［2］的報道中，1998年臺灣 EV7l流行期間20例同時合并腦炎的AFP患兒有15例出現(xiàn)腦干T2WI高信號灶，其中累及延髓、腦橋背側均15例，中腦9例，小腦齒狀核9例，背側丘腦2例，豆狀核1例。本組6例合并腦干腦炎的患兒均累及延髓，4例同時合并腦橋背側受累，1例對稱性累及雙側尾狀核及豆狀核，發(fā)病部位與文獻報道基本相符，即腦干是最常見的受累部位，腦干中以延髓和腦橋背側為主，其中尤以延髓為著;大腦亦可受累，大腦病變中尾狀核及豆狀核偶見對稱受累。筆者認為，本組6例腦干腦炎患兒均未出現(xiàn)痙攣性癱瘓(即上運動神經元癱，表現(xiàn)為肌張力增加、深反射亢進等癥狀)，可能與病灶主要位于延髓和腦橋背側，回避了走行于腦干腹側的錐體束(包括皮質脊髓束和皮質腦干束)和錐體交叉有關，但這些病例部分患兒相對預后較差，或后遺共濟失調、肢體輕中度弛緩性癱瘓，或病情惡化死亡，可能與病灶累及腦干內重要的呼吸循環(huán)中樞和椎體外系有關。

本組中所有患兒在確診HFMD后即開始積極治療，但由于EV71病毒具有較強的親神經性，仍不可避免急性弛緩性癱瘓的出現(xiàn)。絕大多數(shù)患兒于急性弛緩性癱瘓早期(1周內)即接受脊髓磁共振檢查，臨床上結合脊髓MRI結果，同時積極給予藥物治療及加強患肢功能鍛煉后大部分受累肢體運動功能均有明顯恢復，且隨訪MRI結果顯示脊髓病灶亦明顯吸收好轉。因此筆者認為，針對急性弛緩性癱瘓患兒，通過早期MRI發(fā)現(xiàn)脊髓受累部位、范圍及程度，盡早全面地接受對癥積極治療及康復鍛煉，患兒肢體預后情況將明顯改善。

4．鑒別診斷:主要與脊髓灰質炎、格林－巴利綜合征、橫斷性脊髓炎等引起弛緩性癱瘓的疾病進行鑒別［1，2，4～6］。目前脊髓灰質炎病毒在全球已基本消滅，EV71取代脊髓灰質炎病毒成為脊髓灰質炎樣綜合征最重要的病原體。脊髓灰質炎多對稱性侵犯雙側脊髓前角，增強掃描前根無強化，往往遺留肢體功能障礙，預后較差，而EV71所致AFP累及單側或雙側脊髓前角，增強掃描可出現(xiàn)同側前根強化，預后相對較好。EV71相關AFP多有HFMD或皰疹性咽峽炎等前驅癥狀，也是鑒別要點。當合并雙側前根受累時應與格林－巴利綜合征鑒別，后者無脊髓前角病變，脊髓神經根也不強化，這與EV71相關AFP有所不同。此外，還應與橫斷性脊髓炎相鑒別，后者可侵犯整個脊髓斷面，灰白質均可受累，引起病變層面弛緩性癱瘓，病變層面以下痙攣性癱瘓，并伴有感覺障礙，容易鑒別。

綜上所述，MRI是EV71相關HFMD合并AFP最有效的影像學檢查手段。脊髓前角是特異性損害部位，臨床表現(xiàn)為受累節(jié)段脊髓支配的肢體急性遲緩性癱瘓。伴有AFP的HFMD患兒常同時合并腦干腦炎，好發(fā)部位為延髓和腦橋背側。MRI不僅提供了脊髓及腦干受累的定位證據(jù)，而且MRI結果與臨床表現(xiàn)具有較高的一致性，在評估病情和判斷預后方面具有不可替代的作用。

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