張 楠 石學(xué)峰 吳 晶

1.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 天津 300072

2.北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院 北京 100029

在衛(wèi)生技術(shù)評估中，成本—效果分析(cost-effectiveness analysis，CEA)和成本—效用分析(cost-utility analysis，CUA)是兩種最常用的評估方法。一些學(xué)者將成本—效用分析視為成本—效果分析的特殊情況，即不采用單一臨床效果指標(biāo)，而使用質(zhì)量調(diào)整生命年(Quality-adjusted life years，QALY)這個綜合指標(biāo)時的成本—效果分析。［1]在世界范圍內(nèi)，越來越多的國家(如加拿大、澳大利亞、英國等)在《藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南》中要求同時提供平均成本—效果比數(shù)據(jù)(average cost-effectiveness ratio，CER)和增量成本—效果比(incremental cost-effectiveness ration，ICER)數(shù)據(jù)。其中，增量成本—效果比是成本—效果分析中評價結(jié)果最常用的方法［2]，特別是基于QALYs這一綜合指標(biāo)構(gòu)建的ICER在衛(wèi)生政策制定過程中得到了非常廣泛的應(yīng)用。［3]

1 基本概念

CEA是以特定的治療目的或臨床效果為指標(biāo)，比較不同治療方案獲得單位健康產(chǎn)出所需成本的分析方法，常用的評價指標(biāo)包括CER和ICER。其中，CER表示產(chǎn)生單位健康產(chǎn)出所需的平均成本，通常用于評估單個治療方案的效率高低;ICER指增量成本除以增量健康產(chǎn)出，表示增加一單位的健康產(chǎn)出所消耗的增量成本，可用于評價兩個及以上替代治療方案之間的相對經(jīng)濟(jì)性。

假設(shè)兩種治療方案A和B，其中A為新治療方案，B為舊治療方案或標(biāo)準(zhǔn)治療方案，采用兩種治療方案產(chǎn)生的成本分別為CA和CB，獲得的健康產(chǎn)出分別為EA和EB，則:A方案的成本—效果比即CERA=CA/EA，B方案的成本—效果比即CERB=CB/EB;A方案相對于B方案的增量成本—效果比即ICER=(CA－CB)/(EA－EB)，其中△C=CA－CB為增量成本，△E=EA－EB為增量健康產(chǎn)出。

2 ICER分析的必要性

2.1 CER最小的方案并非最優(yōu)方案

當(dāng)采用CER作為評價準(zhǔn)則時，通常以比值最小的方案作為最優(yōu)選擇，表示該方案給患者帶來單位健康產(chǎn)出的成本最小，因而效率最高。然而，在現(xiàn)實衛(wèi)生決策中，效率并不構(gòu)成唯一的決策依據(jù)，還需考慮諸如公平、倫理、健康價值等其它因素。

一般而言，新治療方案相對于舊治療方案在改善健康結(jié)果的同時往往也增加了成本，即EA＞EB，CA＞CB。假如CERA＞CERB即新方案的效率小于舊方案，若僅以效率高低作為評價指標(biāo)B為最優(yōu)方案。但是A方案獲得的健康改善優(yōu)于B方案，決策者必須考慮健康改善會導(dǎo)致社會整體福利水平的提高，此時A方案有可能成為最優(yōu)方案。此時，決策者關(guān)注的焦點是為了獲得特定的健康結(jié)果改善，采用A方案比B方案多支付的成本是否值得，因此需要引入ICER輔助決策制定。

2.2 增量分析的意義

對于某一治療方案本身，其獲得的健康改善通常滿足邊際收益遞減規(guī)律，即增加單位成本所獲得單位健康改善是逐漸減小的。在這種情況下，假如希望通過追加成本獲得顯著的健康改善，往往需要在不同治療方案之間進(jìn)行選擇。實際上，決策者往往更關(guān)注一項治療方案相對于其他替代治療方案而言在成本節(jié)約及健康改善兩方面的積極作用，而不僅僅是某一治療方案的效率，因此ICER比CER提供更多信息，對決策制定也更有意義。［1-2]

3 ICER的演變

3.1 成本—效果象限圖

Black在1990年建立了成本—效果象限圖(the cost-effectiveness plane，the CE plane)的雛形，用于解決成本效果含義不明確的問題，以及說明其與衛(wèi)生決策制定的關(guān)系。［4]成本效果象限圖(見圖1坐標(biāo)系△eB△c)以基準(zhǔn)方案為原點(本文指方案B)，橫坐標(biāo)為健康產(chǎn)出差異值，即△e，縱坐標(biāo)為成本差異值，即△c①由于基準(zhǔn)方案不同，一些文獻(xiàn)中將橫縱坐標(biāo)分別定為e和c，此時的基準(zhǔn)方案可視沒有任何干預(yù)(視為方案O)，經(jīng)過坐標(biāo)平移之后其本質(zhì)含義與橫縱坐標(biāo)設(shè)為△e和△c時是一致的。。共有四個象限，這里簡稱為NE(Northeast)、NW(Northwest)、SW(Southwest)和 SE(Southeast)。

圖1 CER與ICER在成本效果象限圖中的實現(xiàn)

根據(jù)△C和△E的取值情況，可以將ICER的結(jié)果分為如下四種情況:(Ⅰ)△C＜0，△E＞0，ICER為負(fù)值，即相對于B而言A為優(yōu)勢方案;(Ⅱ)△C＞0，△E＜0，ICER為負(fù)值，即相對于A而言B為優(yōu)勢方案;(Ⅲ)△C＜0，△E＜0，ICER為正值，即相對于 B而言A消耗的成本及獲得的健康產(chǎn)出均小于B;(Ⅳ)△C＞0，△E＞0，ICER為正值，即相對于A而言B消耗的成本及獲得的健康產(chǎn)出均小于A。

在現(xiàn)實決策制定過程中，(Ⅰ)位于SE象限，表示新治療方案與舊治療方案相比，雖然成本減少了，但是健康產(chǎn)出增加了，因此我們必然會接受新方案;(Ⅱ)位于NW象限，表示新方案相對于舊方案，成本增加但是健康產(chǎn)出減少，所以我們不會采納新方案;(Ⅲ)和(Ⅳ)分別位于SW和NE象限，說明新方案相對于老方案而言，成本和健康產(chǎn)出同時增加或減少，使得決策過程變得復(fù)雜。因此本文將重點討論ICER為正值時如何進(jìn)行決策選擇。

3.2 外部參考值的引入

如前所述，由于衛(wèi)生技術(shù)評估是對兩種或兩種以上治療方案的比較，通常一種治療方案在增加健康產(chǎn)出的同時可能也增加了成本，但決定是否采用該種治療方案還需要進(jìn)行增量分析，即判斷采用該種治療方案后，增加一單位健康產(chǎn)出所支付的成本是否值得。此時需要引入一個外部參考值λ(也稱為成本效果閾值)，即增加一單位健康產(chǎn)出的最大支付意愿。［2]若增量分析的結(jié)果小于λ，則認(rèn)為該治療方案是可以接受的，否則拒絕該方案。

各國衛(wèi)生決策制定者通常將增加一個QALY的最大支付意愿作為外部參考值λ，由于各國經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、對生命價值的預(yù)期等不同，因此λ的取值各異。［5]這也使得同一治療方案在不同國家的衛(wèi)生決策過程中的接受意愿是不同的。

因此若滿足:(1)當(dāng)△E＞0時，ICER=△C/△E＜λ，或者(2)當(dāng)△E ＜0時，ICER=△C/△E ＞λ，新方案A相對于方案B而言是具有成本效果優(yōu)勢的。

3.3 凈效益的引入

ICER為比率形式，比率間差異的統(tǒng)計學(xué)檢驗引入了一些額外的復(fù)雜因素，因此一些學(xué)者提出用凈效益作為反映醫(yī)療項目貨幣價值的一項綜合指標(biāo)。［6-7]凈效益分析通常作為ICER分析的替代分析方案進(jìn)行。［7-9]凈效益的方法是為了克服成本—效果比率所帶來的統(tǒng)計學(xué)問題而采用的一種簡單的決策規(guī)則。［2]如上文所述，將(1)當(dāng)△E ＞0 時，△C/△E＜λ，或者(2)當(dāng)△E＜0時，△C/△E＞λ重新整理可得:λ△E－△C ＞0。

λ△E－△C稱為干預(yù)方案的凈貨幣效益(Net monetary benefit，NMB)，在使用凈貨幣效益進(jìn)行決策時，無論△E取正值還是負(fù)值，只要NMB=λ△E－△C＞0時就可以認(rèn)為干預(yù)方案具有成本效果優(yōu)勢。另外，凈健康效益(Net health benefit，NHB)也是經(jīng)常使用的指標(biāo)之一，NHB=△E－△C/λ＞0時可認(rèn)為干預(yù)方案具有成本效果優(yōu)勢。NMB與NHB在成本—效果象限圖中的分布如圖2。NMB與NHB均為正值，因此方案A在成本效果方面優(yōu)于方案B。這與使用ICER進(jìn)行決策選擇所得的結(jié)論一致。

圖2 NMB與NHB在成本—效果象限圖中的實現(xiàn)

4 應(yīng)用案例

為了更好地說明這一方法的應(yīng)用和展示如何使用ICER進(jìn)行決策，本文引用2010年P(guān)unekar等一篇文章的數(shù)據(jù)和部分內(nèi)容來舉例說明。［10]

4.1 案例的主要內(nèi)容

4.1.1 背景

克羅恩病(crohndisease，CD)，又稱局限性回腸炎、局限性腸炎、節(jié)段性腸炎和肉芽腫性腸炎，是一種發(fā)病原因不明的腸道炎癥性疾病。兒童克羅恩病的發(fā)病率低于成年人，然而近年來有上升趨勢?？肆_恩病嚴(yán)重影響兒童的生長發(fā)育及心理健康。另外，與健康兒童或患有某種慢性疾病(如1型糖尿病)的兒童相比，兒童克羅恩病患者易引發(fā)精神性疾患，如抑郁和焦慮等。在英國，有研究評估了成人克羅恩病對國家衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)(NHS)的影響，鮮有對兒童克羅恩病疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面的研究。

4.1.2 研究目的

本研究從第三方支付者(英國國家衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)，NHS)的角度，評價英夫利昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)方案(包括免疫調(diào)節(jié)劑或皮質(zhì)類固醇之一作為對照)治療重癥兒童克羅恩病5年的長期成本效果。

4.1.3 研究方法

采用成本—效果分析方法，使用馬爾科夫模型模擬5年的疾病進(jìn)展及長期成本，評價指標(biāo)包括成本—效果比(CER)和增量成本—效果比(ICER)。成本及效果數(shù)據(jù)主要來自REACH臨床試驗①REACH是評估英夫利昔單抗用于治療中度至重癥兒童克羅恩病的安全性和有效性的隨機(jī)對照臨床研究。，成本單位為英鎊，效果即健康產(chǎn)出的衡量單位為質(zhì)量調(diào)整生命年QALY。成本和效果均采用3.5%的折現(xiàn)率進(jìn)行折現(xiàn)。

4.1.4 結(jié)果及結(jié)論

模擬英夫利昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)方案治療1名重癥兒童克羅恩病患者5年的長期成本效果分析結(jié)果見下表1。

表1 模擬5年的成本效果分析

由表可知，采用標(biāo)準(zhǔn)方案治療的平均成本為25 987英鎊，英夫利昔單抗的平均成本為34 012英鎊，增量成本為8 025英鎊;采用標(biāo)準(zhǔn)方案和英夫利昔單抗治療獲得健康產(chǎn)出分別為2.675QALY和3.224QALY，增量健康產(chǎn)出為 0.549QALY。ICER=△C/△E=14 607②由于文中成本及健康結(jié)果數(shù)值取近似值，因此14 607與計算所得數(shù)值有誤差。(英鎊)

根據(jù)英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)推薦的每QALY的最大支付意愿(即λ)為20 000～30 000英鎊，本研究所得ICER為14 607英鎊，小于20 000英鎊。因此英夫利昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)方案相比治療重癥兒童克羅恩病具有成本效果優(yōu)勢。

敏感度分析結(jié)果顯示英夫利昔單抗的療效是ICER最重要的影響因素。當(dāng)最大支付意愿為30 000英鎊/QALY時，英夫利昔單抗有78.6%的可能性具有成本效果優(yōu)勢。

4.2 對案例的分析與討論

由表1可知，標(biāo)準(zhǔn)方案的成本—效果比CERS=9 715英鎊/QALY，而英夫利昔單抗的成本—效果比CERT=10 550英鎊/QALY，以上表明為獲得等量的健康改善即一個質(zhì)量調(diào)整生命年，采用兩種治療方案需要支付的單位成本分別為9 715英鎊和10 550英鎊，即標(biāo)準(zhǔn)方案的效率要高于英夫利昔單抗。

然而實際上，出于公平、倫理、健康價值等方面的考慮，NHS往往更加關(guān)注英夫利昔單抗在健康結(jié)果改善方面的積極作用，此時CER便不能作為唯一的評價指標(biāo)。模擬1名重癥兒童克羅恩癥患者5年的成本效果分析表明，英夫利昔單抗比標(biāo)準(zhǔn)治療方案多獲得0.549QALY，但是需要多支付8 025英鎊。此時NHS關(guān)心的是，為了多獲得0.549QALY而多支付8 025英鎊是否值得，即ICER為14 617英鎊對于NHS而言是否可以接受?

本案例中，外部參考值λ的取值為20 000～30 000英鎊/QALY，大于ICER數(shù)值。如圖3所示，ICER落在成本—效果區(qū)，凈貨幣效益NMB=λ△E－△C＞0。綜上所述，對于NHS而言，每多獲得一個QALY而多支付14 607英鎊是值得的，因此英夫利昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)方案相比治療重癥兒童克羅恩病具有成本效果優(yōu)勢。

圖3 英夫利昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)方案比較的成本效果象限圖

［1]Bambha K，Kim W.Cost-effectiveness analysis and incremental cost-effectiveness ratios:uses and pitfalls［J].European Journal of Gastroenterology＆ Hepatology，2004，16(6):519-526.

［2]Drummond M F，Sculpher M J，Torrance GW，et al.Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes［M].3 ed.Oxford:Oxford University Press，2005.

［3]Firth B G，Cooper L M，Steve Fearn.The appropriate of cost-effectiveness in determining device coverage:a case study of drug-eluting stents［J].Health Affairs，2008，27(6):1577-1586.

［4]Black W C.The CE plane:a graphic representation of costeffectiveness［J].Medical Decision Making，1990，10(3):212-214.

［5]Shiroiwa T，Sung Y K，F(xiàn)ukuda T，et al.International Survey on willing to pay(WTP)for One Additional QALY Gained:What is the Threshold of Cost Effectiveness? ［J].Health Economics，2010，19(4):422-437.

［6]Phelps CE，Mushlin A.On the(near)equivalence of costeffectiveness and cost-benefit analyses［J].Incremental Journal of Technology Assessment in Health Care，1991，7(1):12-21.

［7]Stinnett A，Mullahy J.Net health benefits:a new framework for the analysis of uncertainty in cost-effectiveness analysis［J].Medical Decision Making，1998，18(2 Suppl.):S68-S80.

［8]Comparative Benefits Modeling Project.A framework for cost-utility analysis of government health care programmes:a report to the Office of Disease Prevention and Health Promotion，Public Health Service，U.S.Department of Health and Human Services［R].1992.

［9]Tambour M，Zethraeus N，Johannesson M.A note on confidence intervals in cost-effectiveness analysis［J].International Journal of Technology Assessment in Health Care，1998，14(3):467-471.

［10]Punekar Y S，Sunderland T，Hawkins N.Cost-Effectiveness of Scheduled Maintenance Treatment with Infliximab for Pediatric Crohn’s Disease［J].Value in Health，2010，2(13):188-195.